METFORMINE RANBAXY 1000 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE RANBAXY 1000 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demetformine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....1000 mg

Quantité correspondant à 780 mg de metformine base.

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe, avec pour inscription « A »d'un côté et « 62 » de l'autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surchargepondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont passuffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

Chez l'adulte, METFORMINE RANBAXY peut être utilisé en monothérapie ou enassociation avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE RANBAXY peutêtre utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chezdes patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traitéspar le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec durégime alimentaire (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiqu­esoraux :

La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de METFORMINE RANBAXY2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas.

Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale.

La dose maximale recommandée de METFORMINE RANBAXY est 3 grammes par jour,en trois prises distinctes.

Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, ilconvient d'arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de lasubstituer par le chlorhydrate de metformine à la posologie indiquéeci-dessus.

En association avec l'insuline :

METFORMINE RANBAXY et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir unmeilleur contrôle glycémique. La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou850 mg de METFORMINE RANBAXY 2 à 3 fois par jour, et l'insuline seraadaptée en fonction de la glycémie.

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujetâgé, la posologie de METFORMINE RANBAXY doit être adaptée à la fonctionrénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voirrubrique 4.4).

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par unmédicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez lespatients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, parexemple tous les 3 à 6 mois.

En monothérapie et en association avec l'insuline :

METFORMINE RANBAXY peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans etchez l'adolescent.

La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg de METFORMINERANBAXY une fois par jour, administrée au cours ou à la fin des repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée deMETFORMINE RANBAXY est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine ou à l'un desexcipients.

· Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique,l’aci­docétose diabétique).

· Précoma diabétique.

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/mn).

· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, tellesque :

o déshydratation,

o infection grave,

o choc,

o administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voirrubrique 4.4).

· Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire,telle que :

o insuffisance cardiaque ou respiratoire,

o infarctus du myocarde récent,

o choc.

· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë,alcoolisme.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave,survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonctionrénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Uneaccumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de lafonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre oudiminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairemen­tarrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que lesantihyperten­seurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avecprudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risquede survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool,une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûneprolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi quel’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidoselactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risqued'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnéeacidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie etune hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patientdoit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Lediagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), uneaugmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/l) ainsi qu’uneaugmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peutprovoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraineraune accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidoselactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.5.

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrementpar la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez lespatients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompuedans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voirrubrique 4.3).

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risqued’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisancecar­diaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôlerégulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention­chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Letraitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’interventionou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénaleait été réévaluée et jugée stable.

Enfants et adolescents

Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initierle traitement par METFORMINE RANBAXY.

Aucun effet du chlorhydrate de metformine sur la croissance et la pubertén'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une duréed'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'estdisponible. De ce fait, chez les enfants traités, et particulièrement chez lesenfants prépubères une surveillance attentive des effets de METFORMINE RANBAXYsur ces paramètres est recommandée.

Enfants âgés de 10 à 12 ans

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans lesétudes cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien quel'efficacité et la tolérance du chlorhydrate de metformine chez ces enfants nedifféraient pas de l'efficacité et de la tolérance chez les enfants plusâgés et chez les adolescents, une attention particulière est recommandéelors de la prescription chez un enfant de 10 à 12 ans.

· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec unerépartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Lespatients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentairehypo-calorique.

· Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabètedoivent être effectuées régulièrement.

· Le chlorhydrate de metformine administré seul ne provoque pasd'hypoglycémie, mais des précautions doivent être observées lorsqu'il estutilisé en association avec l'insuline ou les sulfamides hypoglycémiants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Risque d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, enparticulier en cas de :

· jeûne ou malnutrition,

· insuffisance hépatique.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4)

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.4.

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsile risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs dela cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, enparticulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou del'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, unesurveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

+ Glucocorticoïdes (par voies systémique et locale), sympathomiméti­quesbêta 2, et diurétiques

Ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'en informerle patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier audébut du traitement. Le cas échéant, adapter la posologie del'antidiabétique au cours du traitement avec l'autre médicament, et aprèsson arrêt.

+ Diurétiques, en particulier les diurétiques de l’anse

Peuvent augmenter le risque d’acide lactique en raison de leur potentiel dediminution de la fonction rénale.

+ IEC

Peuvent entraîner une baisse de la glycémie. C'est pourquoi un ajustementde la dose de METFORMINE RANBAXY pourrait être nécessaire pendant et aprèsl'ajout ou l'arrêt de tels médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

A ce jour il n'existe aucune donnée pertinente de nature épidémiologique.Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur lagrossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou ledéveloppement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, le diabète nedoit pas être traité par METFORMINE RANBAXY. En revanche, l'insuline doitêtre utilisée pour maintenir une glycémie aussi proche de la normale quepossible, afin de minimiser le risque de malformations fœtales induites par desglycémies anormales.

