MEROPENEM KABI 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MEROPENEM KABI 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méropénèmeanhy­dre..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....1000 mg

Pour un flacon.

Sous forme de méropénème trihydraté

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon contient environ 3,92 mmol (90,25 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MEROPENEM KABI 1 g poudre pour solution injectable ou pour perfusion estindiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 3 mois dans le traitement desinfections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Pneumonies sévères, y compris les pneumonies acquises à l’hôpital etsous ventilation mécanique,

· Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose,

· Infections des voies urinaires compliquées,

· Infections intra-abdominales compliquées,

· Infections intra- et post-partum,

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous,

· Méningites bactériennes aiguës.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée, oususpectée d’être associée à l’une des infections listée ci-dessus.

MEROPENEM KABI peut être utilisé pour le traitement des patientsneutro­péniques fébriles dont l'origine bactérienne est suspectée.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Des recommandations générales sur les doses à administrer sontmentionnées dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous.

La dose de méropénème à administrer et la durée du traitement doiventtenir compte du type et de la sévérité de l'infection à traiter, ainsi quede la réponse clinique.

Des doses allant jusqu'à 2 g trois fois par jour chez l'adulte etl'adolescent, de même que des doses allant jusqu'à 40 mg/kg trois fois parjour chez l'enfant, peuvent être particulièrement adaptées au traitement decertains types d'infections comme les infections dues à des espècesbactériennes moins sensibles (ex : Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,Aci­netobacter spp) ou des infections très sévères.

Pour le traitement de patients avec une insuffisance rénale, le choix de ladose à administrer nécessite des considérations additionnelles (voirci-dessous).

Tableau 1

Adultes et adolescents

Le méropénème est généralement administré par perfusion intraveineused'en­viron 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6).

Il est également possible d'administrer des doses allant jusqu'à 1 g sousforme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose de donnéeslimitées en termes de sécurité d'emploi sur l'administration sous formed'injection en bolus intraveineux d'une dose de 2 g chez l'adulte.

Insuffisance rénale

La dose à administrer doit être ajustée chez l'adulte et l'adolescentlorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, commementionné ci-dessous. Lorsque la dose unitaire est de 2 g, les donnéesdisponibles pour soutenir ces ajustements posologiques, sont limitées.

Tableau 2

Le méropénème est éliminé par hémodialyse et hémofiltration. La doserequise doit être administrée après la fin de la séance d'hémodialyse.

Il n'y a pas de recommandation posologique pour les patients sous dialysepéritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients âgés

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez le patient âgé dont lafonction rénale est normale ou dont la clairance de la créatinine estsupérieure à 50 ml/min.

Enfants de moins de 3 mois

La sécurité d'emploi et l'efficacité du méropénème n'ont pas étéétablies chez les enfants de moins de 3 mois, et aucun schéma posologiqueoptimal n'a été établi. Cependant, des données pharmacocinétiques limitéessuggèrent que le schéma de 20 mg/kg toutes les 8 heures peut êtreapproprié (voir rubrique 5.2).

Les doses recommandées sont indiquées dans le tableau 3 ci-dessous :

Tableau 3

Administrer la posologie recommandée pour l'adulte.

Aucune expérience n'est disponible chez les enfants atteints d'insuffisance­rénale.

Mode d’administration

Le méropénème est généralement administré par perfusion intraveineused'en­viron 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Il estégalement possible d'administrer des doses de méropénème allant jusqu'à20 mg/kg sous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose dedonnées limitées en termes de sécurité d'emploi sur l'administration sousforme d'injection en bolus intraveineux d'une dose de 40 mg/kg chezl'enfant.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien du groupe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactiqu­e,réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille desbêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix du méropénème pour traiter un patient doit répondre à lanécessité d'utiliser un carbapénème, en prenant en compte des critèrescomme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance àd'autres agents antibactériens disponibles, et le risque de sélectionner unebactérie résistante aux carbapénèmes.

Résistance des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa etAcinetobacter spp.

La résistance aux pénèmes des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,Aci­netobacter spp. varie au sein de l’Union Européenne. Les prescripteursdo­ivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de cesbactéries aux pénèmes.

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, desréactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées(voir rubriques 4.3 et 4.8).

