METFORMINE ARROW LAB 1000 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE ARROW LAB 1000 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demetformine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....1000 mg

Correspondant à metforminebase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........780 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, oblong avec une barre de sécabilitésur les deux faces, de dimensions 20,5 mm x 8,6 mm. Le comprimé peut êtredivisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surchargepondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont passuffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

· Chez l'adulte, METFORMINE ARROW LAB peut être utilisé en monothérapieou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

· Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE ARROW LABpeut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chezdes patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traitéspar le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec durégime alimentaire (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)

En monothérapie et en association avec d'autres antidiabétiqu­esoraux :

La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate demetformine, 2 ou 3 fois par jour, administré au cours ou à la findes repas.

Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale.

La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g parjour, en 3 prises distinctes.

Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, ilconvient d'arrêter le traitement précédent, et de le substituer par lechlorhydrate de metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l'insuline

Le chlorhydrate de metformine et l'insuline peuvent être associés afind'obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale habituelle dechlorhydrate de metformine est de 500 mg ou 850 mg, 2 ou 3 fois par jour, etla dose d’insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.

Sujet âgé

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujetâgé, la posologie de chlorhydrate de metformine doit être adaptée à lafonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par unmédicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez lespatients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, parexemple tous les 3 à 6 mois.

Population pédiatrique

En monothérapie et en association avec l'insuline

· METFORMINE ARROW LAB peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 anset chez l'adolescent.

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydratede metformine une fois par jour, administrée au cours ou à la findes repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée dechlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (chlorhydrate de metformine) ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique,l’aci­docétose diabétique).

· Précoma diabétique.

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min).

· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que: déshydratation, infection grave, choc.

· Maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée)pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque endécompensation, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarderécen­t, choc.

· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë,alcoolisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave,survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonctionrénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Uneaccumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de lafonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre oudiminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairemen­tarrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que lesantihyperten­seurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avecprudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risquede survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool,une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûneprolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi quel’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidoselactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risqued'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnéeacidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie etune hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patientdoit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Lediagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), uneaugmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/L) ainsi qu’uneaugmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrementpar la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez lespatients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompuedans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voirrubrique 4.3).

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risqued’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisancecar­diaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôlerégulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peutprovoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraineraune accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidoselactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.5.

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention­chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Letraitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’interventionou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénaleait été réévaluée et jugée stable.

Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initierle traitement par le chlorhydrate de metformine.

Aucun effet du chlorhydrate de metformine sur la croissance et la pubertén'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une duréed'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'estdisponible. De ce fait, chez les enfants traités, et particulièrement chez lesenfants pré-pubères une surveillance attentive des effets du chlorhydrate demetformine sur ces paramètres est recommandée.

Enfants âgés de 10 à 12 ans

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans lesétudes cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien quel'efficacité et la tolérance du chlorhydrate de metformine chez ces enfants nediffèrent pas de l'efficacité et de la tolérance chez les enfants plus âgéset chez les adolescents, une attention particulière est recommandée lors de laprescription chez un enfant de 10 à 12 ans.

· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec unerépartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Lespatients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentairehypo-calorique.

· Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabètedoivent être effectuées régulièrement.

· Le chlorhydrate de metformine administré seul ne provoque pasd'hypoglycémie, mais des précautions doivent être observées lorsqu'il estutilisé en association avec l'insuline ou avec d’autres antidiabétiqu­esoraux (comme les sulfamides hypoglycémiants ou les méglitinides).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accrud’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition oud’insuffisance hépatique.

+ Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.4.

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsile risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs dela cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, enparticulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou del'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, unesurveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

+ Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par ex, lesglucocorticoïdes (en utilisation locale ou par voie systémique) et lessympathomi­métiques)

Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie,spéci­alement au début du traitement. Ajustez si nécessaire la dose demetformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lorsde l'arrêt de celui-ci.

+ Les transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

La co-administration de metformine avec :

· les inhibiteurs de TCO1 (comme le verapamil) peuvent réduirel'efficacité de la metformine.

· les inducteurs de TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenterl'ab­sorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.

· les inhibiteurs de TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutegravir, laranolazine, le triméthoprime, le vandetanib, l'isavuconazole) peuvent diminuerl'éli­mination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation dela concentration plasmatique de metformine.

· les inhibiteurs de TCO1 et de TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib)peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec lametformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Sinécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être considérécar les inhibiteurs / inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de lametformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent)est associé à un risque accru d’anomalies congénitales et de mortalitépéri­natale.

Le nombre limité de données sur l’utilisation de la metformine chez lafemme enceinte n’indique pas une augmentation du risque d’anomaliescon­génitales. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effetsdélétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal,l’accou­chement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsqu’une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il estrecommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais d’utiliserl’in­suline pour maintenir une glycémie aussi proche de la normale quepossible, afin de réduire les risques de malformations fœtales.

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effetindésirable n’a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité.Cependant, les données disponibles étant limitées, l’allaitement n’estpas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision depoursuivre ou non l’allaitement doit être prise en tenant compte desbénéfices de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirablespour l’enfant.

La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée parl’administration de doses de metformine, allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, cequi correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chezl’Homme rapportée à la surface corporelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de metformine en monothérapie n'entraîne pasd'hypoglycémie, et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines.

Par contre, il convient d'attirer l'attention des patients sur les risques desurvenue d'hypoglycémie lorsque le chlorhydrate de metformine est utilisé enassociation avec d'autres antidiabétiques (comme les sulfamideshypo­glycémiants, l’insuline ou les méglitinides).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont :les nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétitqui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ceseffets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose de metformine en2 ou 3 prises quotidiennes et d'augmenter progressivement les doses.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par lechlorhydrate de metformine.