Chez la rate allaitante, le chlorhydrate de metformine est excrété dans lelait. Des données similaires ne sont pas disponibles chez la femme. Unedécision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou dutraitement par METFORMINE RANBAXY, en tenant compte de l'importance dutraitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

METFORMINE RANBAXY en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n 'adonc pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

Par contre, il convient d'attirer l'attention des patients sur les risques desurvenue d'hypoglycémie lorsque METFORMINE RANBAXY est utilisé en associationavec d'autres antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants, insuline,repa­glinide).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement parMETFORMINE RANBAXY.

Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, <1/10), Peu fréquent(≥ 1/1 000, <1/100), Rare (1/10 000, <1/1 000), Très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Fréquent : perturbation du goût

Très fréquent : troubles gastro-intestinaux, notamment nausées,vomis­sements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effetsindésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement,et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il estrecommandé d'administrer METFORMINE RANBAXY en deux ou trois prises dans lajournée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de laposologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale

Très rare : réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Très rare : acidose lactique (voir rubrique 4.4).

Diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des tauxsériques lors d'un traitement de longue durée par METFORMINE RANBAXY. Il estrecommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente uneanémie mégaloblastique.

Fréquence indéterminée : Cas isolés d'anomalies des tests de la fonctionhépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par METFORMINERANBAXY.

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les étudescliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique d'effectiflimité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effetsindésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultesen termes de nature et de sévérité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses dechlorhydrate de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditionsune acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de chlorhydrate demetformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à uneacidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit êtretraitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace estl'élimination des lactates et de chlorhydrate de metformine parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidiabétiques oraux, biguanides, codeATC : A10BA02.

Le chlorhydrate de metformine est un biguanide possédant des effetsanti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle nestimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pasd'hypoglycémie.

Le chlorhydrate de metformine peut agir par l'intermédiaire de troismécanismes :

· (1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant lanéoglucogenèse et la glycogénolyse.

· (2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, enfavorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose.

· (3) enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.

Le chlorhydrate de metformine stimule la synthèse intracellulaire duglycogène, en agissant sur la glycogènesynthase.

Le chlorhydrate de metformine augmente la capacité de transport de tous lestypes de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, Le chlorhydratede metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci aété démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées àmoyen ou long terme : Le chlorhydrate de metformine réduit le cholestéroltotal, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides.

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice àlong terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultesprésentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traitéspar le chlorhydrate de metformine après échec du régime alimentaire seula montré

· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complicationliée au diabète dans le groupe chlorhydrate de metformine (29,8 événemen­tspour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul(43,3 évé­nements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport àdes groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants etinsuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p=0,0034 ;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée audiabète : chlorhydrate de metformine 7,5 événements pour1000 années-patients, régime alimentaire seul 12,7 événements pour1000 années-patients, p=0,017 ;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale :chlorhydrate de metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, parrapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour1000 années-patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés demonothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événementspour 1000 années-patients (p=0,021) ;

· Une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde :chlorhydrate de metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régimealimentaire seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).

Lorsque le chlorhydrate de metformine a été utilisé en seconde intentionen association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pasété démontré.

Dans le diabète de type 1, l'association du chlorhydrate de metformine avecl'insuline a été utilisé chez des patients sélectionnés, mais le bénéficeclinique de cette association n'a pas été formellement démontré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatriqued'ef­fectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ontmontré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration par voie orale de chlorhydrate de metformine, leTmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé dechlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction nonabsorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformineest saturable et incomplète. Il semble que l'absorption du chlorhydrate demetformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de chlorhydrate demetformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sontatteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à1 µg/ml.

Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiquesma­ximales de chlorhydrate de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ml,même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption du chlorhydratede metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observéune diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délainécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traductionclinique des modifications de ces paramètres reste inconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Le chlorhydrate demetformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au picplasmatique, et apparaît approximativement au même moment.

Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondairede distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et276 l.

Le chlorhydrate de metformine est excrété dans l'urine sous formeinchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

La clairance rénale du chlorhydrate de metformine est supérieure à400 ml/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et parsécrétion tubulaire du chlorhydrate de metformine. Après une administratio­norale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ6,5 he­ures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale estréduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomèneconduit donc à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîneune augmentation des concentrations plasmatiques de chlorhydrate demetformine.

Etude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celuiobservé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude.Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC 0-t) ont été réduitesd'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultesdiabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jourpendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle enfonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence cliniquelimitée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et de toxicité reproductive, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Hypromellose, macrogol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

PO BOX 49013

100 28 STOCKHOLM

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 543 1 9: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

· 34009 392 544 8 7: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

· 34009 392 545 4 8: 40 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

· 34009 392 546 0 9: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

· 34009 392 547 7 7: 60 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

· 34009 392 548 3 8: 70 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

· 34009 392 550 8 8: 80 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

· 34009 392 551 4 9: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

· 34009 392 552 0 0: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC/ aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page