Les patients présentant un antécédent d'hypersensibilité auxantibiotiques du groupe des carbapénèmes, pénicillines ou autresantibiotiques de la famille des bêta-lactamines, peuvent aussi êtrehypersensibles au méropénème. Avant de débuter un traitement par leméropénème, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents deréactions d'hypersensibilité aux antibiotiques de la famille desbêta-lactamines.

En cas de réaction allergique grave, le traitement doit être interrompu etdes mesures adaptées doivent être mises en place. Les effets cutanéssévères (EICS), tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyseépider­mique toxique (Syndrome de Lyell), les réactions médicamenteuses avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe (EP)et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont étérapportés chez des patients recevant du méropénem (voir rubrique 4.8). Si dessignes et des symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, leméropénem doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit êtreenvisagé.

Colites associées aux antibiotiques

Des colites pseudomembraneuses et des colites associées aux antibiotiquesont été rapportées avec pratiquement tous les antibiotiques, y compris leméropénème, et la sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à cellemettant en jeu le pronostic vital. Par conséquent, ce diagnostic doit êtreenvisagé chez des patients présentant une diarrhée pendant ou aprèsl'adminis­tration de méropénème (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitementavec le méropénème et l'administration d'un traitement spécifique contreClostridium difficile, doivent être envisagés. Des médicaments inhibant lepéristaltisme ne doivent pas être administrés.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées lors dutraitement par les carbapénèmes, y compris le méropénème (voirrubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Une attention particulière doit être portée à la surveillance de lafonction hépatique lors du traitement par le méropénème en raison du risquede toxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase etcytolyse) (voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients présentant une pathologie hépatique : chezles patients ayant des troubles hépatiques préexistants, il convient desurveiller leur fonction hépatique pendant le traitement par le méropénème.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs)

Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif pendantle traitement avec le méropénème.

Utilisation concomitante d’acide valproïque/val­proate desodium/valpromide

L'utilisation concomitante de méropénème et d'acidevalproïqu­e/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

MEROPENEM KABI 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusioncontient du sodium. Ce médicament contient approximativement 90,25 mg desodium par flacon, ce qui équivaut à 4,5% de l’apport alimentaire quotidienmaximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été réaliséeavec d'autres substances que le probénécide. Le probénécide entre encompétition avec le méropénème au niveau de la sécrétion tubulaire etinhibe de ce fait l'excrétion rénale du méropénème, ce qui entraîne uneaugmentation de la demi-vie d'élimination et de la concentration plasmatique duméropénème. Une attention particulière est requise si le probénécide estco-administré avec le méropénème.

L'effet potentiel du méropénème sur la liaison aux protéines plasmatiquesou sur le métabolisme d'autres médicaments n'a pas été étudié. Toutefois,cette liaison est suffisamment faible pour qu'aucune interaction ne soitattendue avec d'autres composés en rapport avec ce mécanisme.

Des diminutions de taux sanguins d'acide valproïque ont été rapportées aucours d'une co-administration avec des carbapénèmes, aboutissant à unediminution de 60–100% des taux d'acide valproïque en environ deux jours. Enraison de la survenue rapide et l'importance de cette diminution, l'association­d'acide valproïque aux carbapénèmes n'est pas gérable en pratique cliniqueet par conséquent, la co-administration doit être évitée (voirrubrique 4.4).

+ Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques et de warfarine peut augmenterles effets anticoagulants de cette dernière.

Une augmentation de l'activité d'anticoagulants oraux tels la warfarine aété mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant concomitammentdes antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âgeet l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dansl'augmentation de l'INR (international normalised ratio) difficile à évaluer.Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste aprèsl'adminis­tration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas ou peu de données concernant l'utilisation de méropénèmechez les femmes enceintes.

Des études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétèredirect ou indirect sur la toxicité de reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation deméropénème pendant la grossesse.

Il a été rapporté que de faibles quantités de méropénème sontexcrétées dans le lait maternel. Le méropénème ne devrait pas êtreutilisé pendant l’allaitement à moins que le bénéfice potentiel pour lamère l’emporte sur le risque potentiel pour le bébé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'est disponible.

