MEROPENEM SUBSTIPHARM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MEROPENEM SUBSTIPHARM 1 g, poudre pour solution injectable / pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méropénemanhy­dre..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............1 g

Sous forme de méropénem trihydraté

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : chaque flacon contient environ 90 mg (4 mEq)de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable / pour perfusion.

Poudre blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MEROPENEM SUBSTIPHARM est indiqué chez l’adulte et l’enfant de 3 moisou plus dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et5.1) :

· Pneumonies sévères, y compris les pneumonies acquises à l’hôpital etsous ventilation mécanique,

· Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose,

· Infections des voies urinaires compliquées,

· Infections intra-abdominales compliquées,

· Infections intra- et post-partum,

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous,

· Méningites bactériennes aiguës.

MEROPENEM SUBSTIPHARM peut être utilisé pour le traitement des patientsneutro­péniques fébriles dont l’origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée, oususpectée d’être associée à l’une des infections listée ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Des recommandations générales sur les doses à administrer sontmentionnées dans les tableaux ci-dessous.

La dose de méropénem à administrer et la durée du traitement doiventtenir compte du type et de la sévérité de l’infection à traiter, ainsi quede la réponse clinique.

Des doses allant jusqu’à 2 g trois fois par jour chez l‘adulte etl’adolescent, de même que des doses allant jusqu’à 40 mg/kg trois foispar jour chez l‘enfant, peuvent être particulièrement adaptées autraitement de certains types d’infections comme les infections dues à desespèces bactériennes moins sensibles (ex : Enterobacteriaceae, Pseudomonasae­ruginosa, Acinetobacter spp) ou des infections très sévères.

Pour le traitement de patients avec une insuffisance rénale, le choix de ladose à administrer nécessite des considérations additionnelles (voirci–dessous).

Le méropénem est généralement administré par perfusion intraveineused’en­viron 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6).

Il est également possible d’administrer des doses allant jusqu’à 1 gsous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose de donnéeslimitées en termes de sécurité d’emploi sur l’administration sous formed’injection en bolus intraveineux d’une dose de 2 g chez l’adulte.

La dose à administrer doit être ajustée chez l’adulte et l’adolescentlorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, commementionné ci-dessous. Lorsque la dose unitaire est de 2 g, les donnéesdisponibles pour soutenir ces ajustements posologiques, sont limitées.

Le méropénem est éliminé par hémodialyse et hémofiltration. La doserequise doit être administrée après la fin de la séanced’hémodi­alyse.

Il n’y a pas de recommandation posologique pour les patients sous dialysepéritonéale.

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez le patient âgé dont lafonction rénale est normale ou dont la clairance de la créatinine estsupérieure à 50 ml/min.

Enfants de moins de 3 mois

La sécurité d’emploi et l’efficacité du méropénem n’ont pas étéétablies chez les enfants de moins de 3 mois, et aucun schéma posologiqueoptimal n’a été établi. Cependant, des données pharmacocinéti­queslimitées suggèrent que le schéma de 20 mg/kg toutes les 8 heures peut êtreapproprié (voir rubrique 5.2).

Enfants de 3 mois à 11 ans et pesant jusqu’à 50 kg

Les doses recommandées sont indiquées dans le tableau ci-dessous :

Enfants pesant plus de 50 kg

Administrer la posologie recommandée pour l’adulte.

Aucune expérience n’est disponible chez les enfants atteintsd’insuf­fisance rénale.

Le méropénem est généralement administré par perfusion intraveineused’en­viron 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Il estégalement possible d’administrer des doses de méropénem allant jusqu’à20 mg/kg sous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose dedonnées limitées en termes de sécurité d’emploi sur l’administrati­onsous forme d’injection en bolus intraveineux d’une dose de 40 mg/kg chezl’enfant.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien du groupe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactiqu­e,réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille desbêtalactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix du méropénem pour traiter un patient doit répondre à lanécessité d’utiliser un carbapénème, en prenant en compte des critèrescomme la sévérité de l’infection, la prévalence de la résistance àd’autres agents antibactériens disponibles, et le risque de sélectionner unebactérie résistante aux carbapénèmes.

Résistance des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa etAcinetobacter spp.

La résistance aux pénèmes des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,Aci­netobacter spp. varie au sein de l’Union Européenne. Les prescripteursdo­ivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de cesbactéries aux pénèmes.

