MELOXICAM TEVA 15 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MELOXICAM TEVA 15 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méloxicam....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....15 mg

Pour 1 comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 66,22 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Comprimé ovale, jaune marbré, gravé « » sur une face et présentant unebarre de sécabilité sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguësd'arthrose,

· Traitement symptomatique au long cours de la polyarthrite rhumatoïde etde la spondylarthrite ankylosante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La dose quotidienne doit être prise en une seule fois, avec de l'eau ou unautre liquide, au cours d'un repas.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutiquepour le patient doivent être réévaluées périodiquement, en particulier chezles patients atteints d'arthrose.

· Poussées aiguës d'arthrose : 7,5 mg/jour. En cas de besoin, enl'absence d'amélioration, la posologie peut être augmentée à 15 mg/jour(1 com­primé à 15 mg).

· Polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante : 15 mg par jour(1 comprimé à 15 mg) (voir paragraphe « Populationspar­ticulières »).

En fonction de l'effet thérapeutique, la dose pourra être réduite à7,5 mg/jour.

NE PAS DEPASSER LA POSOLOGIE DE 15 MG/JOUR.

Sujets âgés et patients présentant un risque accru d'effets indésirables(voir rubrique 5.2)

En traitement au long cours de la polyarthrite rhumatoïde ou de laspondylarthrite ankylosante chez le sujet âgé, la dose recommandée est de7,5 mg/jour. Chez les patients présentant un risque accru d'effetsindési­rables, le traitement devra débuter à la posologie de 7,5 mg par jour(voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale (voir rubrique 5.2)

Chez l'insuffisant rénal hémodialysé, la posologie ne doit pas dépasser7,5 mg/jou­r. Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (soit des patientsavec une clairance de la créatinine de plus de 25 ml/min) (pour les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère non dialysée, voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3).

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être administré chez les enfants et adolescentsde moins de 16 ans (voir rubrique 4.3).

Ce médicament existe sous d'autres formes et dosages qui peuvent être plusappropriés.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· 3ème trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6) ;

· chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans ;

· hypersensibilité au méloxicam ou à l'un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1, ou hypersensibilité aux molécules d'activité proche tellesqu’AINS, aspirine. Ce médicament ne doit pas être administré aux patientsayant développé des phénomènes d'asthme, de polypes nasaux, d'œdème deQuincke ou d'urticaire après administration d'aspirine ou d'autres AINS ;

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'unprécédent traitement par AINS ;

· ulcère peptique évolutif ou récent, antécédents d'ulcère peptique oud'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie oud'ulcération objectivés) ;

· insuffisance hépato-cellulaire sévère ;

· insuffisance rénale sévère non dialysée ;

· hémorragies gastro-intestinales, antécédents d'hémorragies­cérébrales ou de toute autre nature ;

· insuffisance cardiaque sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes «Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires etcérébrovascu­laires » ci-dessous).

En cas d'effet thérapeutique insuffisant, il ne faut pas dépasser la dosemaximale recommandée, ni associer le traitement à un autre AINS, en raison durisque d'augmentation de la toxicité sans avantage thérapeutique prouvé.

L'utilisation concomitante du méloxicam avec d'autres AINS, y compris lesinhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (COX-2), doit être évitée(voir rubrique 4.5).

L'utilisation du méloxicam n'est pas appropriée pour le traitement desdouleurs aigües.

En l'absence d'amélioration après plusieurs jours, le bénéfice dutraitement doit être réévalué.

