MEDROL 100 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MEDROL 100 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthylpredniso­lone.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......100,00 mg

Pour un comprimé de 220 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Maladie de Horton, lupus, vascularites.

· Affections neurologiques :

o œdèmes cérébraux dans le cadre de tumeurs cérébrales, enpré-opératoire pendant 2 à 3 jours,

o toxoplasmose cérébrale en début de traitement,

o lymphomes cérébraux en durée limitée en cas de réponse ou entraitement prolongé en l'absence de réponse.

· Affections néoplasiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

0,8 mg de méthylprednisolone sont équivalents à 1 mg de prednisone ou deprednisolone.

· Maladie de Horton, lupus, vascularites : 7,5 – 15 mg/kg/j soit500 – 1000 mg/jour (soit 5 à 10 comprimés par jour).

· Neurologie : œdème cérébral : 200 à 1000 mg/jour (soit 2 à10 comprimés par jour).

· Néoplasie : 300 – 1000 mg/jour suivant les protocoles dechimiothérapie (soit 3 à 10 comprimés par jour).

La durée du traitement à cette posologie est limitée à 3 jours (saufpour les lymphomes cérébraux).

Il existe également des présentations à 4 mg, 16 mg ou 32 mg pouvantêtre adaptées aux autres posologies ou à la suite de ce traitement.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situationssuivantes : (il n'existe toutefois aucune contre-indication absolue pour unecorticothérapie d'indication vitale).

· Tout état infectieux à l'exclusion des indications spécifiées (voirrubrique 4.1) non contrôlé par un traitement spécifique,

· Certaines viroses en évolution (notamment hépatite, herpès,varice­lle, zona),

· Etats psychotiques encore non contrôlés par un traitement,

· Vaccins vivants ou vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, latuberculose, le rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, lavaricelle, le zona, la grippe) chez les patients recevant des posologiessupé­rieures à 10 mg/j d’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chezl’enfant ou > 20 mg/j chez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus dedeux semaines et pour les « bolus » de corticoïdes (à l'exception des voiesinhalées et locales), et pendant les 3 mois suivant l’arrêt de lacorticothérapie : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle,

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec l’acideacétyl­salicylique aux doses anti-inflammatoires, en association avec lemifamurtide ainsi qu’en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'ulcère gastro-duodénal, la corticothérapie n'est pascontre-indiquée si un traitement antiulcéreux est associé. En casd'antécédents ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite, avec unesurveillance clinique et au besoin après fibroscopie.

Effets immunosuppres­seurs/suscepti­bilité accrue aux infections

La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complicationsin­fectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. Lasurvenue d'une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujetsvenant d'une zone d'endémie (régions tropicales, subtropicales, sud del'Europe) doivent avoir une recherche coprologique et un traitement éradicateursys­témique contrôlé avant la corticothérapie.

Les signes évolutifs d'une infection peuvent être masqués par lacorticothérapie.

L’administration des vaccins vivants ou vivants atténués estcontre-indiquée chez les patients recevant des posologies supérieures à10 mg/j d’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chez l’enfant ou >20 mg/j chez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus de deux semaines etpour les « bolus » de corticoïdes (à l'exception des voies inhalées etlocales), et pendant les 3 mois suivant l’arrêt de la corticothérapie (voirrubriques 4.3 et 4.5). Les vaccins non vivants ou inactivés peuvent êtreadministrés chez les patients recevant des doses immunosuppressives decorticostéroïdes. Cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.Les procédures d'immunisation indiquées peuvent être menées chez lespatients recevant des doses non immunosuppressives de corticostéroïdes.

Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toutepossibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, encours de traitement l'apparition de pathologies infectieuses.

En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique anti-tuberculeuxest nécessaire, s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'onne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine aété donné.

Les sujets traités par des immunosuppresseurs sont plus sensibles auxinfections que les sujets sains.

