MELOXICAM ZENTIVA 15 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MELOXICAM ZENTIVA 15 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méloxicam....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..15 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Chaque comprimé contient 119,7 mg de lactose (sous forme de lactosemonohy­draté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Description du produit :

Comprimé jaune clair, rond, biconvexe, à bords biseautés, avec « B » et« 19 » gravé sur une face de part et d'autre de la barre de cassure et riensur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguësd'arthrose.

Traitement symptomatique au long cours de la polyarthrite rhumatoïde ou dela spondylarthrite ankylosante

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne doit être prise en une seule fois.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4). La nécessité dutraitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patientdoivent être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patientsatteints d'arthrose.

Poussées aiguës d'arthrose :

7,5 mg/jour (1/2 comprimé à 15 mg).

En cas de besoin, en l'absence d'amélioration, la posologie peut êtreaugmentée à 15 mg/jour (1 comprimé à 15 mg).

Polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante :

15 mg/jour (1 comprimé à 15 mg). (Voir aussi paragraphe « Populationspar­ticulières » ci-dessous).

En fonction de l'effet thérapeutique, la dose pourra être réduite à7,5 mg/jour (1/2 comprimé à 15 mg).

NE PAS DEPASSER LA POSOLOGIE DE 15 mg/JOUR.

Populations particulières :

Sujets âgés et patients présentant un risque accru d’effetsindési­rables (voir rubrique 5.2) :

En traitement au long cours de la polyarthrite rhumatoïde et de laspondylarthrite ankylosante chez le sujet âgé, la dose recommandée est de7,5 mg par jour. Chez les patients présentant un risque accru d’effetsindési­rables, le traitement devra débuter à la posologie de 7,5 mg par jour(voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale (voir rubrique 5.2) :

Chez l’insuffisant rénal hémodialysé, la posologie ne doit pas dépasser7,5 mg par jour.

Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (soit des patientsavec une clairance de la créatinine de plus de 25 ml/min) (Pour les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère non dialysée, voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) :

Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique :

MELOXICAM ZENTIVA est contre-indiqué chez les enfants et adolescents demoins de 16 ans (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

MELOXICAM ZENTIVA 15 mg, comprimé sécable est pris avec de l’eau ou unautre liquide, au cours d’un repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6),

· enfants et adolescents de moins de 16 ans,

· hypersensibilité aux molécules d'activité proche telles que d’autresAINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), acide acétylsalicyli­que(aspirine),

· MELOXICAM ZENTIVA ne doit pas être administré aux patients ayantdéveloppé des phénomènes d'asthme, de polypes nasaux, d'œdème de Quinckeou d'urticaire après administration d'acide acétylsalicylique (aspirine) oud'autres AINS,

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d’unprécédent traitement par AINS,

· ulcère peptique évolutif ou récent, antécédents d'ulcère peptique oud'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie oud'ulcération objectivés),

· insuffisance hépato-cellulaire sévère,

· Insuffisance rénale sévère non dialysée,

· hémorragies gastro-intestinales, antécédents d’hémorragies­cérébrales ou de toute autre nature,

· insuffisance cardiaque sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes «Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires etcérébrovascu­laires » ci-dessous).

En cas d’effet thérapeutique insuffisant, il ne faut pas dépasser la dosemaximale recommandée, ni associer le traitement à un autre AINS, en raison durisque d'augmentation de la toxicité sans avantage thérapeutique prouvé.

L'utilisation concomitante du méloxicam avec d'autres AINS, y compris lesinhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.

L’utilisation du méloxicam n’est pas appropriée pour le traitement desdouleurs aigües.

En l’absence d’amélioration après plusieurs jours, le bénéfice dutraitement doit être réévalué.