En cas d'antécédents d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcèresgastro-duodénaux, il est recommandé de s'assurer de la guérison complète deces affections avant d'instaurer le traitement par le méloxicam. Chez lespatients traités par le méloxicam et présentant des antécédents de ce type,surveiller systématiquement toute éventuelle apparition de récidives.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez cespatients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faiblepossible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ouinhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, commepour les patients nécessitant un traitement par de faibles doses d'aspirine outraités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risquegastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme l'héparine en traitement curatif ou chez les sujetsâgés, les anticoagulants tels que la warfarine, ou les autres médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris l'aspirine donnée à dosesanti-inflammatoires (≥ 1 g par prise ou ≥ 3 g par jour) (voirrubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant du méloxicam, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Une surveillance clinique de la pression artérielle chez les patients àrisque est recommandée au cours du traitement par le méloxicam, et plusparticulière­ment au moment de l'initiation du traitement.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS, y compris le méloxicam, (surtout lorsqu'ilssont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associéeà une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels(par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Lesdonnées sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation durisque pour le méloxicam.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (ycompris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par leméloxicam qu'après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Des réactions cutanées, comprenant des dermatites exfoliatives, mettant endanger la vie du patient (syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome deLyell) ont été rapportées avec l’utilisation de méloxicam. Les patientsdoivent être informés des signes et des symptômes et faire l’objet d’unesurveillance stricte pour les réactions cutanées. Le risque le plus élevéd’apparition de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell intervientdurant le premier mois de traitement. Si des symptômes ou des signes dedermatites exfoliatives, de syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell(par exemple, une éruption cutanée progressive, souvent avec des cloques etdes lésions des muqueuses) sont présents, ou un autre signe quelconqued’hy­persensibilité, le traitement avec le méloxicam doit être interrompu.Les meilleurs résultats dans la prise charge de ces réactions, du syndrome deStevens-Johnson et du syndrome de Lyell sont obtenus avec un diagnostic précoceet l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. Un arrêt précoce dutraitement est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développéune dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome deLyell sous traitement avec le méloxicam, ce traitement ne doit à aucun momentêtre repris.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluantdes dermatites exfoliatives ont été très rarement rapportées lors detraitements par AINS (voir rubrique 4.8).

Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles des taux destransaminases sériques, des augmentations de la bilirubinémie ou d'autresindicateurs des fonctions hépatiques, des augmentations de la créatininémieet de l'acide urique et des troubles d'autres paramètres biologiques ont étéobservés. Dans la majorité des cas, il s'agissait d'anomalies transitoires etdiscrètes. Si l'anomalie s'avère significative ou persistante, il fautinterrompre l'administration du méloxicam et prescrire les examensappropriés.

Les AINS peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle parréduction de la filtration glomérulaire, en raison de leur action inhibitricesur l'effet vasodilatateur des prostaglandines rénales. Cet effet indésirableest dose-dépendant. Une surveillance étroite de la diurèse et de la fonctionrénale est recommandée lors de l'initiation du traitement ou en casd'augmentation de la dose chez les patients présentant les facteurs de risquesuivants :

· patient âgé ;

· traitements concomitants par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5) ;

· hypovolémie (quelle qu'en soit la cause) ;

· insuffisance cardiaque congestive ;

· syndrome néphrotique ;

· néphropathie lupique ;

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child-Pugh ≥ 10).

Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle,une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndromenéphro­tique.

La dose de méloxicam ne doit pas dépasser 7,5 mg chez les patients ayantune insuffisance rénale à un stade terminal et qui sont hémodialysés. Aucuneréduction de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisancerénale légère ou modérée (c'est-à-dire chez les patients ayant uneclairance de la créatinine supérieure à 25 ml/min).

Une rétention sodique, potassique et hydrique et une interférence sur leseffets natriurétiques des diurétiques peut survenir avec l'utilisation d'AINS.De plus, une diminution de l'effet antihypertenseur des médicamentsan­tihypertenseurs peut survenir (voir rubrique 4.5). En conséquence, desœdèmes, une insuffisance cardiaque ou une hypertension peuvent survenir ouêtre aggravés chez les patients prédisposés. Une surveillance clinique estdonc nécessaire pour les patients à risque (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Une hyperkaliémie peut être favorisée en cas de diabète ou lors detraitement concomitant par des médicaments connus pour leur effethyperkaliémant (voir rubrique 4.5). Une surveillance régulière des taux depotassium est recommandée dans ces cas.

Les effets indésirables sont souvent plus mal tolérés chez les sujetsâgés, fragiles ou affaiblis qui nécessitent donc une surveillance accrue.Comme avec les autres AINS, la prudence est de rigueur chez les sujets âgés,dont les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont fréquemmental­térées.

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2).

Comme tout AINS, le méloxicam peut masquer les symptômes d'une infectionsous-jacente.

Le méloxicam, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse descyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Sonutilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir.Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chezlesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, unarrêt du traitement par le méloxicam doit être envisagé.

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

+ Autres Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) et aspirine ≥3 grammes/jour

L'administration concomitante de méloxicam avec d'autres AINS, y comprisl'aspirine donnée à doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise ou ≥ 3 gpar jour) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

+ Corticoïdes (par exemple les glucocorticoïdes)

L'utilisation concomitante avec les corticoïdes nécessite de la prudence enraison de l'augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragiegastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

+ Anticoagulants et héparine administrée chez le sujet âgé ou à dosescuratives

Risque considérablement accru d'hémorragie, par inhibition de la fonctionplaqu­ettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme lawarfarine (voir rubrique 4.4). L'administration concomitante d'AINS etd'anticoagulants ou d'héparine administrée chez le sujet âgé ou à dosescuratives n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Dans les autres cas, la prudence est nécessaire lors de l'administrati­ond'héparine en raison d'un risque hémorragique accru. Une surveillance étroitede l'INR est nécessaire si l'association ne peut être évitée.