Le rôle des corticostéroïdes dans le choc septique est controversé, lespremières études rapportant des effets bénéfiques et des effets nocifs. Plusrécemment, des études ont indiqué qu’un traitement complémentaire parcorticostéroïdes pourrait être bénéfique aux patients présentant un chocseptique établi et une insuffisance surrénalienne. Cependant, leur utilisationen routine en cas de choc septique n’est pas recommandée et une revuesystématique a conclu que l’utilisation de corticostéroïdes à haute dosependant une brève période n’est pas recommandée. Cependant, desméta-analyses et une autre revue suggèrent que des traitements plus longs(5–11 jours) par corticostéroïde à faible dose pourraient réduire lamortalité, en particulier en cas de choc septique dépendant auxvasopresseurs.

Système immunitaire

Des réactions allergiques (œdème de Quincke) peuvent survenir.

De rares cas de réactions cutanées et de réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes ont été observées chez les patientsrecevant un traitement par corticostéroïdes. De ce fait, il convient deprendre les mesures de précaution nécessaires avant le traitement, surtout sile patient présente des antécédents d’allergie à un médicament.

Fonction endocrine

Chez les patients sous corticothérapie soumis à un stress inhabituel,l'au­gmentation de la dose de corticostéroïdes à action rapide avant, pendantet après la situation stressante est indiquée.

L’administration prolongée de doses pharmacologiques de corticostéroïdes­peut entraîner une inhibition hypothalamo-hypophyso-surrénalienne(in­suffisance corticosurrénale secondaire). L’importance et la durée del’insuffisance corticosurrénale produite varient d’un patient à l’autreet dépendent de la dose, de la fréquence, de l’heure d’administration etde la durée du traitement par glucocorticoïde. Cet effet peut être minimiséen administrant le traitement tous les deux jours (Voir rubrique 4.2, Posologieet mode d’administration, Administration tous les deux jours.)

De plus, l’arrêt brutal des corticostéroïdes peut entraîner uneinsuffisance surrénale aiguë pouvant être fatale.

Un « syndrome de sevrage » lié aux stéroïdes, visiblement sans rapportavec l’insuffisance corticosurrénale, peut également se produire aprèsl'interruption brutale de glucocorticoïdes. Ce syndrome comprend des symptômestels que : anorexie, nausées, vomissements, léthargie, céphalées, fièvre,douleurs articulaires, desquamation, myalgie, perte de poids, et/ou unehypotension. Il semblerait que ces effets sont dus au brusque changement de laconcentration de glucocorticoïdes plutôt qu’à de faibles niveaux decorticostéroïdes.

Sachant que les glucocorticoïdes peuvent entraîner ou aggraver un syndromede Cushing, l’utilisation de glucocorticoïdes doit être évitée chez lespatients atteints de la maladie de Cushing.

Métabolisme et nutrition

Les corticoïdes, dont la méthylprednisolone, peuvent augmenter laglycémie, aggraver un diabète préexistant ou prédisposer à un diabète lespatients qui les reçoivent à long terme.

Effets psychiatriques

Des troubles psychiques peuvent apparaître lors de l’utilisation descorticosté­roïdes, tels que l’euphorie, l’insomnie, les sautes d'humeur,les changements de personnalité, dépression sévère et aussi lesmanifestations psychotiques franches. De plus, l'instabilité émotionnellee­xistante ou les tendances psychotiques peuvent être aggravés par lescorticosté­roïdes.

Des réactions indésirables psychiatriques potentiellement sévères peuventsurvenir avec les stéroïdes systémiques (voir rubrique 4.8, Effetsindésirables, Troubles psychiatriques).

Les symptômes apparaissent généralement dans les quelques jours ousemaines suivant le début du traitement. Bien qu’un traitement spécifiquepuisse dans certains cas être nécessaire, la plupart de ces réactionsrégressent après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Des effetspsycholo­giques ont été rapportés lors de l’arrêt des corticostéroïdes ;leur fréquence est inconnue. Les patients/soignants doivent demander un avismédical en cas d’apparition de symptômes psychologiques chez le patient, enparticulier en cas de suspicion de dépression ou d’idées suicidaires. Lespatients/so­ignants doivent être alertés de la possible survenue de troublespsychi­atriques pouvant survenir pendant ou immédiatement après diminution dela dose ou l’arrêt des stéroïdes systémiques.