En cas d'antécédents d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcères peptiques,il est recommandé de s'assurer de la guérison complète de ces affectionsavant d'instaurer le traitement par le méloxicam. Chez les patients traitéspar le méloxicam et présentant des antécédents de ce type, surveillersys­tématiquement toute éventuelle apparition de récidives.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose d’AINS utilisée chez les patients présentant desantécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à typed'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujetâgé. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie laplus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemplemisoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour cespatients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dosed'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter lerisque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Chez les patients recevant des traitements susceptibles d'augmenter le risqued'ulcération ou d'hémorragie, comme l’héparine en traitement curatif ouchez les sujets âgés, les anticoagulants tels que la warfarine, les autresmédicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou l’aspirine donnée àdes doses ≥ 500 mg par prise ou ≥ 3 g par jour, l’association avec leméloxicam n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

En cas d’apparition d’hémorragie ou d’ulcération survenant chez unpatient recevant du méloxicam, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée etd’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Une surveillance clinique de la pression artérielle chez les patients àrisque est recommandée au cours du traitement par le méloxicam, et plusparticulière­ment au moment de l’initiation du traitement.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS, y compris le méloxicam, (surtout lorsqu’ilssont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associéeà une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels(par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Lesdonnées sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation durisque pour le méloxicam.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral(y compris l’accident ischémique transitoire) ne devront être traités parle méloxicam qu’après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d’untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Des réactions cutanées mettant en jeu le pronostic vital, le syndrome deStevens-Johnson et le syndrome de Lyell ont été rapportés lors del’utilisation du méloxicam.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de la maladie,et les réactions cutanées doivent être surveillées étroitement. Le risqued’apparition du syndrome de Stevens-Johnson ou du syndrome de Lyell est leplus élevé pendant les premières semaines de traitement.

Si les symptômes ou signes du syndrome de Stevens-Johnson ou du syndrome deLyell (par exemple éruption cutanée évolutive, souvent associée à descloques ou des lésions des muqueuses) sont présents, le traitement parméloxicam doit être arrêté. Le diagnostic précoce et l’arrêt immédiatde tout médicament suspect permettent d’obtenir de meilleurs résultats dansla prise en charge du syndrome de Stevens-Johnson et du syndrome de Lyell.L’arrêt précoce du traitement est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome deLyell lors de l’utilisation du méloxicam, le méloxicam ne doit jamais êtreréintroduit chez ce patient.

Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles des taux detransaminases sériques, des augmentations de la bilirubinémie ou d'autresindicateurs des fonctions hépatiques, des augmentations de la créatininémieet de l'azote uréique et des troubles d'autres paramètres biologiques ontété observés. Dans la majorité des cas, il s'agissait d'anomaliestran­sitoires et discrètes. Si l'anomalie s'avère significative ou persistante,il faut interrompre l'administration du méloxicam et prescrire les examensappropriés.

Les AINS peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle parréduction de la filtration glomérulaire, en raison de leur action inhibitricesur l'effet vasodilatateur des prostaglandines rénales. Cet effet indésirableest dose-dépendant. Une surveillance étroite de la diurèse et de la fonctionrénale est recommandée lors de l'initiation du traitement ou en casd'augmentation de la dose chez les patients présentant les facteurs de risquesuivants :

· patient âgé,

· traitements concomitants par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie (quelle qu'en soit la cause),

· insuffisance cardiaque congestive,

· insuffisance rénale,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child-Pugh ≥ 10).

Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle,une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndromenéphro­tique.

La dose de méloxicam ne doit pas dépasser 7,5 mg chez les patients ayantune insuffisance rénale à un stade terminal et qui sont hémodialysés. Aucuneréduction de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère ou modérée (c’est-à-dire chez les patientsayant une clairance de la créatinine supérieure à 25 ml/min).

Une rétention sodique, potassique et hydrique et une interférence sur leseffets natriurétiques des diurétiques peut survenir avec l’utilisation­d’AINS. De plus, une diminution de l’effet antihypertenseur des médicamentsan­tihypertenseurs peut survenir (voir rubrique 4.5). En conséquence, desœdèmes, une insuffisance cardiaque ou une hypertension peuvent survenir ouêtre aggravés chez les patients prédisposés. Une surveillance clinique estdonc nécessaire pour les patients à risque (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie peut être favorisée en cas de diabète ou lors detraitement concomitant par des médicaments connus pour leur effethyperkaliémant (voir rubrique 4.5). Une surveillance régulière des taux depotassium est recommandée dans ces cas.

