MEROPENEM HIKMA 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MEROPENEM HIKMA 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient du trihydrate de méropéneme équivalent à 1 g deméropéneme anhydre.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon de 1 g contient 208 mg de carbonate de sodium, ce quicorrespond à environ 4,0 mEq de sodium (environ 90 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre de cristal blanche à jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Méropéneme est indiqué chez l’adulte et l’enfant de 3 mois ou plusdans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Pneumonies sévères, y compris les pneumonies acquises à l’hôpital etsous ventilation mécanique,

· Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose,

· Infections des voies urinaires compliquées,

· Infections intra-abdominales compliquées,

· Infections intra- et post-partum,

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous,

· Méningites bactériennes aiguës.

Méropéneme peut être utilisé pour le traitement des patientsneutro­péniques fébriles dont l’origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée, oususpectée d’être associée à l’une des infections listée ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Des recommandations générales sur les doses à administrer sontmentionnées dans les tableaux ci-dessous.

La dose de méropéneme à administrer et la durée du traitement doiventtenir compte du type et de la sévérité de l’infection à traiter, ainsi quede la réponse clinique.

Des doses allant jusqu’à 2 g trois fois par jour chez l’adulte etl’adolescent, de même que des doses allant jusqu’à 40 mg/kg trois foispar jour chez l’enfant, peuvent être particulièrement adaptées autraitement de certains types d’infections comme les infections dues à desespèces bactériennes moins sensibles (ex : Enterobacteriaceae, Pseudomonasae­ruginosa, Acinetobacter spp) ou des infections très sévères.

Pour le traitement de patients avec une insuffisance rénale, le choix de ladose à administrer nécessite des considérations additionnelles (voirci-dessous).

Adultes et adolescents

Le méropéneme est généralement administré par perfusion intraveineused’en­viron 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6).

Il est également possible d’administrer des doses allant jusqu’à 1 gsous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose de donnéeslimitées en termes de sécurité d’emploi sur l’administration sous formed’injection en bolus intraveineux d’une dose de 2 g chez l’adulte.

Insuffisance rénale

La dose à administrer doit être ajustée chez l’adulte et l’adolescentlorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, commementionné ci-dessous. Lorsque la dose unitaire est de 2 g, les donnéesdisponibles pour soutenir ces ajustements posologiques, sont limitées.

Le méropénème est éliminé par hémodialyse et hémofiltration. La doserequise doit être administrée après la fin de la séanced’hémodi­alyse.

Il n’y a pas de recommandation posologique pour les patients sous dialysepéritonéale.

Insuffisance hépatique:

Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients âgés

Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez le patient âgé dont lafonction rénale est normale ou dont la clairance de la créatinine estsupérieure à 50 ml/min.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 3 mois

La sécurité d’emploi et l’efficacité du méropénème n’ont pasété établies chez les enfants de moins de 3 mois, et aucun schémaposologique optimal n’a été établi. Cependant, des donnéespharma­cocinétiques limitées suggèrent que le schéma de 20 mg/kg toutes les8 heures peut être approprié (voir rubrique 5.2).

Enfants de 3 mois à 11 ans et pesant jusqu’à 50 kg

Les doses recommandées sont indiquées dans le tableau ci-dessous :

Enfants pesant plus de 50 kg

Administrer la posologie recommandée pour l’adulte.

Aucune expérience n’est disponible chez les enfants atteintsd’insuf­fisance rénale.

Le méropénème est généralement administré par perfusion intraveineused’en­viron 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Il estégalement possible d’administrer des doses de méropénème allant jusqu’à20 mg/kg sous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose dedonnées limitées en termes de sécurité d’emploi sur l’administrati­onsous forme d’injection en bolus intraveineux d’une dose de 40 mg/kg chezl’enfant.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien du groupe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactiqu­e,réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille desbêtalactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix du méropénème pour traiter un patient doit répondre à lanécessité d’utiliser un carbapénème, en prenant en compte des critèrescomme la sévérité de l’infection, la prévalence de la résistance àd’autres agents antibactériens disponibles, et le risque de sélectionner unebactérie résistante aux carbapénèmes.

Résistance des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa etAcinetobacter spp.

La résistance aux pénèmes des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,Aci­netobacter spp. varie au sein de l’Union Européenne. Les prescripteursdo­ivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de cesbactéries aux pénèmes.