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, desréactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées(voir rubriques 4.3 et 4.8).

Les patients présentant un antécédent d’hypersensibilité auxantibiotiques du groupe des carbapénèmes, pénicillines ou autresantibiotiques de la famille des bêta-lactamines, peuvent aussi êtrehypersensibles au méropénem. Avant de débuter un traitement par leméropénem, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents deréactions d’hypersensibilité aux antibiotiques de la famille desbêta-lactamines.

En cas de réaction allergique grave, le traitement doit être interrompu etdes mesures adaptées doivent être mises en place.

Les effets cutanés sévères (EICS), tels que le syndrome de Stevens-Johnson(SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell), les réactionsmédi­camenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS),l'érythème polymorphe (EP) et la pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG) ont été rapportés chez des patients recevant duméropénem (voir rubrique 4.8). Si des signes et des symptômes évocateurs deces réactions apparaissent, le méropénem doit être arrêté immédiatementet un autre traitement doit être envisagé.

Colites associées aux antibiotiques

Des colites pseudomembraneuses et des colites associées aux antibiotiquesont été rapportées avec pratiquement tous les antibiotiques, y compris leméropénem, et la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’àcelle mettant en jeu le pronostic vital. Par conséquent, ce diagnostic doitêtre envisagé chez des patients présentant une diarrhée pendant ou aprèsl’adminis­tration de méropénem (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitementavec le méropénem et l’administration d’un traitement spécifique contreClostridium difficile, doivent être envisagés. Des médicaments inhibant lepéristaltisme ne doivent pas être administrés.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées lors dutraitement par les carbapénèmes, y compris le méropénem (voirrubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Une attention particulière doit être portée à la surveillance de lafonction hépatique lors du traitement par le méropénem en raison du risque detoxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase et cytolyse)(voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients présentant une pathologie hépatique : chezles patients ayant des troubles hépatiques préexistants, il convient desurveiller leur fonction hépatique pendant le traitement par le méropénem.Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs)

Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif pendantle traitement avec le méropénem.

Utilisation concomitante d’acide valproïque/val­proate desodium/valpromide

L’utilisation concomitante de méropénem et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium/valpromide est déconseillée (voirrubrique 4.5).

MEROPENEM SUBSTIPHARM contient du sodium.

Ce médicament contient environ 90 mg de sodium par flacon de 1 g, ce quiéquivaut à 4,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée avec d’autres substances que le probénécide. Le probénécideentre en compétition avec le méropénem au niveau de la sécrétion tubulaireet inhibe de ce fait l’excrétion rénale du méropénem, ce qui entraîne uneaugmentation de la demi-vie d’élimination et de la concentration plasmatiquedu méropénem. Une attention particulière est requise si le probénécide estco-administré avec le méropénem.

L’effet potentiel du méropénem sur la liaison aux protéines plasmatiquesou sur le métabolisme d’autres médicaments n’a pas été étudié.Toutefois, cette liaison est suffisamment faible pour qu’aucune interaction nesoit attendue avec d’autres composés en rapport avec ce mécanisme.

Des diminutions de taux sanguins d’acide valproïque ont été rapportéesau cours d’une co-administration avec des carbapénèmes, aboutissant à unediminution de 60–100% des taux d’acide valproïque en environ deux jours. Enraison de la survenue rapide et l’importance de cette diminution,l’as­sociation d’acide valproïque/val­proate de sodium/valpromide auxcarbapénèmes n’est pas gérable en pratique clinique et par conséquent, laco-administration doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L’administration simultanée d’antibiotiques et de warfarine peutaugmenter les effets anticoagulants de cette dernière.

Une augmentation de l’activité d’anticoagulants oraux tels la warfarinea été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevantconco­mitamment des antibiotiques. Le risque peut varier selon l’infectionsous-jacente, l’âge et l’état général du patient, ce qui rend la part del’antibiotique dans l’augmentation de l’INR (international normalisedratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemmentl’INR pendant et juste après l’administration simultanée d’unantibiotique et d’un anticoagulant oral.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas ou peu de données concernant l’utilisation de méropénemchez les femmes enceintes.

Des études menées chez l’animal n’ont pas montré d’effet délétèredirect ou indirect sur la toxicité de reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation deméropénem pendant la grossesse.