Association au pemetrexed

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modéréerecevant un traitement par le pemetrexed, le traitement par méloxicam doitêtre interrompu pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moinsles deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voirrubrique 4.5).

Les effets indésirables sont souvent plus mal tolérés chez les sujetsâgés, fragiles ou affaiblis qui nécessitent donc une surveillance accrue.Comme avec les autres AINS, la prudence est de rigueur chez les sujets âgés,dont les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont fréquemmental­térées.

Les sujets âgés présentent un risque accru d’effets indésirables auxAINS, en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforationspouvant être fatales (voir rubrique 4.2).

Comme tout AINS, le méloxicam peut masquer les symptômes d'une infectionsous-jacente.

Le méloxicam peut altérer la fertilité féminine. Son utilisation n'estpas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes quiprésentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles desinvestigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt dutraitement par le méloxicam doit être envisagé (voir rubrique 4.6).

MELOXICAM ZENTIVA 15 mg, comprimé sécable contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, undéficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactosene doivent pas être traités par ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), laciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteursassociés.

Ce risque est accru lorsque les médicaments mentionnés ci-dessus sontadministrés en association avec le méloxicam.

Interactions pharmacodynamiques

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et aspirine

L'administration concomitante de méloxicam avec d'autres anti-inflammatoiresnon stéroïdiens ou l’aspirine donnée à des doses ≥ 500 mg par prise ou≥ 3 g par jour n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

+ Corticoïdes (par exemple les glucocorticoïdes)

L’utilisation concomitante avec les corticoïdes nécessite de la prudenceen raison de l’augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragiegastro-intestinale.

+ Anticoagulants ou héparine

Risque considérablement accru d’hémorragie, par inhibition de la fonctionplaqu­ettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale. Les AINS sontsusceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine (voirrubrique 4.4). L’administration concomitante d’AINS et d’anticoagulants oud’héparine administrée chez le sujet âgé ou à doses curatives n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

Dans les autres cas (par exemple à doses préventives), la prudence estnécessaire lors de l’administration d’héparine en raison d’un risquehémorra­gique accru.

Une surveillance étroite de l'INR est nécessaire si l'association ne peutêtre évitée.

+ Thrombolytiques et anti-agrégants plaquettaires

Risque accru d’hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire etagression de la muqueuse gastro-duodénale.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d’hémorragie gastro-intestinale.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agentsantihyper­tenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénalealtérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgésayant une fonction rénale altérée), l'association d'un inhibiteur del’enzyme de conversion de l’angiotensine ou d'un antagoniste des récepteursde l'angiotensine II à des traitements inhibant la cyclo-oxygénase peutentraîner une nouvelle détérioration de la fonction rénale, y compris uneinsuffisance rénale aiguë, généralement réversible. En conséquence, touteassociation de ce type doit être administrée avec prudence, en particulierchez le sujet âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et unesurveillance de la fonction rénale doit être envisagée lors de l'initiationdu traitement concomitant puis à intervalles réguliers (voir aussirubrique 4.4).

+ Autres agents anti-hypertenseurs (par exemple bêta-bloquants) :

Comme dans le cas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et desantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de l'effetanti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition desprostaglandines à effet vasodilatateur).

+ Inhibiteurs de la calcineurine (par exemple ciclosporine, tacrolimus)

Les AINS peuvent accroître la néphrotoxicité des inhibiteurs de lacalcineurine, par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. Encas d'association, la fonction rénale doit être mesurée. Il est conseillé desurveiller la fonction rénale, en particulier chez le sujet âgé.

+ Deferasirox

L’administration concomitante de méloxicam et de deferasirox peutaugmenter le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux. La prudence estrecommandée lors de l'association de ces médicaments.

Interactions pharmacocinétiques (effet du méloxicam sur lapharmacocinétique d'autres médicaments)

+ Lithium

Les AINS augmentent la lithiémie (par diminution de l'excrétion rénale delithium) qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitantede lithium et d'AINS n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cetteassociation ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémieest nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement parle méloxicam.