Système nerveux

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients présentant des troubles convulsifs.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients atteints de myasthénie grave (voir le paragraphe sur la myopathie dansla rubrique Effets musculo-squelettiques).

Bien que les essais cliniques contrôlés aient démontré l’efficacitédes corticostéroïdes dans l’accélération de la résolution des pousséesaiguës de la sclérose en plaques, ils ne démontrent pas que lescorticostéroïdes affectent le résultat final ou l’évolution naturelle dela maladie. Les études indiquent que des doses relativement élevées decorticostéroïdes sont nécessaires pour démontrer un effet significatif (voirrubrique 4.2).

Des cas de lipomatose épidurale ont été rapportés chez des patients souscorticothé­rapie, généralement à long terme et avec des doses élevées.

Système oculaire

L’utilisation prolongée des corticoïdes peut causer des cataractessous-capsulaires et des cataractes nucléaires (en particulier chez l’enfant),une exophtalmie ou une augmentation de la pression intra-oculaire, pouvantentraîner un glaucome avec une possible atteinte des nerfs optiques.

La survenue d’infections oculaires fongiques et virales secondaires peutaussi être renforcée chez les patients sous glucocorticoïdes.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreusecentrale, pouvant occasionner un décollement de la rétine.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie parvoie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de toutautre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’unglaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopat­hieséreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroϊdes parvoie systémique ou locale.

Système cardiaque

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur le systèmecardio­vasculaire, tels que la dyslipidémie et l’hypertension, peuventprédisposer les patients traités, présentant des facteurs de risquecardiovas­culaire, à d’autres effets cardiovasculaires, en cas de traitementspro­longés et d’utilisation de doses élevées. En conséquence, lescorticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez ces patients,une attention doit être accordée à la modification des risques et unesurveillance cardiaque supplémentaire doit être prévue, si nécessaire. Untraitement à faibles doses ou tous les deux jours peut réduire l'incidence descomplications de la corticothérapie.

En cas d'insuffisance cardiaque congestive, les corticostéroïdes­systémiques doivent être utilisés avec précaution, et seulement si cela eststrictement nécessaire.

Système vasculaire

Des thromboses, y compris des cas de maladie thromboembolique veineuse, ontété rapportées avec les corticostéroïdes. En conséquence, lescorticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients quiont ou qui peuvent être prédisposés à des troubles thromboemboliques.

En cas d’hypertension, les corticostéroïdes doivent être utilisés avecprécaution.

Système gastro-intestinal

De fortes doses de corticostéroïdes peuvent provoquer unepancréatite a­iguë.

L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièremen­tadaptée, notamment chez les sujets âgés et en cas de colites ulcéreuses(risque de perforation), anastomoses intestinales récentes, insuffisancerénale, insuffisance hépatique.

Le risque de développer des ulcères gastro-intestinaux augmente en casd’association avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

La corticothérapie peut masquer une péritonite ou d'autres signes ousymptômes associés à des troubles gastro-intestinaux tels qu’uneperforation, une obstruction ou une pancréatite.

Effets hépatobiliaires

Des affections hépatobiliaires ont été rarement rapportées, et étaientréversibles dans la majorité des cas à l’arrêt du traitement. Unesurveillance adéquate est par conséquent requise.

Effets musculo squelettiques

Une myopathie aiguë a été rapportée lors de l’utilisation de dosesélevées de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients présentantdes troubles de la transmission neuromusculaire (par exemple myasthénie grave)ou chez des patients recevant un traitement concomitant par desanticholiner­giques tels que les inhibiteurs neuromusculaires (par exemplepancuro­nium). Cette myopathie aiguë est généralisée, peut toucher lesmuscles oculaires et respiratoires et peut entraîner une quadriparésie. Onpeut observer une augmentation de la créatine kinase. L’amélioration­clinique ou le rétablissement, après arrêt des corticostéroïdes, peutnécessiter plusieurs semaines à plusieurs années.

L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance en cas d’ostéoporoseet de myasthénie grave.