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, desréactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées(voir rubriques 4.3 et 4.8).

Les patients présentant un antécédent d’hypersensibilité auxantibiotiques du groupe des carbapénèmes, pénicillines ou autresantibiotiques de la famille des bêta-lactamines, peuvent aussi êtrehypersensibles au méropénème. Avant de débuter un traitement par leméropénème, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents deréactions d’hypersensibilité aux antibiotiques de la famille desbêta-lactamines.

En cas de réaction allergique grave, le traitement doit être interrompu etdes mesures adaptées doivent être mises en place.

Les effets cutanés sévères (EICS), tels que le syndrome de Stevens-Johnson(SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell), les réactionsmédi­camenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS),l'érythème polymorphe (EP) et la pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG) ont été rapportés chez des patients recevant duméropéneme (voir rubrique 4.8). Si des signes et des symptômes évocateurs deces réactions apparaissent, le méropéneme doit être arrêté immédiatementet un autre traitement doit être envisagé.

Colites associées aux antibiotiques

Des colites pseudomembraneuses et des colites associées aux antibiotiquesont été rapportées avec pratiquement tous les antibiotiques, y compris leméropénème, et la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’àcelle mettant en jeu le pronostic vital. Par conséquent, ce diagnostic doitêtre envisagé chez des patients présentant une diarrhée pendant ou aprèsl’adminis­tration de méropénème (voir rubrique 4.8). L’arrêt dutraitement avec le méropénème et l’administration d’un traitementspé­cifique contre Clostridium difficile, doivent être envisagés. Desmédicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées lors dutraitement par les carbapénèmes, y compris le méropénème (voirrubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Une attention particulière doit être portée à la surveillance de lafonction hépatique lors du traitement par le méropénème en raison du risquede toxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase etcytolyse) (voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients présentant une pathologie hépatique : chezles patients ayant des troubles hépatiques préexistants, il convient desurveiller leur fonction hépatique pendant le traitement par le méropénème.Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs)

Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif pendantle traitement avec le méropénème.

Utilisation concomitante d’acide valproïque/val­proate desodium/valpromide

L’utilisation concomitante de méropénème et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium/valpromide est déconseillée (voirrubrique 4.5).

MEROPENEM HIKMA 1 g contient du sodium.

Ce médicament contient 90 mg de sodium par flacon, soit l'équivalent de4,5% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pourun adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée avec d’autres substances que le probénécide.

Le probénécide entre en compétition avec le méropénème au niveau de lasécrétion tubulaire et inhibe de ce fait l’excrétion rénale duméropénème, ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie d’éliminationet de la concentration plasmatique du méropénème. Une attention particulièreest requise si le probénécide est co-administré avec le méropénème.

L’effet potentiel du méropénème sur la liaison aux protéinesplas­matiques ou sur le métabolisme d’autres médicaments n’a pas étéétudié. Toutefois, cette liaison est suffisamment faible pour qu’aucuneinte­raction ne soit attendue avec d’autres composés en rapport avec cemécanisme.

Des diminutions de taux sanguins d’acide valproïque ont été rapportéesau cours d’une co-administration avec des carbapénèmes, aboutissant à unediminution de 60–100% des taux d’acide valproïque en environ deux jours. Enraison de la survenue rapide et l’importance de cette diminution,l’as­sociation d’acide valproïque/val­proate de sodium/valpromide auxcarbapénèmes n’est pas gérable en pratique clinique et par conséquent, laco-administration doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L’administration simultanée d’antibiotiques et de warfarine peutaugmenter les effets anticoagulants de cette dernière.

Une augmentation de l’activité d’anticoagulants oraux tels la warfarinea été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevantconco­mitamment des antibiotiques. Le risque peut varier selon l’infectionsous-jacente, l’âge et l’état général du patient, ce qui rend la part del’antibiotique dans l’augmentation de l’INR (international normalisedratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemmentl’INR pendant et juste après l’administration simultanée d’unantibiotique et d’un anticoagulant oral.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas ou peu de données concernant l’utilisation de méropénèmechez les femmes enceintes.

Des études menées chez l’animal n’ont pas montré d’effet délétèredirect ou indirect sur la toxicité de reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation deméropénème pendant la grossesse.