+ Méthotrexate

Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînantune augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. Enconséquence, l'administration concomitante d'AINS n'est pas recommandée chezles patients traités par de fortes doses de méthotrexate (plus de15 mg/semaine) (voir rubrique 4.4).

Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit égalementêtre pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles deméthotrexate, en particulier, en cas d'altération de la fonction rénale.

En cas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de lafonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposenten cas d'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur troisjours consécutifs, en raison du risque d’augmentation de la toxicité liéeà l'augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit passignificati­vement modifiée par l'administration concomitante de méloxicam, ilfaut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique duméthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir ci-dessus) (voirrubrique 4.8).

+ Pemetrexed

Lors de l'utilisation concomitante de méloxicam avec le pemetrexed chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairancede la créatinine allant de 45 à 79 ml/min), le traitement par méloxicamdoit être interrompu pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et aumoins les deux jours suivant l’administration du pemetrexed. Sil’administration concomitante du méloxicam et du pemetrexed est nécessaire,les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, enparticulier en raison du risque de myélosuppression et d’effets indésirablesgastro-intestinaux. Chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min),l'­administration concomitante de méloxicam et de pemetrexed n'est pasrecommandée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine ≥ 80 ml/min), des doses de 15 mg de méloxicam peuvent diminuerl’éli­mination du pemetrexed et, par conséquent, augmenter la survenued’évé­nements indésirables dus au pemetrexed. Par conséquent, desprécautions doivent être prises lors de l’administration concomitante dedoses de 15 mg de méloxicam avec le pemetrexed chez les patients ayant unefonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).

Interactions pharmacocinétiques (effets d'autres médicaments sur lapharmacocinétique du méloxicam)

+ Cholestyramine

La cholestyramine accélère l'élimination du méloxicam en stoppant lacirculation entéro-hépatique. Cet effet entraîne une augmentation de laclairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13 ±3 heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant unesignificativité clinique, n'a été détectée avec les antiacides, lacimétidine ou la digoxine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effetdélétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Lesdonnées issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse,suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformationcar­diaque et de laparoschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque estaugmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenteren fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse desprostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré etpost-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, uneaugmentation de l'incidence de diverses malformations, y compriscardio­vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines au cours de la périoded'orga­nogénèse.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du méloxicamest à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de lagrossesse.

En cas d'utilisation du méloxicam chez une femme souhaitant concevoir, ou aucours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la duréedu traitement doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines peuvent exposer :

· le fœtus :

o à une toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire),

o à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers uneinsuffisance rénale avec oligohydramnios.

· la mère et l'enfant, à la fin de la grossesse :

o à une augmentation du temps de saignement, un effet anti-agrégant,pouvant survenir même à très faible dose,

o à une inhibition des contractions utérines entraînant un travailretardé ou prolongé.

En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisièmetrimestre de la grossesse.

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le méloxicam, lesAINS sont connus pour passer dans le lait maternel. L'administration deMELOXICAM ZENTIVA n’est donc pas recommandée en cas d'allaitement.

Le méloxicam, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse descyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Sonutilisation n’est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir.Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chezlesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, unarrêt du traitement par le méloxicam doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire et à utiliser desmachines n'a été effectuée.

Cependant, compte tenu de son profil pharmacodynamique et des effetsindésirables rapportés, il est peu probable que MELOXICAM ZENTIVA affectel'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, en cas desurvenue de troubles de la vision notamment une vision floue,d’étourdis­sements, de somnolence, de vertiges ou autres troubles du systèmenerveux central, il est recommandé de s'abstenir de conduire ou d'utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, melæna,hématémèse, stomatite ulcérative, exacerbation d’une recto-colite oud’une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportés à la suite del’administration d’AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont étéobservées.

Des effets indésirables cutanés sévères : syndrome de Stevens-Johnson etsyndrome de Lyell ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Les fréquences des évènements rapportés ci-dessous sont basées sur lestaux de survenue des effets indésirables observés au cours de 27 essaiscliniques, avec une durée de traitement d’au moins 14 jours. Les donnéessont issues d'essais cliniques réalisés sur 15197 patients traités par desdoses orales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de méloxicam sous forme decomprimés ou de gélules sur des périodes allant jusqu'à 1 an.