Affections du rein et des voies urinaires

La prudence est requise chez les patients atteints de sclérodermiesys­témique, car une augmentation de l’incidence de la crise rénalescléroder­mique a été observée avec les corticostéroïdes, y compris laméthylpredni­solone. La pression sanguine et la fonction rénale (créatinine S)doivent dès lors être vérifiées régulièrement. En cas de suspicion decrise rénale, la pression sanguine doit être minutieusement contrôlée.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients atteints d’insuffisance rénale.

Utilisation chez l’enfant

Il convient d’observer attentivement la croissance et le développement desnourrissons et des enfants suivant un traitement prolongé parcorticosté­roïdes.

Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie prolongée sontparticulière­ment à risque d'hypertension intracrânienne.

Des doses élevées de corticostéroïdes peuvent provoquer une pancréatitechez l’enfant.

Autres

L’acide acétylsalicylique (aspirine) et les anti-inflammatoires nonstéroïdiens doivent être utilisés avec prudence en association avec lescorticosté­roïdes.

Une crise de phéochromocytome, pouvant être fatale, a été rapportéeaprès administration des corticostéroïdes par voie systémique. Lescorticostéroïdes ne doivent être administrés aux patients présentant unphéochromocytome suspecté ou avéré qu’après une évaluation appropriéedu rapport bénéfice/risque.

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs de CYP3A, ycompris des produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effetssecondaires systémiques. L’association doit être évitée, sauf si lesbénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiquedes corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés envue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques descorticostéroïdes (voir rubrique 4.5).

L'attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant unprincipe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lorsdes contrôles antidopages.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

En cas de traitement par corticoïdes au long cours

Un régime pauvre en sucres d'absorption rapide et hyperprotidique doit êtreassocié, en raison de l'effet hyperglycémiant et du catabolisme protidiqueavec négativation du bilan azoté.

Une rétention hydrosodée est habituelle, entraînant parfois uneélévation de la pression artérielle.

L'apport sodé sera réduit pour des posologies quotidiennes supérieures à15 mg ou 20 mg de prednisone chez l’adulte, et modéré dans les traitementsau long cours avec des doses faibles.

La supplémentation potassique n'est justifiée que pour des traitements àfortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque detroubles du rythme ou d'associations à un traitement hypokaliémiant.

Le patient doit avoir systématiquement un apport en calcium etvitamine D.

Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète n’est pas unecontre-indication mais le traitement pouvant entraîner son déséquilibre, ilconvient de réévaluer la prise en charge des patients.

Les corticoïdes oraux ou injectables peuvent favoriser l’apparition detendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle). Ce risque estaugmenté lors de la co-prescription avec des fluoroquinolones et chez lespatients dialysés avec hyperparathyroïdis­me secondaire ou ayant subi unetransplantation rénale.

Les corticostéroïdes par voie systémique ne sont pas indiqués dans letraitement des traumatismes crâniens, et ne doivent donc pas être utilisésdans ces cas. Une étude multicentrique, a montré une augmentation de lamortalité à deux semaines et à six mois après un traumatisme crânien chezles patients recevant de l'hémisuccinate de méthylprednisolone, comparé augroupe placebo. Une relation de causalité avec le traitement parl’hémisuccinate de méthylprednisolone n'a pas été établie.

En cas de traitement par corticoïdes au long cours, le patient serasurveillé sur le plan clinique et biologique à la recherche d'éventuelles­complications.

Les patients doivent éviter le contact avec des sujets atteints de varicelleou de rougeole. Ces viroses peuvent suivre une évolution plus sévère, voiremortelle, chez les enfants non immunisés ou chez les adultes prenant descorticosté­roïdes.

Des thromboses, y compris des thromboembolies veineuses, ont étérapportées avec la prise de corticostéroïdes. En conséquence, lescorticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsqui présentent des troubles thromboemboliques ou qui y sont prédisposés.

Une précaution est à prendre en cas d’association à des topiquesgastro-intestinaux, antiacides et adsorbants.

Le rythme du sevrage dépend principalement de la durée du traitement, de ladose de départ et de la maladie.

Le traitement entraîne une mise au repos des sécrétions d'ACTH et decortisol avec parfois une insuffisance surrénalienne durable.