+ Thrombolytiques et anti-agrégants plaquettaires

Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire etagression de la muqueuse gastro-duodénale.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agentsantihyper­tenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénalealtérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés),l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine oud'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II à des traitementsinhibant la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelle détérioration de lafonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, généralementré­versible. En conséquence, toute association de ce type doit êtreadministrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patientsdoivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénaledoit être envisagée lors de l'initiation du traitement concomitant puis àintervalles réguliers (voir rubrique 4.4).

+ Autres agents anti-hypertenseurs (y compris les bêta-bloquants)

Comme dans le cas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et desantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de l'effetanti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition desprostaglandines à effet vasodilatateur).

+ Inhibiteurs de la calcineurine (par exemple ciclosporine, tacrolimus)

Les AINS peuvent accroître la nephrotoxicité des inhibiteurs de lacalcineurine, par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. Encas d'association, la fonction rénale doit être surveillée, en particulierchez le sujet âgé.

+ Dispositifs intra-utérins

Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des dispositifs intra-utérins. Cettediminution de l'efficacité des dispositifs intra-utérins préalablementrap­portée pour des traitements par AINS nécessite toutefois d'êtreconfirmée.

+ Lithium

Les AINS augmentent la lithiémie par diminution de l'excrétion rénale delithium qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitantede lithium et d'AINS n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cetteassociation ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémieest nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement parle méloxicam.

+ Méthotrexate

Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînantune augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. Enconséquence, l'administration d'AINS n'est pas recommandée chez les patientstraités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) (voirrubrique 4.4).

Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit égalementêtre pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles deméthotrexate, en particulier en cas d'altération de la fonction rénale.

En cas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de lafonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposenten cas d'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur troisjours consécutifs, en raison du risque de toxicité liée à l'augmentation destaux plasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit passignificati­vement modifiée par l'administration concomitante de méloxicam, ilfaut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique duméthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir plus haut) (voirrubrique 4.8).

+ Cholestyramine

La cholestyramine accélère l'élimination du méloxicam en stoppant lacirculation entérohépatique. Cet effet entraîne une augmentation de laclairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13 ±3 heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant unesignificativité clinique, n'a été détectée avec les antiacides, lacimétidine ou la digoxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effetdélétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Lesdonnées issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse,suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformationcar­diaque et de laparoschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque estaugmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenteren fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse desprostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- etpost-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, uneaugmentation de l'incidence de diverses malformations, y compriscardio­vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines au cours de la périoded'orga­nogénèse.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du méloxicamest à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de lagrossesse.

En cas d'utilisation du méloxicam chez une femme souhaitant concevoir, ou aucours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la duréedu traitement doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines peuvent exposer :

· le fœtus

o à une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire),

o à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers uneinsuffisance rénale avec oligohydramnios,

· la mère et l'enfant, à la fin de la grossesse

o à une augmentation du temps de saignement, un effet anti-agrégant,pouvant survenir même à très faible dose,

o à une inhibition des contractions utérines entraînant un travailretardé ou prolongé.

En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisièmetrimestre de la grossesse.

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le méloxicam, lesAINS sont connus pour passer dans le lait maternel. L'administration duméloxicam n'est donc pas recommandée en cas d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire et à utiliser desmachines n'a été effectuée.

Cependant, compte tenu de son profil pharmacodynamique et des effetsindésirables rapportés, il est peu probable que le méloxicam affectel'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, en cas desurvenue de troubles de la vision, de somnolence, de vertiges ou autres troublesdu système nerveux central, il est recommandé de s'abstenir de conduire oud'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les données des études cliniques et épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (en particulier à hautes doses et sur le longterme) peut être associée à une légère augmentation du risque de présenterun accident artériel thrombotique (par exemple infarctus du myocarde ouaccident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés au coursd’un traitement par AINS.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé, (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale,melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie deCrohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l'administrati­ond'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Les fréquences des évènements rapportés ci-dessous sont basées sur lestaux de survenue des effets indésirables observés au cours de 27 essaiscliniques, avec une durée de traitement d'au moins 14 jours. Les données sontissues d'essais cliniques réalisés sur 15 197 patients traités par desdoses orales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de méloxicam sous forme decomprimés ou de gélules sur des périodes allant jusqu'à 1 an.