Les effets indésirables mis en évidence lors de notifications spontanéesaprès la mise sur le marché du produit sont également mentionnés. Les effetsindésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant laclassification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

* De très rares cas d’agranulocytose ont été rapportés (voirsection c).

Une insuffisance cardiaque a été rapportée en association avec untraitement par les AINS.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales peuventparfois être sévères et potentiellement fatales, en particulier chez le sujetâgé (voir rubrique 4.4).

De très rares cas d’agranulocytose ont été rapportés chez des patientstraités par méloxicam et d’autres médicaments potentiellemen­tmyélotoxiques (voir rubrique 4.5).

Lésions rénales organiques entraînant une insuffisance rénale aiguë : detrès rares cas de néphrite interstitielle, nécrose tubulaire aiguë, syndromenéphrotique et nécrose des papilles rénales ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage aigu aux AINS, les symptômes sont limités à uneléthargie, une somnolence, des nausées, des vomissements, des douleursépigas­triques généralement réversibles avec un traitement adapté. Deshémorragies gastro-intestinales peuvent survenir. Un surdosage sévère peutconduire à une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une atteintehépatique, une détresse respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsuscardio-vasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactoïdes ontété rapportées au cours de traitements par AINS et peuvent survenir en cas desurdosage.

En cas de surdosage aux AINS, un traitement symptomatique adapté doit êtreinstauré.

Lors d'un essai clinique, une accélération de l'élimination du méloxicama été mise en évidence suite à l'administration par voie orale decholestyramine (4 g, 3 fois par jour).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-inflammatoires non-stéroïdiens ;oxicams, code ATC : M01AC06.

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) de la familledes oxicams, doté de propriétés anti-inflammatoire, analgésique etantipyrétique.

L'activité anti-inflammatoire du méloxicam a été démontrée dans desmodèles classiques d'inflammation. Comme avec les autres AINS, son mécanismed'action précis reste inconnu. Cependant, il existe au moins un mode d’actioncommun à tous les AINS, y compris le méloxicam : l'inhibition de labiosynthèse des prostaglandines, médiateurs connus de l'inflammation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le méloxicam est bien absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal etprésente une biodisponibilité absolue élevée d’environ 90% aprèsadministration orale sous forme de gélule. La bioéquivalence a été établieentre les gélules, les comprimés et la suspension buvable.

Après administration d’une dose unique de méloxicam, les concentration­splasmatiques maximales médianes sont atteintes en 2 heures pour la suspensionbuvable et en 5 à 6 heures pour les formes orales solides (comprimés etgélules).

Après administration de doses réitérées, l'état d'équilibre est atteinten 3 à 5 jours. Lors d’une administration quotidienne, les concentration­splasmatiques moyennes varient entre 0,4 à 1,0 µg/ml pour une dose de 7,5 mget 0,8 à 2,0 µg/ml pour une dose de 15 mg (Valeurs des Cmin et Cmax àl’état d’équilibre), avec une amplitude assez faible. Les concentration­splasmatiques maximales moyennes à l’état d’équilibre sont atteintes en5 à 6 heures pour les formes comprimés, gélules et suspension buvablerespec­tivement. L’absorption du méloxicam après administration orale n’estpas modifiée en cas d’administration au milieu d’un repas ou de façonconcomitante avec des antiacides minéraux.

Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques,es­sentiellement à l'albumine (99 %). Il pénètre dans le liquide synovial oùil atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de laconcentration plasmatique.

Le volume de distribution est faible, d’environ 11 litres aprèsl’adminis­tration I.M. ou I.V., et montre des variations interindividuelles del’ordre de 7 à 20%. Le volume de distribution après l’administration dedoses orales multiples de méloxicam (7,5 à 15 mg) est d’environ 16 litresavec des coefficients de variation allant de 11 à 32 %.