Lors du sevrage (sauf pour les cures courtes de moins de 10 jours), l'arrêtdoit se faire progressivement, par paliers en raison du risque de rechute :réduction de 10% tous les 8 à 15 jours en moyenne.

A la posologie de 5 à 7 mg d'équivalent prednisone, lorsque la maladiecausale ne nécessite plus de corticothérapie, il est souhaitable de remplacerle corticoïde de synthèse par 20 mg/jour d'hydrocortisone jusqu'à la reprisede la fonction corticotrope.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

La méthylprednisolone est un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP)et est principalement métabolisée par l’enzyme CYP3A4. CYP3A4 est l’enzymedominante de la sous-famille la plus abondante du CYP dans le foie des sujetsadultes. Elle catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, l’étapeessentielle du métabolisme de phase I des corticoïdes endogènes ou desynthèse.

De nombreux autres composés sont également des substrats de CYP3A4, dontcertains (ainsi que d’autres médicaments) modifient le métabolisme desglucocorticoïdes par induction ou inhibition de cette enzyme.

+ Inhibiteurs de CYP3A4 [Antibiotiques (isoniazide), antiémétiques(a­prépitant, fosaprépitant), antifongiques (itraconazole, kétoconazole),an­tiviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH : indinavir, ritonavir), agentsde potentialisation pharmacocinétique (cobicistat) utilisés dans le traitementdu VIH, antagonistes calciques (diltiazem), contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol, noréthindrone), jus de pamplemousse, immunosuppres­seurs(ciclospo­rine), antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine,tro­léandomycine)]:

Les médicaments qui inhibent l’activité de CYP3A4 diminuentgéné­ralement la clairance hépatique et augmentent la concentration­plasmatique des médicaments substrats de cette enzyme telle laméthylpredni­solone. En cas de traitement concomitant avec un inhibiteur deCYP3A4, il est nécessaire d'adapter la dose de méthylprednisolone afind’éviter des manifestations de toxicité des corticoïdes.

+ Inducteurs de CYP3A4 [Antibiotiques, antituberculeux (rifampicine),an­ticonvulsivan­ts (carbamazépine, phénobarbital, et phénytoïne)] : Lesmédicaments qui induisent l’activité de CYP3A4 augmentent généralement laclairance hépatique et diminuent la concentration plasmatique des médicamentssub­strats de cette enzyme. En cas d’administration concomitante, uneaugmentation de la dose de méthylprednisolone peut être nécessaire pourl’obtention du résultat souhaité.

+ Substrats de CYP3A4 [Anticonvulsivants (carbamazépine), antiémétiques(a­prépitant, fosaprépitant), antifongiques (itraconazole, kétoconazole),an­tiviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH : indinavir, ritonavir),an­tagonistes calciques (diltiazem), contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone), immunosuppresseurs (ciclosporine,cy­clophosphamide, tacrolimus), antibiotiques macrolides (clarithromyci­ne,érythromyci­ne)] :

En présence d’un autre substrat de CYP3A4, la clairance hépatique de laméthylpredni­solone peut être affectée, ce qui nécessite une adaptationcorres­pondante de la dose. Une administration conjointe pourrait accroître laprobabilité d’effets indésirables associés à l’un ou l’autremédicament administré seul.

+ Vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, latuberculose, le rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, lavaricelle, le zona, la grippe)

Chez les patients recevant des posologies supérieures à 10 mg/jd’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chez l’enfant ou > 20 mg/jchez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus de deux semaines et pour les «bolus » de corticoïdes (à l'exception des voies inhalées et locales), etpendant les 3 mois suivant l’arrêt de la corticothérapie : risque demaladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

+ Acide acétylsalicylique aux doses anti-inflammatoires ≥ 1 g par priseet /ou ≥ 3 g par jour

Majoration du risque hémorragique.

Par ailleurs, la méthylprednisolone peut augmenter la clairance de l’acideacétyl­salicylique administré à fortes doses ce qui peut provoquer une baissedes concentrations sériques de salicylate. L’arrêt du traitement par laméthylpredni­solone peut entraîner une augmentation des concentration­ssériques de salicylate et conduire à un risque accru de toxicité auxsalicylates.