Il a été rapporté que des petites quantités de méropénem passent dansle lait maternel. Le méropénem ne doit pas être utilisé chez les femmesallaitantes sauf si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risquepotentiel pour le bébé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’est disponible. Cependant, lors de la conduite des véhicules etl’utilisation des machines, il doit être pris en considération que descéphalées, des paresthésies et des convulsions ont été rapportées sousméropénem.

4.8. Effets indésirables

Chez 4872 patients ayant eu 5026 expositions au méropénem, les effetsindésirables liés au méropénem les plus fréquemment rapportés ont été ladiarrhée (2,3%), des éruptions cutanées (1,4%), des nausées/vomis­sements(1,4%) et une inflammation au site d’injection (1,1%). Concernant les tests delaboratoire, les effets indésirables liés au méropénem les plus fréquemmentrap­portés sont la thrombocytose (1,6%) et l’augmentation des enzymeshépatiques (1,5–4,3%).

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont classés parSystème Organe Classe et fréquence : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

MEROPENEM SUBSTIPHARM est approuvé chez les enfants de plus de 3 mois. Iln’a pas été mis en évidence d’augmentation du risque de survenued’effets indésirables chez les enfants au vu des données limitéesdispo­nibles. Tous les cas rapportés étaient compatibles avec des événementsobservés chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage relatif est possible chez les patients atteints d’insuffisance­rénale si la posologie n’est pas ajustée comme décrit dans la rubrique4.2. Une expérience limitée depuis la commercialisation indique que si deseffets indésirables surviennent à la suite d’un surdosage, ils concordentavec le profil d’effets indésirables décrit à la rubrique 4.8, sontgénéralement d’intensité légère et disparaissent à l’arrêt dutraitement ou lors d’une diminution de dose. Des traitements symptomatiques­doivent être envisagés.

Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, l’éliminationrénale sera rapide.

L’hémodialyse supprimera le méropénem et son métabolite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH02.

Le méropénem exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse dela paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et à Gramnégatif après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, letemps durant lequel les concentrations du méropénem dépasse la CMI (T>CMI)est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité. Dans les modèlesprécli­niques, le méropénem a montré une activité lorsque les concentration­splasmatiques étaient supérieures à la CMI du méropénem sur les bactériesconcernées pour approximativement 40% de l’intervalle d’administration. Cetobjectif n’a pas été démontré cliniquement.

La résistance bactérienne au méropénem peut résulter : (1) d’unediminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gramnégatif (en raison d’une diminution de la production de porines) (2) d’unediminution de l’affinité pour les PLP cibles (3) d’une augmentation del’expression des composants de la pompe à efflux, et (4) d’une productionde bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser les carbapénèmes.

Des foyers localisés d’infections dues à des bactéries résistantes auxcarbapénèmes ont été rapportés dans l’Union Européenne.

Il n’existe pas de résistance croisée entre le méropénem et lesantibiotiques de la famille des quinolones, aminosides, macrolides ettétracyclines. Cependant, certaines bactéries peuvent présenter unerésistance à plus d’une classe d’antibactériens lorsque le mécanismeimpliqué inclut une imperméabilité et/ou une ou plusieurs pompes àefflux.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sontprésentées ci-dessous.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant listant les pathogènes a été établi à partir del’expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.

$Espèces présentant une sensibilité naturellement intermédiaire

£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants auméropénem

† Taux de résistance ³ 50% dans un ou plusieurs pays de l’UE.

Morve et mélioïdose :

L’utilisation du méropénem chez l’homme est basée sur les données desensibilité in vitro pour B. mallei et B. pseudomallei et sur des donnéeslimitées chez l’homme. Les médecins traitants devront se référer auxrecommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de lamorve et de la mélioïdose.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d’environ1 heure ; le volume moyen de distribution est d’environ 0,25 l/kg (11–27l) et la clairance moyenne est de 287 ml/min à 250 mg, diminuant à205 ml/min à 2 g. Des doses de 500, 1 000 et 2 000 mg perfusées en30 minutes donnent des valeurs de Cmax moyennes d’environ 23, 49 et115 µg/ml respectivement ; les valeurs d’ASC correspondantes ont été de39,3 ; 62,3 et 153 µg.h/ml. Après perfusion pendant 5 minutes, les valeursde Cmax sont de 52 et 112 µg/ml après administration de doses de 500 et1 000 mg, respectivement. Lorsque plusieurs doses sont administrées à8 heures d’intervalle à des sujets dont la fonction rénale est normale, iln’y a pas d’accumulation du méropénem.

