METFORMINE TEVA 1000 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE TEVA 1000 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demetformine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....1000 mg

Equivalant à 780 mg de metformine.

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé blanc à blanc cassé, ovale, avec une barre de cassure, comportantla mention « 9/3 » gravée sur une face et la mention « 72/14 » surl'autre face.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surchargepondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont passuffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

· Chez l'adulte, la metformine peut être utilisée en monothérapie ou enassociation avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

· Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, la metformine peut êtreutilisée en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chezdes patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traitéspar la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)

En monothérapie ou en association avec d'autresantidi­abétiques oraux

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydratede metformine, 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la findes repas.

· Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale.

· Chez les patients recevant une dose élevée de chlorhydrate de metformine(2 à 3 grammes/jour), il est possible de remplacer deux comprimés dosés à500 mg de chlorhydrate de metformine par un comprimé de 1000 mg dechlorhydrate de metformine.

· La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de3 grammes par jour, en 3 prises distinctes.

· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, ilconvient d'arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de lasubstituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l'insuline

La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir unmeilleur contrôle glycémique.

La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mgou 850 mg, 2 ou 3 fois par jour, et l'insuline sera adaptée en fonction dela glycémie.

Personnes âgées

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez lespatients âgés, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonctionrénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par unmédicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez lespatients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, parexemple tous les 3 à 6 mois.

Population pédiatrique

En monothérapie ou en association avec l'insuline

· La metformine peut être utilisée chez l'enfant de plus de 10 ans etl'adolescent.

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydratede metformine une fois par jour, administré au cours ou à la findes repas.

· Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction dela glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée dechlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Tout type d'acidose métabolique aiguë telle que : acidose lactique,acido­cétose diabétique.

· Précoma diabétique.

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min).

· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que: déshydratation, infection grave, choc.

· Maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée)pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque endécompensation, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarderécen­t, choc.

· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë,alcoolisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave,survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonctionrénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Uneaccumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de lafonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre oudiminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairemen­tarrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que lesantihyperten­seurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avecprudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risquede survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool,une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûneprolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi quel’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidoselactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risqued'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnéeacidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie etune hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patientdoit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Lediagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), uneaugmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/L) ainsi qu’uneaugmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrementpar la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez lespatients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompuedans des situations pouvant altérer la fonction rénale, voirrubrique 4.3.

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque présentent un plus grandrisque d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utiliséesi un contrôle régulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peutprovoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraineraune accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidoselactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.5.

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention­chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Letraitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’interventionou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénaleait été réévaluée et jugée stable.

Le diagnostic de diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initier untraitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a étédétecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, maisaucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De cefait, une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètreschez les enfants traités, particulièrement chez des enfants pré-pubères, estrecommandée.

Enfants âgés de 10 à 12 ans

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans lesétudes cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien quel'efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne diffèrentpas de celles observées chez les enfants plus âgés et les adolescents, uneattention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfantâgé de 10 à 12 ans.

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec unerépartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Lespatients en surcharge pondérale doivent poursuivre leur régimehypocalo­rique.

Les analyses biologiques habituelles pour la surveillance du diabète doiventêtre effectuées régulièrement.

La metformine administrée seule ne provoque pas d'hypoglycémie. Cependant,la prudence est de mise lorsqu'elle est utilisée en association avec l'insulineou d’autres hypoglycémiants oraux (par exemple, les sulfamideshypo­glycémiants ou les méglitinides).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque majoréd'acidose lactique, en particulier en cas de jeûne, de malnutrition oud’insuffisance hépatique.

Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.4.

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsile risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs dela cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, enparticulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou del'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, unesurveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par exemple,les glucocorticoïdes [en utilisation locale ou par voie systémique] et lessympathomi­métiques)

Des contrôles plus fréquents de la glycémie peuvent s’avérernéces­saires, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, adapterla posologie de la metformine au cours du traitement en fonction du médicamentconcerné et lors de l'arrêt de celui-ci.

Transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

La co-administration de metformine avec

· Les inhibiteurs des TCO1 (comme le vérapamil) peuvent réduirel'efficacité de la metformine.

· Les inducteurs des TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenterl'ab­sorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.

· Les inhibiteurs des TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, laranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l'isavuconazole) peuvent diminuerl'éli­mination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation dela concentration plasmatique de metformine.

· Les inhibiteurs des TCO1 et des TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib)peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients présentant uneinsuffisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec lametformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Sinécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être envisagé carles inhibiteurs/in­ducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de lametformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un diabète incontrôlé lors de la grossesse (diabète gestationnel oupermanent) est associé à une augmentation du risque d'anomalie congénital etd'une mortalité périnatale.

Un nombre limité de données sur l'utilisation de la metformine au cours degrossesses n'indique pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales. Lesétudes chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs sur lagrossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou ledéveloppement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il estrecommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine. En revanche,l'insuline doit être utilisée pour maintenir une glycémie aussi normale quepossible pour réduire les risques de malformations du fœtus.

La metformine est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet indésirablen'a été observé chez des nouveau-nés/nourrissons au cours de l'allaitement­.Néanmoins, seules des données limitées sont disponibles, l'allaitement n'estdonc pas recommandé lors d'un traitement par metformine. Une décision quant àl'interruption de l'allaitement doit être prise, en tenant compte du bénéficede l'allaitement et du risque potentiel d'effets indésirables pourl'enfant.