+ Mifamurtide

Risque de moindre efficacité du mifamurtide.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée : augmentationdes concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’inhibiteur, avec risque d’apparition d’unsyndrome de cushingoïde, voire d’une insuffisance surrénalienne. Préférerun corticoïde non métabolisé.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Anticoagulants oraux (acénocoumarol, apixaban, dabigatran, fluindione,phe­nindione, rivaroxaban, warfarine)

Glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : impact éventuel de lacorticothérapie sur le métabolisme de l'antivitamine K et sur celui desfacteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapi­e(muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitementprolongé supérieur à 10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : le caséchéant, avec les antivitamines K, contrôle biologique au 8ème jour, puistous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)

Pour des doses de 0,5 à 1 g de méthylprednisolone administrées en bolus: augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle de l'INR 2 à 4 jours après le bolus de méthylprednisolone ouen présence de tous signes hémorragiques.

+ Autres médicaments hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin, correction.

+ Digitaliques (digoxine)

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’inducteur: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital,phé­nytoïne, primidone, fosphénytoine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’inducteur: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Antidiabétiques

Augmentation de la glycémie avec parfois acidocétose par diminution de latolérance aux glucides due aux corticoïdes.

Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique et urinaire,surtout en début de traitement.

Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant letraitement par les corticoïdes et après son arrêt.

+ Isoniazide

Décrit pour la prednisolone : diminution des concentrations plasmatiques del'isoniazide.

Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique del'isoniazide, potentiellement par acétylation, et diminution de celui desglucocorticoïdes et effet potentiel sur la clairance de l’isoniazide.

Surveillance clinique et biologique.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l’absorption de méthylprednisolone. Par mesure deprécaution, il convient de prendre ces topiques ou antiacides à distance de cemédicament (plus de 2 heures, si possible).

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique.

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques ou antipyrétiques ≥500 mg par prise et/ou < 3 g par jour

Majoration du risque hémorragique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragiegastro-intestinale.

+ Antihypertenseurs

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Interféron alpha

Risque d’inhibition de l’action de l’interféron.

+ Fluoroquinolones

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse(ex­ceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant unecorticothérapie prolongée.

+ Curares non dépolarisants

Avec les glucocorticoïdes par voie IV : risque de myopathie sévère,réversible après un délai éventuellement long (plusieurs mois) (voirrubrique 4.4).

Un antagonisme des effets bloquants neuromusculaires du pancuronium et duvécuronium a été décrit chez des patients recevant une corticothérapi­e.Cette interaction peut être attendue avec tous les curarisantscom­pétitifs.

+ Inhibiteur de l'aromatase (aminoglutéthimide)

L’inhibition de la fonction surrénalienne induite parl’aminoglu­téthimide peut exacerber les changements endocriniens causés parun traitement prolongé par glucocorticoïdes.

+ Anticholinesté­rasiques

Les stéroïdes peuvent réduire les effets des anticholinesté­rasiques surla myasthénie grave.

+ Antiviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH)

Les corticostéroïdes peuvent avoir un effet inducteur sur le métabolismedes inhibiteurs de la protéase du VIH et réduire ainsi leurs concentration­splasmatiques.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3

En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée, augmentationdes concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’inhibiteur, avec risque d'apparition d'unsyndrome cushingoïde.

+ Héparines

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène descorticostéroïdes lorsqu’ils sont administrés chez les femelles àfortes doses.

Cependant, les corticostéroïdes ne semblent pas causer d’anomaliescon­génitales lorsqu'ils sont administrés aux femmes enceintes.

Etant donné qu’aucune étude de reproduction humaine adéquate n’a étéréalisée avec la méthylprednisolone, ce médicament ne sera utilisé pendantla grossesse qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risquepour la mère et le fœtus.