Le méloxicam est métabolisé de façon intense au niveau hépatique. Quatremétabolites différents, tous pharmacologiquement inactifs ont étéidentifiés dans l’urine. Le métabolite principal, le 5'-carboxyméloxi­cam(correspon­dant à 60% de la dose) est formé par oxydation d'un métaboliteinter­médiaire, le 5'- hydroxyméthyl­méloxicam, qui est également excrétédans une moindre mesure (correspondant à 9 % de la dose). Des études in vitrosuggèrent que le CYP 2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique,avec une contribution mineure de l'iso-enzyme CYP 3A4. L'activité peroxydaseest probablement à l’origine des deux autres métabolites, qui correspondentres­pectivement à 16 et 4 % de la dose administrée.

Le méloxicam est éliminé principalement sous forme de métabolites, pourmoitié par voie urinaire et pour moitié par voie fécale. Moins de 5 % de ladose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les faeces, seulesdes traces de méloxicam inchangé sont retrouvées dans les urines.

La demi-vie moyenne d'élimination varie entre 13 et 25 heures aprèsl’adminis­tration orale, I.M., et I.V. La clairance plasmatique totale est de7 à 12 ml/min après l’administration de doses uniques, par voie orale,intraveineuse ou rectale.

Les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam sont linéaires entre lesdoses thérapeutiques de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ouintramusculaire.

Patients présentant une insuffisance hépatique/rénale

Une insuffisance hépatique, ou rénale à un stade léger à modéré, n’apas d’influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques duméloxicam. Les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ont eu uneélimination totale du médicament significativement plus élevée. La liaisonaux protéines est réduite chez les patients présentant une insuffisancerénale terminale. Dans les cas d’insuffisance rénale terminale,l’au­gmentation du volume de distribution peut entraîner une augmentation desconcentrations de la fraction libre de méloxicam. La dose quotidienne de7,5 mg ne doit pas être dépassée dans ce cas (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

Les hommes âgés ont présenté des paramètres pharmacocinétiques moyenssimilaires à ceux des hommes jeunes. Les femmes âgées ont montré des valeursd’ASC plus élevées et une demi-vie d’élimination plus longue comparé auxsujets jeunes des deux sexes. La clairance plasmatique moyenne à l'étatd'équilibre chez les sujets âgés est légèrement plus faible que celleobservée chez les sujets plus jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique du méloxicam observé lors des études précliniquesest identique à celui des AINS : ulcérations et érosions gastro-intestinales,né­crose des papilles rénales à doses élevées lors de l’administrati­onchronique dans deux espèces animales.

Les études de reproduction par voie orale ont mis en évidence une baisse dunombre des ovulations, une inhibition du taux d'implantation et des effetsembryoto­xiques (augmentation du taux de résorption) pour des dosesmaternoto­xiques de 1 mg/kg et plus chez le rat. Des études de toxicité sur lareproduction chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effetstératogènes jusqu’à des doses orales de 4 mg/kg chez le rat et de80 mg/kg chez le lapin.

Ces doses étaient 5 à 10 fois supérieures à celles utilisées enclinique (7,5–15 mg), sur la base d'une dose exprimée en mg/kg (pour unepersonne de 75 kg). Des effets fœto-toxiques à la fin de la gestation,communs à tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, ont étéobservés. Aucun effet mutagène n'a été observé lors des tests in vitro etin vivo. Le méloxicam ne s'est montré carcinogène ni chez le rat, ni chez lasouris, à des doses nettement supérieures à celles utilisées enclinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Crospovidone, silice colloïdale anhydre, citrate de sodium, lactosemonohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC-PVDC/Aluminium.

MELOXICAM ZENTIVA 15 mg comprimé est conditionné en boîtes de 1, 2, 7,10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 140, 280, 300, 500 ou1000 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 371 822 9 4 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 371 823 5 5 : 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 824 1 6 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 825 8 4 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 826 4 5 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 827 0 6 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 828 7 4 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 829 3 5 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 830 1 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 930 9 9 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 931 5 0 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 932 1 1 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 933 8 9 : 140 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 934 4 0 : 280 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 935 0 1 : 300 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 936 7 9 : 500 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 937 3 0 : 1000 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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