Cependant, lors de la conduite des véhicules et l’utilisation desmachines, il doit être pris en considération que des céphalées, desparesthésies et des convulsions ont été rapportées sous méropénème.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Chez 4872 patients ayant eu 5026 expositions au méropénème, les effetsindésirables liés au méropénème les plus fréquemment rapportés ont étéla diarrhée (2,3%), des éruptions cutanées (1,4%), desnausées/vo­missements (1,4%) et une inflammation au site d'injection(1,1%).

Concernant les tests de laboratoire, les effets indésirables liés auméropénème les plus fréquemment rapportés sont la thrombocytose (1,6%) etl'augmentation des enzymes hépatiques (1,5–4,3%).

Dans le tableau 4 ci-dessous, les effets indésirables sont classés parSystème Organe Classe et fréquence : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4

MEROPENEM KABI est approuvé chez les enfants de plus de 3 mois. Il n’apas été mis en évidence d’augmentation du risque de survenue d’effetsindési­rables chez les enfants au vu des données limitées disponibles. Tousles cas rapportés étaient compatibles avec des événements observés chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage relatif est possible chez les patients atteints d'insuffisance­rénale si la posologie n'est pas ajustée comme décrit dans la rubrique4.2. Une expérience limitée depuis la commercialisation indique que si deseffets indésirables surviennent à la suite d'un surdosage, ils concordent avecle profil d'effets indésirables décrit à la rubrique 4.8, sont généralementd'in­tensité légère et disparaissent à l'arrêt du traitement ou lors d'unediminution de dose. Des traitements symptomatiques doivent être envisagés.

Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, l'élimination rénalesera rapide.

L'hémodialyse supprimera le méropénème et son métabolite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH02

Mode d’action

Le méropénème exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèsede la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et à Gramnégatif après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

Relation pharmacocinéti­que/pharmacody­namique (PK/PD).

Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, letemps durant lequel les concentrations du méropénème dépasse la CMI(T>CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité. Dans lesmodèles précliniques, le méropénème a montré une activité lorsque lesconcentrations plasmatiques étaient supérieures à la CMI du méropénème surles bactéries concernées pour approximativement 40% de l’intervalled’ad­ministration. Cet objectif n’a pas été démontré cliniquement.

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne au méropénème peut résulter : (1) d’unediminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gramnégatif (en raison d’une diminution de la production de porines) (2) d’unediminution de l’affinité pour les PLP cibles (3) d’une augmentation del’expression des composants de la pompe à efflux, et (4) d’une productionde bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser les carbapénèmes.

Des foyers localisés d’infections dues à des bactéries résistantes auxcarbapénèmes ont été rapportés dans l’Union Européenne.

Il n’existe pas de résistance croisée entre le méropénème et lesantibiotiques de la famille des quinolones, aminosides, macrolides ettétracyclines. Cependant, certaines bactéries peuvent présenter unerésistance à plus d’une classe d’antibactériens lorsque le mécanismeimpliqué inclut une imperméabilité et/ou une ou plusieurs pompes àefflux.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sontprésentées ci-dessous.

Tableau 5

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant listant les pathogènes a été établi à partir del’expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.

$ Espèces présentant une sensibilité naturellement intermédiaire

£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants auméropénème

† Taux de résistance ≥ 50% dans un ou plusieurs pays de l’UE

Morve et mélioïdose :

L’utilisation du méropénème chez l’homme est basée sur les donnéesde sensibilité in vitro pour B. mallei et B. pseudomallei et sur des donnéeslimitées chez l’homme. Les médecins traitants devront se référer auxrecommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de lamorve et de la mélioïdose.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 1 heure; le volume moyen de distribution est d'environ 0,25 l/kg (11–27 l) et laclairance moyenne est de 287 ml/min à 250 mg, diminuant à 205 ml/min à2 g. Des doses de 500, 1 000 et 2 000 mg perfusées en 30 minutes donnentdes valeurs de Cmax moyennes d'environ 23, 49 et 115 µg/ml respectivement ;les valeurs d'ASC correspondantes ont été de 39,3 ; 62,3 et 153 µg.h/ml.Après perfusion pendant 5 minutes, les valeurs de Cmax sont de 52 et112 µg/ml après administration de doses de 500 et 1 000 mg,respec­tivement. Lorsque plusieurs doses sont administrées à 8 heuresd'inter­valle à des sujets dont la fonction rénale est normale, il n'y a pasd'accumulation du méropénème.