Une étude portant sur 12 patients auxquels ont été administrés1 000 mg de méropénem toutes les 8 heures après une interventionchi­rurgicale pour infections intra-abdominales a montré que la Cmax et lademi-vie étaient comparables à celles observées chez les sujets normaux, maisque le volume de distribution était plus important (27 l).

La liaison moyenne du méropénem aux protéines plasmatiques a étéd’environ 2 % et était indépendante de la concentration. Aprèsadministration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique estbi-exponentielle mais ceci est moins net après une perfusion de 30 minutes. Ila été montré que le méropénem pénètre bien dans plusieurs liquides ettissus de l’organisme, notamment les poumons, les sécrétions bronchiques, labile, le liquide céphalorachidien, les tissus gynécologiques, la peau, lesfascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Le méropénem est métabolisé par hydrolyse du noyau bêta-lactamegénérant un métabolite inactif sur le plan microbiologique. In vitro, leméropénem est moins sensible à l’hydrolyse par la déshydropeptidase-I(DHP-I) humaine comparé à l’imipénème et il n’est donc pas nécessairede co-administrer un inhibiteur de la DHP-I.

Le méropénem est principalement excrété sous forme inchangée par lesreins ; environ 70 % (50 – 75 %) de la dose est excrété sous formeinchangée en 12 heures. Vingt-huit pour cent (28 %) supplémentaires ontété retrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif.L’éli­mination fécale représente seulement environ 2 % de la dose. Laclairance rénale mesurée et l’effet du probénécide montrent que leméropénem subit une filtration et une sécrétion tubulaire.

L’insuffisance rénale aboutit à une élévation de l’ASC plasmatique etun allongement de la demi-vie du méropénem. L’ASC augmente de 2,4 chez lespatients avec une insuffisance modérée (ClCr 33–74 ml/min), de 5 chez lespatients avec une insuffisance sévère (ClCr 4–23 ml/min) et de 10 chez lespatients sous hémodialyse (ClCr <2 ml/min) comparativement aux sujets sains(ClCr >80 ml/min). L’ASC du métabolite à noyau ouvert microbiologiqu­ementinactif a aussi été considérablement augmentée chez les patients présentantune insuffisance rénale. Une adaptation de la posologie est recommandée chezles patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voirrubrique 4.2).

Le méropénem est éliminé par hémodialyse avec une clairance durant laséance d’hémodialyse d’environ 4 fois supérieure à celle des patientsanuriques.

Une étude chez des patients présentant une cirrhose alcoolique ne montreaucun effet de la pathologie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénemaprès administration de doses répétées.

A fonction rénale équivalente, les études de pharmacocinéti­queréalisées chez des patients n’ont montré aucune différencephar­macocinétique significative par rapport aux sujets sains. Un modèle depopulation développé à partir des données obtenues chez 79 patientsatteints d’infection intra-abdominale ou de pneumonie a montré unedépendance du volume central vis-à-vis du poids et de la clairance vis-à-visde la clairance de la créatinine et de l’âge.

La pharmacocinétique, chez les nourrissons et les enfants atteintsd’infec­tion, à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg, a montré des valeurs deCmax proches des celles observées chez les adultes après administration dedoses de 500, 1 000 et 2 000 mg respectivement. La comparaison a montré unepharmacoci­nétique cohérente entre les doses et les demi-vies similaires àcelles observées chez les adultes, chez tous les enfants sauf les sujets lesplus jeunes (<6 mois : t1/2 = 1,6 heures). Les valeurs moyennes de clairancedu méropénem ont été de 5,8 ml/min/kg (6–12 ans), 6,2 ml/min/kg (2–5ans), 5,3 ml/min/kg (6–23 mois) et 4,3 ml/min/kg (2–5 mois). Environ 60 %de la dose est excrété dans l’urine en 12 heures, sous forme de méropénemet 12 % est excrété sous forme du métabolite. Les concentrations deméropénem dans le LCR d’enfants atteints de méningite correspondent àenviron 20 % des concentrations plasmatiques, mais on observe une variabilitéin­terindividuelle significative.