Il a été rapporté que des petites quantités de méropénème passent dansle lait maternel. Le méropénème ne doit pas être utilisé chez les femmesallaitantes sauf si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risquepotentiel pour le bébé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’est disponible. Cependant, lors de la conduite des véhicules etl’utilisation des machines, il doit être pris en considération que descéphalées, des paresthésies et des convulsions ont été rapportées sousméropénème.

4.8. Effets indésirables

Chez 4872 patients ayant eu 5026 expositions au méropénème, les effetsindésirables liés au méropénème les plus fréquemment rapportés ont étéla diarrhée (2,3%), des éruptions cutanées (1,4%), desnausées/vo­missements (1,4%) et une inflammation au site d’injection (1,1%).Concernant les tests de laboratoire, les effets indésirables liés auméropénème les plus fréquemment rapportés sont la thrombocytose (1,6%) etl’augmentation des enzymes hépatiques (1,5–4,3%).

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont classés parSystème Organe Classe et fréquence : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Méropénème est approuvé chez les enfants de plus de 3 mois. Il n’a pasété mis en évidence d’augmentation du risque de survenue d’effetsindési­rables chez les enfants au vu des données limitées disponibles. Tousles cas rapportés étaient compatibles avec des événements observés chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage relatif est possible chez les patients atteints d’insuffisance­rénale si la posologie n’est pas ajustée comme décrit dans la rubrique4.2. Une expérience limitée depuis la commercialisation indique que si deseffets indésirables surviennent à la suite d’un surdosage, ils concordentavec le profil d’effets indésirables décrit à la rubrique 4.8, sontgénéralement d’intensité légère et disparaissent à l’arrêt dutraitement ou lors d’une diminution de dose. Des traitements symptomatiques­doivent être envisagés.

Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, l’éliminationrénale sera rapide.

L’hémodialyse supprimera le méropénème et son métabolite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH02

Le méropénème exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèsede la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et à Gramnégatif après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, letemps durant lequel les concentrations du méropénème dépasse la CMI(T>CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité. Dans lesmodèles précliniques, le méropénème a montré une activité lorsque lesconcentrations plasmatiques étaient supérieures à la CMI du méropénème surles bactéries concernées pour approximativement 40% de l’intervalled’ad­ministration. Cet objectif n’a pas été démontré cliniquement.

La résistance bactérienne au méropénème peut résulter : (1) d’unediminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gramnégatif (en raison d’une diminution de la production de porines) (2) d’unediminution de l’affinité pour les PLP cibles (3) d’une augmentation del’expression des composants de la pompe à efflux, et (4) d’une productionde bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser les carbapénèmes.

Des foyers localisés d’infections dues à des bactéries résistantes auxcarbapénèmes ont été rapportés dans l’Union Européenne.

Il n’existe pas de résistance croisée entre le méropénème et lesantibiotiques de la famille des quinolones, aminosides, macrolides ettétracyclines. Cependant, certaines bactéries peuvent présenter unerésistance à plus d’une classe d’antibactériens lorsque le mécanismeimpliqué inclut une imperméabilité et/ou une ou plusieurs pompes àefflux.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sontprésentées ci-dessous.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant listant les pathogènes a été établi à partir del’expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.

$Espèces présentant une sensibilité naturellement intermédiaire

£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants auméropénème

† Taux de résistance ³ 50% dans un ou plusieurs pays de l’UE.

Morve et mélioïdose :

L’utilisation du méropénème chez l’homme est basée sur les donnéesde sensibilité in vitro pour B. mallei et B. pseudomallei et sur des donnéeslimitées chez l’homme. Les médecins traitants devront se référer auxrecommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de lamorve et de la mélioïdose.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d’environ1 heure ; le volume moyen de distribution est d’environ 0,25 l/kg (11–27l) et la clairance moyenne est de 287 ml/min à 250 mg, diminuant à205 ml/min à 2 g. Des doses de 500, 1 000 et 2 000 mg perfusées en30 minutes donnent des valeurs de Cmax moyennes d’environ 23, 49 et115 µg/ml respectivement ; les valeurs d’ASC correspondantes ont été de39,3 ; 62,3 et 153 µg.h/ml. Après perfusion pendant 5 minutes, les valeursde Cmax sont de 52 et 112 µg/ml après administration de doses de 500 et1 000 mg, respectivement. Lorsque plusieurs doses sont administrées à8 heures d’intervalle à des sujets dont la fonction rénale est normale, iln’y a pas d’accumulation du méropénème.