Certains corticostéroïdes traversent la barrière placentaire. Une étuderétrospective a détecté une plus grande incidence de faible poids à lanaissance parmi les enfants nés de mères recevant des corticostéroïdes. Chezl'Homme, le risque de faible poids de naissance semble être dose-dépendant etpeut être minimisé par l'administration de doses plus faibles decorticostéroïdes. Les enfants nés de mères ayant reçu des doses importantesde corticostéroïdes pendant la grossesse doivent être soigneusement observéset évalués pour des signes d’insuffisance surrénale, bien quel'insuffisance surrénale néonatale semble être rare chez les nourrissons quiont été exposés in utero aux corticostéroïdes.

Il n'y a aucun effet connu des corticostéroïdes sur le travail etl'accouchement.

Des cas de cataracte ont été observés chez des nourrissons nés de mèressous traitement prolongé par corticostéroïdes pendant leur grossesse.

Les corticostéroïdes passent dans le lait maternel et peuvent inhiber lacroissance et perturber la production endogène de glucocorticoïdes chez lenourrisson allaité.

Ce médicament ne devra être utilisé pendant l'allaitement qu'après uneévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque pour la mère et lenourrisson.

Une altération de la fertilité a été mise en évidence lors del’administration de corticostéroïdes dans les études menées chezl’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’effet des corticostéroïdes sur l’aptitude à conduire ou à utiliserdes machines n’a pas été systématiquement évalué. Des effetsindésirables, tels que : étourdissements, vertiges, troubles visuels etfatigue sont possibles après un traitement par corticostéroïdes. Si cessymptômes apparaissent, les patients ne doivent pas conduire des véhicules ouutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

* n’est pas un terme MedDRA

† La péritonite peut être le principal signe ou symptôme d'un troublegastro-intestinal tel qu’une perforation, une obstruction ou une pancréatite(voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de toxicité aiguë et/ou de décès rapportés après surdosage decorticostéroïdes sont rares.

En cas de surdosage, il n’existe pas d’antidote spécifique, letraitement est symptomatique. La méthylprednisolone est dialysable.

Après intoxication chronique la survenue d’un déficit surrénalien peutêtre prévenue par la diminution progressive des doses. Dans ce cas le patientpeut nécessiter une surveillance et une thérapeutique adaptée durant unéventuel épisode de stress.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : GLUCOCORTICOIDE – USAGE SYSTEMIQUE(H – Hormones non sexuelles), code ATC : H02AB04.

Les glucocorticoïdes physiologiques (cortisone et hydrocortisone) sont deshormones métaboliques essentielles.

Les corticoïdes synthétiques, incluant la méthylprednisolone sontutilisés principalement pour leur effet anti-inflammatoire.

A forte dose, ils diminuent la réponse immunitaire. Leur effet métaboliqueet de rétention sodée est moindre que celui de l'hydrocortisone.

La méthylprednisolone est un anti-inflammatoire puissant. Sa puissanceanti-inflammatoire est supérieure à celle de la prednisolone et elle entraînemoins de rétention hydrosodée que cette dernière.

La méthylprednisolone est 4 fois plus puissante que l’hydrocortisone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la méthylprednisolone sont linéaireset indépendants de la voie d’administration.

La méthylprednisolone est rapidement absorbée et sa concentration­plasmatique a atteint une valeur maximale au bout d’environ 1,5 à2,3 heures sur l’ensemble des doses à la suite d’une administration oralechez des sujets adultes sains. La biodisponibilité absolue de laméthylpredni­solone chez des sujets sains a été généralement élevée(82 à 89 %) à la suite d’une administration o­rale.

La méthylprednisolone est largement distribuée dans les tissus, traverse labarrière hémoméningée et est secrétée dans le lait. Son volume apparent dedistribution est d’environ 1,4 l/kg. Le taux de liaison de laméthylpredni­solone aux protéines plasmatiques est d’environ 77 % chezl’homme.

Chez l’homme, la méthylprednisolone est métabolisée dans le foie enmétabolites inactifs ; les principaux sont la 20α-hydroxyméthyl­prednisoloneet la 20β-hydroxyméthyl­prednisolone. Le métabolisme hépatique s’effectueprin­cipalement par les enzymes du CYP3A4. (Voir rubrique 4.5).