Une étude portant sur 12 patients auxquels ont été administrés1 000 mg de méropénème toutes les 8 heures après une interventionchi­rurgicale pour infections intra-abdominales a montré que la Cmax et lademi-vie étaient comparables à celles observées chez les sujets normaux, maisque le volume de distribution était plus important (27 l).

La liaison moyenne du méropénème aux protéines plasmatiques a étéd'environ 2% et était indépendante de la concentration. Après administration­rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique est bi-exponentielle maisceci est moins net après une perfusion de 30 minutes. Il a été montré quele méropénème pénètre bien dans plusieurs liquides et tissus del'organisme, notamment les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, leliquide céphalorachidien, les tissus gynécologiques, la peau, les fascia, lesmuscles et les exsudats péritonéaux.

Le méropénème est métabolisé par hydrolyse du noyau bêta-lactamegénérant un métabolite inactif sur le plan microbiologique. In vitro, leméropénème est moins sensible à l'hydrolyse par la déshydropeptidase-I(DHP-I) humaine comparé à l'imipénème et il n'est donc pas nécessaire deco-administrer un inhibiteur de la DHP-I.

Le méropénème est principalement excrété sous forme inchangée par lesreins ; environ 70% (50 – 75%) de la dose sont excrétés sous formeinchangée en 12 heures. Vingt-huit pour cent (28%) supplémentaires ont étéretrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif.L'éli­mination fécale représente seulement environ 2% de la dose. La clairancerénale mesurée et l'effet du probénécide montrent que le méropénème subitune filtration et une sécrétion tubulaire.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale aboutit à une élévation de l'ASC plasmatique et unallongement de la demi-vie du méropénème. L'ASC augmente de 2,4 chez lespatients avec une insuffisance modérée (ClCr 33–74 ml/min), de 5 chez lespatients avec une insuffisance sévère (ClCr 4–23 ml/min) et de 10 chez lespatients sous hémodialyse (ClCr <2 ml/min) comparativement aux sujets sains(ClCr >80 ml/min). L'ASC du métabolite à noyau ouvert microbiologiqu­ementinactif a aussi été considérablement augmentée chez les patients présentantune insuffisance rénale. Une adaptation de la posologie est recommandée chezles patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voirrubrique 4.2).

Le méropénème est éliminé par hémodialyse avec une clairance durant laséance d'hémodialyse d'environ 4 fois supérieure à celle des patientsanuriques.

Insuffisance hépatique

Une étude chez des patients présentant une cirrhose alcoolique ne montreaucun effet de la pathologie hépatique sur la pharmacocinétique duméropénème après administration de doses répétées.

Patients adultes

A fonction rénale équivalente, les études de pharmacocinéti­queréalisées chez des patients n'ont montré aucune différencephar­macocinétique significative par rapport aux sujets sains. Un modèle depopulation développé à partir des données obtenues chez 79 patientsatteints d'infection intra-abdominale ou de pneumonie a montré une dépendancedu volume central vis-à-vis du poids et de la clairance vis-à-vis de laclairance de la créatinine et de l'âge.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique, chez les nourrissons et les enfants atteintsd'infec­tion, à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg, a montré des valeurs de Cmaxproches des celles observées chez les adultes après administration de doses de500, 1 000 et 2 000 mg respectivement. La comparaison a montré unepharmacoci­nétique cohérente entre les doses et les demi-vies similaires àcelles observées chez les adultes, chez tous les enfants sauf les sujets lesplus jeunes (<6 mois : t1/2 = 1,6 heures). Les valeurs moyennes de clairancedu méropénème ont été de 5,8 ml/min/kg (6–12 ans), 6,2 ml/min/kg (2–5ans), 5,3 ml/min/kg (6–23 mois) et 4,3 ml/min/kg (2–5 mois). Environ 60%de la dose est excrété dans l'urine en 12 heures, sous forme de méropénèmeet 12% est excrété sous forme du métabolite. Les concentrations deméropénème dans le LCR d'enfants atteints de méningite correspondent àenviron 20% des concentrations plasmatiques, mais on observe une variabilitéin­terindividuelle significative.