Une étude portant sur 12 patients auxquels ont été administrés1 000 mg de méropénème toutes les 8 heures après une interventionchi­rurgicale pour infections intra-abdominales a montré que la Cmax et lademi-vie étaient comparables à celles observées chez les sujets normaux, maisque le volume de distribution était plus important (27 l).

La liaison moyenne du méropénème aux protéines plasmatiques a étéd’environ 2 % et était indépendante de la concentration. Aprèsadministration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique estbi-exponentielle mais ceci est moins net après une perfusion de 30 minutes. Ila été montré que le méropénème pénètre bien dans plusieurs liquides ettissus de l’organisme, notamment les poumons, les sécrétions bronchiques, labile, le liquide céphalorachidien, les tissus gynécologiques, la peau, lesfascia, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Le méropénème est métabolisé par hydrolyse du noyau bêta-lactamegénérant un métabolite inactif sur le plan microbiologique. In vitro, leméropénème est moins sensible à l’hydrolyse par la déshydropeptidase-I(DHP-I) humaine comparé à l’imipénème et il n’est donc pas nécessairede co-administrer un inhibiteur de la DHP-I.

Le méropénème est principalement excrété sous forme inchangée par lesreins ; environ 70 % (50 – 75 %) de la dose est excrété sous formeinchangée en 12 heures. Vingt huit pour cent (28 %) supplémentaires ontété retrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif.L’éli­mination fécale représente seulement environ 2 % de la dose. Laclairance rénale mesurée et l’effet du probénécide montrent que leméropénème subit une filtration et une sécrétion tubulaire.

L’insuffisance rénale aboutit à une élévation de l’ASC plasmatique etun allongement de la demi-vie du méropénème. L’ASC augmente de 2,4 chezles patients avec une insuffisance modérée (ClCr 33–74 ml/min), de 5 chezles patients avec une insuffisance sévère (ClCr 4–23 ml/min) et de 10 chezles patients sous hémodialyse (ClCr <2 ml/min) comparativement aux sujetssains (ClCr >80 ml/min). L’ASC du métabolite à noyau ouvertmicrobi­ologiquement inactif a aussi été considérablement augmentée chez lespatients présentant une insuffisance rénale. Une adaptation de la posologieest recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée et sévère (voir rubrique 4.2).

Le méropénème est éliminé par hémodialyse avec une clairance durant laséance d’hémodialyse d’environ 4 fois supérieure à celle des patientsanuriques.

Une étude chez des patients présentant une cirrhose alcoolique ne montreaucun effet de la pathologie hépatique sur la pharmacocinétique duméropénème après administration de doses répétées.

A fonction rénale équivalente, les études de pharmacocinéti­queréalisées chez des patients n’ont montré aucune différencephar­macocinétique significative par rapport aux sujets sains. Un modèle depopulation développé à partir des données obtenues chez 79 patientsatteints d’infection intra-abdominale ou de pneumonie a montré unedépendance du volume central vis-à-vis du poids et de la clairance vis-à-visde la clairance de la créatinine et de l’âge.

La pharmacocinétique, chez les nourrissons et les enfants atteintsd’infec­tion, à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg, a montré des valeurs deCmax proches des celles observées chez les adultes après administration dedoses de 500, 1 000 et 2 000 mg respectivement. La comparaison a montré unepharmacoci­nétique cohérente entre les doses et les demi-vies similaires àcelles observées chez les adultes, chez tous les enfants sauf les sujets lesplus jeunes (<6 mois : t1/2 = 1,6 heures). Les valeurs moyennes de clairancedu méropénème ont été de 5,8 ml/min/kg (6–12 ans), 6,2 ml/min/kg (2–5ans), 5,3 ml/min/kg (6–23 mois) et 4,3 ml/min/kg (2–5 mois). Environ 60 %de la dose est excrété dans l’urine en 12 heures, sous forme deméropénème et 12 % est excrété sous forme du métabolite. Lesconcentrations de méropénème dans le LCR d’enfants atteints de méningitecorres­pondent à environ 20 % des concentrations plasmatiques, mais on observeune variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du méropénème chez les nouveau-nés nécessitant untraitement anti-infectieux a mis en évidence une clairance plus élevée chezles nouveau-nés plus âgés ou d'un âge gestationnel plus élevé, avec unedemi-vie moyenne globale de 2,9 heures. Une simulation de Monte Carlo baséesur un modèle de pharmacocinétique de population a montré qu’un schéma dedoses de 20 mg/kg toutes les 8 heures entraînait un T>CMI de 60 % pour P.aeruginosa chez 95 % des nouveau-nés prématurés et chez 91 % desnouveau-nés à terme.