La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par lametformine administrée à des doses aussi élevées que 600 mg/kg/jour, ce quireprésente approximativement 3 fois la dose humaine journalière maximalerecom­mandée, en se basant sur la comparaison des surfaces corporelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n'a doncaucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines. Par contre, en association avec d'autres antidiabétiques (par ex.,sulfamides hypoglycémiants, insuline ou méglitinides), il convient d'attirerl'at­tention du patient sur les risques de survenue d'hypoglycémie.

4.8. Effets indésirables

Au début du traitement, les effets indésirables les plus fréquents sontdes nausées, des vomissements, une diarrhée, des douleurs abdominales et uneperte d'appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pourles éviter, il est recommandé de prendre la metformine en 2 ou 3 dosesquotidiennes et d'augmenter lentement les doses.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement parmetformine. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésdans l'ordre décroissant de gravité.

Très rare : Acidose lactique (voir rubrique 4.4).

Diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des tauxsériques lors de traitements à long terme par la metformine. Cette étiologiedoit être envisagée chez un patient présentant une anémiemégaloblas­tique.

Fréquent : Altération du goût.

Très fréquent : Symptômes gastro-intestinaux tels que nausées,vomis­sements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effetsindésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitementet régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il estrecommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans lajournée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de laposologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérancegastro-intestinale.

Très rare : Cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ouhépatite réversibles à l'arrêt du traitement par la metformine.

Très rare : Réactions cutanées à type d'érythème, prurit,urticaire.

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les étudescliniques menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de10 à 16 ans et traitée pendant un an, les événements indésirablesrap­portés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes denature et de sévérité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses dechlorhydrate de metformine atteignant 85 g. Toutefois, une acidose lactique estsurvenue dans ces conditions. Un surdosage important de metformine oul'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique.L'acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieuhospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates etde la metformine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidiabétiques sauf insulines,Bigu­anides, code ATC : A10BA02.

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémian­ts,réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas lasécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :

· en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant lanéoglucogenèse et la glycogénolyse ;

· au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, enfavorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose ;

· enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissantsur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types detransporteurs membranaires du glucose (GLUT) connus à ce jour.

Dans les études cliniques, l'utilisation de metformine a été associéesoit à une stabilité de poids soit à une faible perte de poids.

Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine ades effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré àdoses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme :la metformine réduit le cholestérol total et le LDL cholestérol, ainsi queles taux de triglycérides.

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice àlong terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultesprésentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traitéspar la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

· une réduction significative du risque absolu de tout type de complicationliée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour1 000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour1 000 années-patients), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinésde monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline(40,1 é­vénements pour 1 000 années-patients), p = 0,0034 ;

· une réduction significative du risque absolu de mortalité liée audiabète : metformine 7,5 événements pour 1 000 années-patients, régimeseul 12,7 événements pour 1 000 années-patients, p = 0,017 ;

· une réduction significative du risque absolu de mortalité globale :metformine 13,5 événements pour 1 000 années-patients, par rapport aurégime seul 20,6 événements pour 1 000 années-patients (p = 0,011), etpar rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamideshypo­glycémiants et insuline 18,9 événements pour 1 000 années-patients (p= 0,021) ;

· une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde :metformine 11 événements pour 1 000 années-patients, régime seul18 événements pour 1 000 années-patients (p = 0,01).

Le bénéfice clinique n'a pas été démontré lorsque la metformine a étéutilisée en seconde intention en association avec un sulfamidehypo­glycémiant.

Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline aété utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cetteassociation n'a pas été formellement démontré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatriqued'ef­fectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ontmontré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration par voie orale d’un comprimé de chlorhydrate demetformine, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinteappro­ximativement en 2,5 heures (Tmax). La biodisponibilité absolue d'uncomprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est environ de50 à 60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fractionnon absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturableet incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit nonlinéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à48 heures, et restent généralement inférieures à 1 microgramme/mL. Dansdes essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales demetformine (Cmax) n'ont pas excédé 5 microgrammes/mL même aux posologiesmaxi­males.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de lametformine. Après administration orale d'un comprimé de 850 mg, il a étéobservé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, unediminution de 25 % de l'ASC (aire sous la courbe), et un allongement de35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentration­splasmatiques. La traduction clinique de ces résultats reste inconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metforminediffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au picplasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytesre­présentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Levolume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 L.

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucunmétabolite n'a été identifié chez l'Homme.

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 mL/min, ce quiindique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétiontubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination­terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale estréduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomèneconduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne uneaugmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets présentant une insuffisance rénalemodérée étant rares, aucune estimation fiable de l’exposition systémiqueà la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe par rapport auxsujets présentant une fonction rénale normale. Par conséquent, l’adaptationpo­sologique devra être effectuée en fonction de l'efficacité clinique et dela tolérance (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Etude à dose unique : après une dose unique de 500 mg de chlorhydrate demetformine, le profil pharmacocinétique chez les patients pédiatriques étaitsimilaire à celui observé chez les adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude.Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant7 jours à des patients pédiatriques, la concentration maximale plasmatique(Cmax) et l'exposition systémique (ASC0-t) ont été réduites d'environ 33 %et 40 % respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçudes doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme lesposologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôleglycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Povidone K30

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Aluminium/PVC/PVdC transparent) ou (Aluminium/PVC/PVdCo­paque).

Conditionnements : 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 ou 600 comprimés­pelliculés.

Flacons PEHD fermés par un bouchon en polypropylène contenant undessicant.

Conditionnements : 60, 100 ou 180 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 082 4 2 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDCt­ransparent).

· 34009 367 083 0 3 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDCt­ransparent).

· 34009 367 089 9 0 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDCo­paque).

· 34009 367 090 7 2 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDCo­paque).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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