La pharmacocinétique du méropénem chez les nouveau-nés nécessitant untraitement anti-infectieux a mis en évidence une clairance plus élevée chezles nouveau-nés plus âgés ou d'un âge gestationnel plus élevé, avec unedemi-vie moyenne globale de 2,9 heures. Une simulation de Monte Carlo baséesur un modèle de pharmacocinétique de population a montré qu’un schéma dedoses de 20 mg/kg toutes les 8 heures entraînait un T>CMI de 60 % pour P.aeruginosa chez 95 % des nouveau-nés prématurés et chez 91 % desnouveau-nés à terme.

Les études de pharmacocinétique réalisées chez des sujets âgés en bonnesanté (65–80 ans) ont montré une diminution de la clairance plasmatiquecorrélée à une diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âgeet une diminution moins importante de la clairance non rénale. Aucuneadaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés, sauf en casd’insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL50 du méropénem en IV chez les rongeurs est supérieure à2000 mg/kg.

Les études réalisées sur l’animal montrent que les reins tolèrent bienle méropénem. Des études réalisées chez la souris et chez le chien montrentdes lésions des tubules rénaux aux doses de 2 000 mg/kg et plus après uneadministration unique, et chez les singes à une dose de 500mg/kg dans uneétude de 7 jours.

Le méropénem est généralement bien toléré par le système nerveuxcentral. Des effets ont été observés dans des études de toxicité aiguëchez les rongeurs à des doses supérieures à 1000 mg/kg.

Au cours d’études de doses répétées de 6 mois, les effets observéssont mineurs, incluant une diminution des paramètres érythrocytaires chez leschiens.

Aucun potentiel mutagène n’a été mis en évidence dans les testsconventionnels de génotoxicité, les études de reprotoxicité n’ont montréaucun effet sur la reproduction et sur le développement du fœtus(tératogé­nicité) chez les rats jusqu’à une dose de 750 mg/kg et chez lessinges jusqu’à 360 mg/kg.

Des études de toxicité juvénile ont montré un profil de tolérancesimilaire à celui des études conduites chez l’adulte. La formulationin­traveineuse du méropénem est bien tolérée chez l’animal.

Le métabolite du méropénem a montré le même profil de toxicité quecelui de la molécule mère au cours des études menées sur l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution :

Administration d’injection intraveineuse par bolus

Une solution pour une injection par bolus est préparée en diluant lemédicament dans de l’eau pour préparation injectable pour obtenir uneconcentration finale de 50 mg/ml.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée pour uneinjection par bolus a été démontrée pendant 2 heures à température nedépassant pas 25°C ou 12 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, même si l’on élimine lerisque d’une contamination bactérienne lors de l’ouverture, lareconstitution et la dilution, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions deconservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Administration par perfusion intraveineuse

Une solution pour perfusion est préparée en diluant le médicament danssoit une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion soit une solutionde glucose à 5% (dextrose) pour perfusion afin d’obtenir une concentrationfinale de 1 à 20 mg /ml.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion reconstituée enutilisant une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion a étédémontrée pendant 4 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, même si l’on élimine lerisque d’une contamination bactérienne lors de l’ouverture, lareconstitution et la dilution, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions deconservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

La solution reconstituée de ce médicament dans une solution de glucose à5% (dextrose) doit être utilisée immédiatement.

Les solutions reconstituées ne doivent pas être congelées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,di­lution, première ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre incolore de type III) muni d’un bouchon bromobutyleet d’une capsule flip-off.

Boîte de 1, 5, 10, 12, 15, 20 et 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Injection

Le méropénem pour une injection par bolus intraveineux doit êtrereconstitué avec de l’eau pour préparation injectable.

Perfusion

Pour une perfusion intraveineuse, les flacons de méropénem peuvent êtredirectement reconstitués avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou des solutionsde glucose à 5 % (dextrose) pour perfusion.

Chaque flacon est à usage unique.

Utiliser des techniques aseptiques standard pour la préparation etl’administration de la solution.

Agiter la solution avant emploi.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUBSTIPHARM

24 rue erlanger

75016 paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 908 6 9 : 1 flacon(s) en verre de 20 ml.

· 34009 301 908 7 6 : 5 flacon(s) en verre de 20 ml.

· 34009 301 908 8 3 : 10 flacon(s) en verre de 20 ml.

· 34009 301 908 9 0 : 12 flacon(s) en verre de 20 ml.

· 34009 301 909 0 6 : 15 flacon(s) en verre de 20 ml.

· 34009 301 909 1 3 : 20 flacon(s) en verre de 20 ml.

· 34009 550 690 9 6 : 50 flacon(s) en verre de 20 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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