Les effets indésirables mis en évidence lors de notifications spontanéesaprès la mise sur le marché du produit sont également mentionnés.

Les évènements indésirables ont été classés en fonction de leurincidence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Peu fréquent : anémie.

· Rare : anomalies de la numération de la formule sanguine (incluantnumération différentielle des globules blancs) : leucopénie,throm­bopénie.

· De très rare cas d’agranulocytose ont été rapportés (voirrubrique c)

Affections du système immunitaire :

· Peu fréquent : réactions allergiques autres que réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes.

· Fréquence indéterminée : réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes.

Affections psychiatriques :

· Rare : humeur altérée, cauchemars.

· Fréquence indéterminée : état confusionnel, désorientation.

Affections du système nerveux :

· Fréquent : céphalées.

· Peu fréquent : étourdissements, somnolence.

Affections oculaires :

· Rare : troubles de la vue, notamment vision floue, conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

· Peu fréquent : vertiges.

· Rare : acouphènes.

Affections cardiaques :

· Rare : palpitations.

Une insuffisance cardiaque a été rapportée en association avec untraitement par les AINS.

Affections vasculaires :

· Peu fréquent : pression artérielle augmentée (voir rubrique4.4), flush.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Rare : asthme chez certains sujets allergiques à l’acideacétyl­salicylique ou à d'autres AINS.

Affections gastro-intestinales :

· Très fréquent : dyspepsie, nausées, vomissements, douleurs abdominales,con­stipation, flatulences, diarrhées.

· Peu fréquent : hémorragies gastro-intestinales occultes oumacroscopiques, stomatite, gastrite, éructation.

· Rare : colite, ulcères gastro-duodénaux, œsophagites.

· Très rare : perforation gastro-intestinale.

· Fréquence indéterminée : pancréatite.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales peuventparfois être sévères et potentiellement fatales, en particulier chez le sujetâgé (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires :

· Peu fréquent : anomalies de la fonction hépatique (par exemple,élévation des transaminases ou de la bilirubine).

· Très rare : hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Peu fréquent : angiœdème, prurit, éruption cutanée.

· Rare : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (voir rubrique 4.4); urticaire.

· Très rare : dermatose bulleuse, érythème polymorphe.

· Fréquence indéterminée : réaction de photosensibilité.

Affections du rein et des voies urinaires :

· Peu fréquent : rétention sodique et hydrique, hyperkaliémie (voirrubriques 4.4 et 4.5), anomalies des tests de la fonction rénale (augmentationde la créatinine sérique et/ou de l'urée sérique).

· Rare : insuffisance rénale aiguë en particulier chez les patients àrisque (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

· Peu fréquent : œdèmes, y compris œdème des membres inférieurs.

De très rares cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés chez despatients traités par méloxicam et d'autres médicaments potentiellemen­tmyélotoxiques (voir rubrique 4.5).

Lésions rénales organiques entraînant une insuffisance rénale aiguë : detrès rares cas de néphrite interstitielle, nécrose tubulaire aiguë, syndromenéphrotique et nécrose des papilles rénales ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage aigu aux AINS, les symptômes sont limités à uneléthargie, une somnolence, des nausées, des vomissements, des douleursépigas­triques, généralement réversibles avec un traitement adapté. Deshémorragies gastro-intestinales peuvent survenir. Un surdosage sévère peutconduire à une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une atteintehépatique, une détresse respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsuscardio-vasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactoïdes ontété rapportées au cours de traitements par AINS et peuvent survenir en cas desurdosage.

En cas de surdosage aux AINS, un traitement symptomatique adapté doit êtreinstauré. Lors d'un essai clinique, une accélération de l'élimination duméloxicam a été mise en évidence suite à l'administration par voie orale decholestyramine (4 g, 3 fois par jour).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-inflammatoire non stéroïdien,Oxicam, code ATC : M01AC06.

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la familledes oxicams, doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques etantipyrétiques.

L'activité anti-inflammatoire du méloxicam a été démontrée dans desmodèles classiques d'inflammation. Comme avec les autres AINS, son mécanismed'action précis reste inconnu.

Cependant, il existe au moins un mode d'action commun à tous les AINS, ycompris le méloxicam : l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines,mé­diateurs connus de l'inflammation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le méloxicam est bien absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal etprésente une biodisponibilité absolue de 89 % après administration oralesous forme de gélule. La bioéquivalence a été établie entre les gélules,les comprimés et la suspension buvable.

Après administration d'une dose unique de méloxicam, les concentration­splasmatiques maximales moyennes sont atteintes en 2 heures pour la suspensionbuvable et en 5 à 6 heures pour les formes orales solides (comprimés etgélules).