La méthylprednisolone, comme de nombreux substrats de CYP3A4, peutégalement être un substrat de la glycoprotéine P, protéine de transport dela famille des ABC (ATP-binding cassette), ce qui peut avoir un impact sur ladistribution tissulaire et les interactions avec d’autres médicaments.

La demi-vie moyenne d’élimination de la méthylprednisolone totale est de1,8 à 5,2 heures. La clairance totale est d’environ 5 à 6 ml/min/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

La base de données non clinique ainsi que les preuves concernantl’in­nocuité glanées au cours des années d’expérience clinique et depharmacovigi­lance, démontrent l’innocuité des comprimés deméthylpredni­solone en tant qu’agent anti-inflammatoire puissant en cas detroubles inflammatoires à court terme.

Sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, latoxicité à doses répétées chez les souris, les rats, les lapins et leschiens recevant la substance par voie intraveineuse, intrapéritoné­ale,sous-cutanée et intramusculaire n’a révélé aucun risque attendu. Lestoxicités observées lors des études à doses répétées sont cellesattendues avec une exposition continue à des stéroïdes exogènes.

La carcinogénicité de la méthylprednisolone n'a pas été évaluéeconvena­blement à travers des études chez les rongeurs. Des résultatsvariables ont été obtenus avec d'autres glucocorticoïdes testés pour leurpotentiel carcinogène chez les souris et les rats. Cependant, les donnéespubliées indiquent que plusieurs glucocorticoïdes apparentés, dont lebudésonide, la prednisolone et l'acétonide de triamcinolone peuvent augmenterl'in­cidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires aprèsadministration orale dans l'eau potable des rats mâles. Ces effets tumorigènesont été observés à des doses qui étaient plus faibles que les dosescliniques habituelles sur une base mg/m2.

La génotoxicité de la méthylprednisolone n'a pas été officiellemen­tévaluée. Cependant, le sulfonate de méthylprednisolone, qui possède unestructure similaire à la méthylprednisolone, n'a pas été mutagène avec ousans activation métabolique chez Salmonella typhimurium à des doses de 250 à2 000 µg­/plaque, ou via le test de mutation génique sur des cellules demammifères utilisant des cellules ovariennes de hamster chinois à des doses de2 000 à 10 000 µg/ml. Le suleptanate de méthylprednisolone n'a pas induitla synthèse d'ADN non programmée dans les hépatocytes primaires de rat à desdoses de 5 à 1 000 µg/ml. En outre, une revue des données publiéesindique que la prednisolone farnésylée, qui possède une structure similaireà la méthylprednisolone, n'a pas été mutagène avec ou sans activationméta­bolique chez des souches Salmonella typhimurium et d'Escherichia coli àdes doses de 312 à 5 000 µg/plaque. Dans une lignée de cellulesfibro­blastiques de hamster chinois, la prednisolone farnésylée a entraînéune légère augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques­structurelles avec activation métabolique à la plus forte concentrationtestée 1 500 µg/ml.

Une réduction de la fertilité a été mise en évidence lors del’administration de corticostéroïdes chez le rat. Des doses decorticostérone de 0, 10 et 25 mg/kg/jour ont été administrées à des ratsmâles par injection sous-cutanée une fois par jour pendant 6 semaines et cesrats mâles ont été accouplés à des femelles non traitées. La forte dose aété réduite à 20 mg/kg/jour après le 15ème jour. Une diminution dubouchon copulatoire a été observée, ce qui peut avoir été secondaire à unediminution du poids des organes accessoires. Le nombre d’implantations et defœtus viables ont été réduits.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreusesespèces après administration de doses équivalentes à celle chez l’Homme.Dans les études animales sur la reproduction, les glucocorticoïdes tels que laméthylpredni­solone augmentaient l’incidence des malformations (fentepalatine, malformations squelettiques), de la létalité embryo-fœtale (parexemple, augmentation des résorptions), et un retard de croissanceintra-utérine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline, stéarate demagnésium, méthylcellulose, laque aluminique d'indigotine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

750014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 372 323 6 4 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 372 324 2 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 14 novembre 1996

Date de dernier renouvellement : 26 février 2014 (illimité)

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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