Les études de pharmacocinétique réalisées chez des sujets âgés en bonnesanté (65–80 ans) ont montré une diminution de la clairance plasmatiquecorrélée à une diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âgeet une diminution moins importante de la clairance non rénale. Aucuneadaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés, sauf en casd’insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL50 du méropénème en IV chez les rongeurs est supérieure à2000 mg/kg.

Les études réalisées sur l’animal montrent que les reins tolèrent bienle méropénème. Des études réalisées chez la souris et chez le chienmontrent des lésions des tubules rénaux aux doses de 2 000 mg/kg et plusaprès une administration unique, et chez les singes à une dose de 500mg/kgdans une étude de 7 jours.

Le méropénème est généralement bien toléré par le système nerveuxcentral. Des effets ont été observés dans des études de toxicité aiguëchez les rongeurs à des doses supérieures à 1000 mg/kg.

Au cours d’études de doses répétées de 6 mois, les effets observéssont mineurs, incluant une diminution des paramètres érythrocytaires chez leschiens.

Aucun potentiel mutagène n’a été mis en évidence dans les testsconventionnels de génotoxicité, les études de reprotoxicité n’ont montréaucun effet sur la reproduction et sur le développement du fœtus(tératogé­nicité) chez les rats jusqu’à une dose de 750 mg/kg et chez lessinges jusqu’à 360 mg/kg.

Des études de toxicité juvénile ont montré un profil de tolérancesimilaire à celui des études conduites chez l’adulte. La formulationin­traveineuse du méropénème est bien tolérée chez l’animal.

Le métabolite du méropénème a montré le même profil de toxicité quecelui de la molécule mère au cours des études menées sur l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de sodium anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution :

Administration d’injection intraveineuse par bolus

Une solution pour une injection par bolus est préparée en diluant lemédicament MEROPENEM HIKMA dans de l’eau pour préparations injectables pourobtenir une concentration finale de 50 mg/ml.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée pour uneinjection par bolus a été démontrée pendant 3 heures température nedépassant pas 25°C ou 12 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, même si l’on élimine lerisque d’une contamination bactérienne lors de l’ouverture, lareconstitution et la dilution, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions deconservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Administration par perfusion intraveineuse

Une solution pour perfusion est préparée en diluant le médicamentMEROPENEM HIKMA dans soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pourperfusion soit une solution de glucose à 5% (dextrose) pour perfusion afind’obtenir une concentration finale de 1 à 20 mg /ml.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion reconstituée enutilisant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion a étédémontrée pendant 3 heures à température ne dépassant pas 25°C ou24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, même si l’on élimine lerisque d’une contamination bactérienne lors de l’ouverture, lareconstitution et la dilution, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions deconservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

La solution reconstituée de MEROPENEM HIKMA dans une solution de glucose à5 % (dextrose) doit être utilisée immédiatement.

Les solutions reconstituées ne doivent pas être congelées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière deconservation.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1348 mg de poudre dans un flacon de 20 ml en verre incolore de type IIIavec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un capuchon amovible en aluminiumtype flip-off.

Le médicament est fourni dans des conditionnements de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Injection

Le méropénème pour une injection par bolus intraveineux doit êtrereconstitué avec de l’eau pour préparations injectables.

Perfusion

Pour une perfusion intraveineuse, les flacons de méropénème peuvent êtredirectement reconstitués avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou des solutionsde glucose à 5 % (dextrose) pour perfusion.

Chaque flacon est à usage unique.

Utiliser des techniques aseptiques standard pour la préparation etl’administration de la solution.

Agiter la solution avant emploi.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, Nº8, 8A E 8B, FERVENÇA

2705–906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 880 7 1 : 1348 mg de poudre en Flacon (verre). Boîtede 1.

· 34009 301 880 8 8 : 1348 mg de poudre en Flacon (verre). Boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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