Après administration de doses réitérées, l'état d'équilibre est atteinten 3 à 5 jours. Lors d'une administration quotidienne, les concentration­splasmatiques varient entre 0,4 à 1,0 μg/ml pour une dose de 7,5 mg et0,8 à 2,0 μg/ml pour une dose de 15 mg (valeurs des Cmin et Cmax à l'étatd'équilibre), avec une amplitude assez faible. Les concentrations plasmatiquesma­ximales à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 heures à 6 heures pourles formes comprimés, gélules et suspension buvable respectivement. Lors detraitements en continu sur des périodes de plus d'un an, les concentration­splasmatiques sont comparables à celles observées à l'état d'équilibre lorsde l'initiation du traitement. L'absorption du méloxicam après administrationorale n'est pas modifiée en cas d'administration au milieu d'un repas.

Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques,es­sentiellement à l'albumine (99 %). Il pénètre dans le liquide synovial oùil atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de laconcentration plasmatique. Le volume de distribution est faible, de 11 litresen moyenne. Les variations interindividuelles sont de l'ordre de 30 à40 %.

Le méloxicam est métabolisé de façon intense au niveau hépatique. Quatremétabolites différents, tous pharmacologiquement inactifs, ont étéidentifiés dans l'urine. Le métabolite principal, le 5'-carboxyméloxi­cam(correspon­dant à 60 % de la dose) est formé par oxydation d'un métaboliteinter­médiaire, le 5'-hydroxyméthyl­méloxicam, qui est également excrétédans une moindre mesure (correspondant à 9 % de la dose). Des études in vitrosuggèrent que le CYP2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique,avec une contribution mineure de l'isoenzyme CYP3A4. L'activité peroxydase estprobablement à l'origine des deux autres métabolites, qui correspondentres­pectivement à 16 % et 4 % de la dose administrée.

Le méloxicam est éliminé principalement sous forme de métabolites, pourmoitié par voie urinaire et pour moitié par voie fécale. Moins de 5 % de ladose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces, seulesdes traces de méloxicam inchangé sont retrouvées dans les urines.

La demi-vie moyenne d'élimination est de l'ordre de 20 heures. La clairanceplas­matique totale est de 8 ml/min en moyenne.

Les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam sont linéaires entre lesdoses thérapeutiques de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ouintramusculaire.

Insuffisance hépatique/rénale

Une insuffisance hépatique ou rénale à un stade léger à modéré n'a pasd'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam.Dans les cas d'insuffisance rénale sévère, l'augmentation du volume dedistribution peut entraîner une augmentation des concentrations de la fractionlibre de méloxicam. La dose quotidienne de 15 mg ne doit pas être dépasséedans ce cas (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

La clairance plasmatique moyenne à l'état d'équilibre chez les sujetsâgés est légèrement plus faible que celle observée chez les sujets plusjeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique du méloxicam observé lors des étudespré-cliniques est identique à celui des AINS : ulcérations et érosionsgastro-intestinales, nécrose des papilles rénales à doses élevées lors del'administration chronique dans deux espèces animales.

Chez l’animal, l’administration d’inhibiteur de la synthèse desprostaglandines a montré une augmentation de la perte pré et post implantationet une augmentation de la létalité embryo-fœtale. De plus, une augmentationde l’incidence de diverses malformations, incluant des malformationscar­diovasculaires ont été rapportées chez l’animal traité par desinhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période del’organogenèse.

Des études de reproduction chez le rat sous méloxicam par voie orale ontmontré une diminution de l’ovulation, une diminution des implantations, etdes effets embryotoxiques (augmentation des fausses couches) à dosematernotoxique de 1 mg/kg et plus.

Les doses concernées dépassent les doses cliniques (7,5–15 mg) d’unfacteur 10 à 5 sur une base mg/kg (pour une personne de 75 kg).

Des effets fœto-toxiques à la fin de la gestation, communs à tous lesinhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, ont été observés. Aucuneffet mutagène n'a été observé lors des tests in vitro et in vivo. Leméloxicam ne s'est montré carcinogène ni chez le rat ni chez la souris, àdes doses nettement supérieures à celles utilisées en clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Citrate de sodium, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460),povidone K30, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14 (2 × 7), 20, 28, 30, 50, 60, 100 ou 500 (10 × 50) compriméssous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium ouPVC/PE/PVdC/­aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 370 946 6 5 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 370 947 2 6 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 806 3 4 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 808 6 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 809 2 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 853 4 6 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 810 0 6 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 854 0 7 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 855 7 5 : 500 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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