La pharmacocinétique du méropénème chez les nouveau-nés nécessitant untraitement anti-infectieux a mis en évidence une clairance plus élevée chezles nouveau-nés plus âgés ou d'un âge gestationnel plus élevé, avec unedemi-vie moyenne globale de 2,9 heures. Une simulation de Monte Carlo baséesur un modèle de pharmacocinétique de population a montré qu'un schéma dedoses de 20 mg/kg toutes les 8 heures entraînait un T>CMI de 60% pour P.aeruginosa chez 95% des nouveau-nés prématurés et chez 91% des nouveau-nésà terme.

Sujets âgés

Les études de pharmacocinétique réalisées chez des sujets âgés en bonnesanté (65–80 ans) ont montré une diminution de la clairance plasmatiquecorrélée à une diminution de la clairance de la créatinine liée à l'âgeet une diminution moins importante de la clairance non rénale. Aucuneadaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, sauf en casd'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2)

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL50 du méropénème administré en IV chez les rongeurs est supérieureà 2000 mg/kg.

Les études réalisées sur l'animal montrent que les reins tolèrent bien leméropénème. Des études réalisées chez la souris et chez le chien montrentdes lésions des tubules rénaux aux doses de 2 000 mg/kg et plus après uneadministration unique, et chez les singes à une dose de 500 mg/kg dans uneétude de 7 jours.

Le méropénème est généralement bien toléré par le système nerveuxcentral. Des effets ont été observés dans des études de toxicité aiguëchez les rongeurs à des doses supérieures à 1000 mg/kg.

Au cours d'études de doses répétées de 6 mois, les effets observés sontmineurs, incluant une diminution des paramètres érythrocytaires chez leschiens.

Aucun potentiel mutagène n'a été mis en évidence dans les testsconventionnels de génotoxicité, les études de reprotoxicité n'ont montréaucun effet sur la reproduction et sur le développement du fœtus(tératogé­nicité) chez les rats jusqu'à une dose de 750 mg/kg et chez lessinges jusqu'à 360 mg/kg.

Des études de toxicité juvénile ont montré un profil de tolérancesimilaire à celui des études conduites chez l'adulte. La formulationin­traveineuse du méropénème est bien tolérée chez l'animal.

Le métabolite du méropénème a montré le même profil de toxicité quecelui de la molécule mère au cours des études menées sur l'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de sodium anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution :

Pour une administration sous forme d’injection en bolus intraveineux :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée dans l’eau pourpréparations injectables pour une administration intraveineuse en bolus, aété démontrée pendant 3 heures à température ambiante(15°C – 25°C).

Pour une administration pour perfusion intraveineuse :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée dans du chlorurede sodium 0,9% a été démontrée pendant 2 heures à température ambiante(15°C – 25°C).

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée dans du glucose5% a été démontrée pendant 1 heure à température ambiante(15°C – 25°C).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre de type III) de 50 ml fermé par un bouchon encaoutchouc gris à base d’halogène-butyle serti avec une capsule enaluminium. Boîte de 1 ou 10 flacons.

Poudre en flacon (verre de type II) de 100 ml fermé par un bouchon encaoutchouc gris à base d’halogène-butyle serti avec une capsule enaluminium. Boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Injection

Le méropénème pour une injection par bolus intraveineux doit êtrereconstitué avec de l’eau pour préparations injectables.

Perfusion

Pour une perfusion intraveineuse, les flacons de méropénème peuvent êtredirectement reconstitués avec du chlorure de sodium à 0,9% ou des solutions deglucose à 5% pour perfusion.

Chaque flacon est à usage unique.

Utiliser des techniques aseptiques standard pour la préparation etl’administration de la solution.

Agiter la solution reconstituée avant emploi.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 788 2 0 : Poudre en flacon de 50 ml (verre type III). Boitede 1.

· 34009 218 789 9 8 : Poudre en flacon de 50 ml verre type III). Boitede 10.

· 34009 267 501 5 2 : Poudre en flacon de 100 ml (verre type II). Boitede 1.

· 34009 267 502 1 3 : Poudre en flacon de 100 ml (verre type II). Boitede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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