La fréquence est définie de la manière suivante :

· très fréquent (≥ 1/10),

· fréquent (≥ 1/100, <1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100),

· rare (1/10 000, <1/1 000),

· très rare (<1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Très rare :

· acidose lactique (voir rubrique 4.4),

· diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec une réduction destaux sériques lors d’un traitement de longue durée par la metformine. Il estrecommandé d’envisager une telle étiologie lorsqu’un patient présente uneanémie mégaloblastique.

Fréquent :

· perturbation du goût.

Très fréquent :

· troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée,douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennentle plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressentspon­tanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandéd'ad­ministrer le chlorhydrate de metformine en 2 ou 3 prises dans la journée,au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologiepeut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Très rare :

· cas isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatitedispa­raissant à l’arrêt du traitement par la metformine.

Très rare :

· réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Dans les données publiées et post marketing ainsi que dans les étudescliniques menées dans une population pédiatrique d’effectif limité, âgéede 10 à 16 ans et traitée pendant 1 an, les effets indésirables rapportésétaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature etde sévérité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses dechlorhydrate de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditionsune acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de chlorhydrate demetformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à uneacidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit êtretraitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace estl'élimination des lactates et de chlorhydrate de metformine parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Antidiabétiques oraux. Biguanides, codeATC: A10BA02.

Le chlorhydrate de metformine est un biguanide possédant des effetsanti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle nestimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pasd'hypoglycémie.

Le chlorhydrate de metformine peut agir par l'intermédiaire de troismécanismes :

(1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant lanéoglucogenèse et la glycogénolyse ;

(2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, enfavorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose ;

(3) enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.

Le chlorhydrate de metformine stimule la synthèse intracellulaire duglycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.

Le chlorhydrate de metformine augmente la capacité de transport de tous lestypes de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine était associéeà une stabilité pondérale ou une modeste perte de poids.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, Le chlorhydratede metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci aété démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées àmoyen ou long terme : Le chlorhydrate de metformine réduit le cholestéroltotal, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides.

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice àlong terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultesprésentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traitéspar le chlorhydrate de metformine après échec du régime alimentaire seul amontré :

· une réduction significative du risque absolu de tout type de complicationliée au diabète dans le groupe chlorhydrate de metformine (29,8 événemen­tspour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul(43,3 évé­nements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport àdes groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants etinsuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p=0,0034 ;

· une réduction significative du risque absolu de mortalité liée audiabète : chlorhydrate de metformine 7,5 événements pour1000 années-patients, régime alimentaire seul 12,7 événements pour1000 années-patients, p=0,017 ;

· une réduction significative du risque absolu de mortalité globale :chlorhydrate de metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, parrapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour1000 années-patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés demonothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événementspour 1000 années-patients (p=0,021) ;

· une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde :chlorhydrate de metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régimealimentaire seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).

Lorsque le chlorhydrate de metformine a été utilisé en seconde intentionen association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pasété démontré.

Dans le diabète de type 1, l'association du chlorhydrate de metformine avecl'insuline a été utilisée chez des patients sélectionnés, mais lebénéfice clinique de cette association n'a pas été formellementdé­montré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatriqued'ef­fectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ontmontré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale d’un comprimé de chlorhydrate demetformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en2,5 heures (Tmax) environ. La biodisponibilité absolue d'un comprimé dechlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est environ de 50 à 60 %chez le sujet sain. Après administration orale, la fraction non absorbéeretrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformine estsaturable et incomplète. Il semble que l'absorption du chlorhydrate demetformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de chlorhydrate demetformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sontatteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à1 µg/mL. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentration­splasmatiques maximales de chlorhydrate de metformine (Cmax) n'ont pas excédé4 µg/mL, même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption du chlorhydratede metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observéune diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de25 % de l'ASC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délainécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traductionclinique des modifications de ces paramètres reste inconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Le chlorhydrate demetformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au picplasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytesre­présentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Levolume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Le chlorhydrate de metformine est excrété dans l'urine sous formeinchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

La clairance rénale du chlorhydrate de metformine est supérieure à400 mL/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et parsécrétion tubulaire du chlorhydrate de metformine. Après une administratio­norale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ6,5 he­ures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale estréduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomèneconduit donc à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîneune augmentation des concentrations plasmatiques de chlorhydrate demetformine.

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets souffrant d’une insuffisancerénale modérée étant rares, aucune estimation fiable de l’expositionsys­témique à la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe parrapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent,l’a­daptation posologique devra être effectuée en fonction de l'efficacitécli­nique et de la tolérance (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Etude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celuiobservé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude.Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) et l'exposition systémique (ASC0-t) ont été réduitesd'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultesdiabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jourpendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle enfonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence cliniquelimitée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et de toxicité reproductive, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 5 ans.

Flacon : 5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120 ou 180 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (PVC transparent/PVDC/a­luminium) ou (PVCtransparen­t/aluminium), chaque plaquette contenant 10 compriméspe­lliculés.

60, 90, 100 ou 500 comprimés pelliculés en flacon PEHD opaque, blanc avecbouchon en polypropylène contenant du charbon activé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 454 9 2 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 392 455 5 3 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 392 456 1 4 : 40 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 392 457 8 2 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 392 458 4 3 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 392 459 0 4 : 70 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 392 460 9 3 : 80 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 392 461 5 4 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 392 462 1 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 392 172 0 2 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 300 613 9 8 : 180 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 279 742 2 9 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 279 743 9 7 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 279 744 5 8 : 40 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 279 745 1 9 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 279 746 8 7 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 279 747 4 8 : 70 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 279 748 0 9 : 80 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 279 749 7 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 279 750 5 9 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 279 751 1 0 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 300 614 0 4 : 180 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

· 34009 300 141 7 2 : 60 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 300 614 1 1 : 90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 300 141 8 9 : 100 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 550 050 1 8 : 500 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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