METHOTREXATE ACCORD 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOTREXATE ACCORD 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...10 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 50 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé non pelliculé biconvexe, ovale, jaune, mesurant 10,00 mm ±0,20 mm de longueur et 5,00 mm ± 0,20 mm de largeur, avec une barre decassure centrale sur une face et lisse sur l’autre face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

METHOTREXATE ACCORD est indiqué dans :

· Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active chez les patientsadultes.

· Le traitement des formes sévères de psoriasis vulgaris, en particulierla forme en plaques, qui ne peut pas être traité de façon adéquate avec untraitement classique, et l’arthrite psoriasique active chez l’adulte

· Le traitement d’entretien dans la leucémie lymphoblastique aigüe (LLA)chez l’adulte, les adolescents et les enfants âgés d’au moins 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant del’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhensionex­haustive des risques du traitement par méthotrexate.

Mise en garde importante concernant la posologie de METHOTREXATE ACCORD(méthotre­xate)

Dans le traitement des maladies rhumatismales ou dermatologiqu­es,METHOTREXA­TE ACCORD (méthotrexate) doit être pris uniquement une fois parsemaine. Des erreurs posologiques dans l’utilisation de METHOTREXATE ACCORD(méthotre­xate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, y compris ledécès. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé descaractéristiques du produit.

Le prescripteur doit s’assurer que le patient et ses aidants serontcapables d’observer le schéma d’administration hebdomadaire.

Le méthotrexate est administré une fois par semaine.

Le patient doit être informé de façon claire que le méthotrexate est àprendre uniquement une fois par semaine.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

La dose et la durée du traitement sont déterminées individuellement enfonction du tableau clinique du patient et de la tolérance au méthotrexate. Letraitement de la polyarthrite rhumatoïde active, des formes sévères depsoriasis et du rhumatisme psoriasique sévère constitue un traitement àlong terme.

La dose hebdomadaire de 25 mg ne doit pas être dépassée. Des dosessupérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentationsig­nificative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire.

Une supplémentation concomitante en acide folique de 5 mg deux fois parsemaine (excepté le jour de prise) est par ailleurs indiquée.

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthriter­humatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg à 15 mg de méthotrexate unefois par semaine. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et dela tolérance du patient, la dose peut être augmentée progressivement de2,5 mg par semaine.

La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semainesenviron.

Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit êtreprogressivement réduite à la plus faible dose d’entretien efficace.

Les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Posologie chez les adultes atteints de formes sévères de psoriasis et chezles adultes atteints de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d’administrer une dose test de 2,5 à 5 mg une semaineavant le début du traitement afin de détecter précocement d’éventuelseffets indésirables. Si, une semaine plus tard, les tests de laboratoireap­propriés sont normaux, le traitement peut être instauré. La dose initialerecommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine. La dose doitêtre augmentée progressivement, mais elle ne doit pas, en règle générale,dépasser la dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. La dose habituelleest de 10 mg à 25 mg en une prise par semaine. Des doses supérieures à20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative dela toxicité, en particulier une dépression médullaire. La réponse autraitement peut généralement être attendue après 4 à 8 semaines environ.Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit êtreprogressivement réduite à la plus faible dose d’entretien efficace.

Posologie dans le cadre de la leucémie aiguë lymphoblastiqu­e (LAL)

Le méthotrexate à faible dose est utilisé dans le traitement d’entretiende la LAL chez TOUS les enfants âgés de 3 ans et plus, les adolescents et lesadultes, dans le cadre de protocoles complexes en association à d’autresmédicaments cytostatiques. Le traitement doit suivre les protocolesthé­rapeutiques actuels.

Les doses uniques généralement acceptées se situent dans la fourchette de20 à 40 mg/m² de surface corporelle, une fois par semaine.

Si le méthotrexate est administré en association avec des chimiothérapies,la posologie doit tenir compte de l’accumulation des toxicités des autrescomposants du médicament.

Des doses supérieures doivent être administrées par voie parentérale.

Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patientspédia­triques. Le traitement doit adhérer aux protocoles thérapeutique­sactuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4).

Les posologies sont généralement basées sur la surface corporelle dupatient et le traitement d’entretien de longue durée.

Insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). La dose doit êtreajustée comme suit pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, depsoriasis ou d’arthrite psoriasique. Pour l’indication en oncologie, lesrecommandations des protocoles publiés doivent également s'appliquer :

Insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré la plus grande prudence, voireévité, chez les patients présentant ou ayant présentée une maladiehépatique, en particulier si elle est liée à l’alcool. Le méthotrexate estcontre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/l)(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Une utilisation chez des enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandéecompte tenu de l’insuffisance des données disponibles concernantl’ef­ficacité et la sécurité pour ce groupe de patients.

Personnes âgées

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés(65 ans et plus) en raison de la diminution des fonctions hépatique etrénale, ainsi que de la diminution des réserves en acide folique liées auvieillissement. En outre, il est recommandé de surveiller étroitement lespatients afin de détecter tout signe précoce éventuel de toxicité (voirrubriques 4.4, 4.5, 4.8 et 5.2).

Patients présentant des accumulations pathologiques de liquide(épanchement pleural, ascite)

La demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu’à 4 fois chezles patients qui présentent des accumulations pathologiques de liquide, uneréduction de dose ou, dans certains cas, l’arrêt de l’administration deméthotrexate peuvent donc s’avérer nécessaires (voir rubriques 4.4 et5.2). La diminution de la dose doit être décidée au cas par cas.

Voie orale

Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique (taux de bilirubine supérieurs à 5 mg/dl[85,5 μ­mol/l], voir rubrique 4.2).

· Abus d’alcool.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min, voir rubrique 4.2).

· Anomalies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie de lamoelle osseuse, une leucopénie, une thrombopénie ou une anémieimportante.

· Immunodéficience.

· Infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que la tuberculose etl’infection par le VIH.

· Stomatite, ulcères de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinauxactifs connus.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Vaccination concomitante avec des vaccins vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance.

Le prescripteur doit s’assurer que les patients comprennent bien que leMETHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) doit être pris uniquement une fois parsemaine. Les patients doivent être informés de l’importance de respecter lesprises hebdomadaires uniques.

Les patients doivent faire l’objet d'une surveillance appropriée pendantle traitement afin de détecter et d’évaluer dans un laps de temps minimalles signes d’éventuels effets toxiques ou réactions indésirables.

Par conséquent, le méthotrexate doit être administré exclusivement par unmédecin ou sous la supervision d’un médecin ayant une connaissance et uneexpérience suffisantes des traitements par antimétabolites.

Un suivi particulièrement étroit du patient est indiqué à la suited’une radiothérapie (notamment du bassin), d’une altération fonctionnelledu système hématopoïétique (par exemple, après une radiothérapie ou unechimiothérapie), d’une dégradation de l’état général et chez lespersonnes âgées et les très jeunes enfants. En raison du risque de réactionstoxiques sévères, voire fatales, les patients doivent être clairementinformés par le médecin traitant des risques encourus (y compris des signes etsymptômes précoces de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées.Les patients doivent être informés de la nécessité d’avertirimmé­diatement leur médecin en cas de symptômes de surdosage, ainsi que dusuivi ultérieur nécessaire des symptômes de surdosage (incluant des analysesde laboratoire régulières).

Des doses supérieures à 20 mg (10 ml) par semaine peuvent êtreassociées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier unedépression médullaire.

Compte tenu de l’excrétion retardée du méthotrexate chez les patientsprésentant une insuffisance rénale, ceux-ci doivent être traités avec uneprudence toute particulière et uniquement avec de faibles doses deméthotrexate (voir rubrique 4.2). Le méthotrexate doit être utilisé avecbeaucoup de précautions, voire évité, chez les patients présentant unemaladie hépatique particulièrement grave, notamment si celle-ci est/a étécausée par l’alcool.

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altérationde la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel etune aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brèvepériode après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogenèse etl’ovogenèse durant la période de son administration – effets qui semblentêtre réversibles après l’interruption du traitement.

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et desanomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels surla reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doiventêtre abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Pour des indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit êtreconfirmée avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge dematurité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durantle traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doitêtre utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voirrubrique 4.6.

Avant l’instauration du traitement ou lors de la reprise du traitementaprès une période de repos

Il convient d’effectuer un examen hématologique complet comprenant lanumération de formule sanguine et la numération plaquettaire, un dosage desenzymes hépatiques, de la bilirubine, de l’albumine sérique, uneradiographie du thorax et des tests de la fonction rénale. Si la situationclinique l’indique, la tuberculose et les hépatites B et C doivent êtreécartées.

Pendant le traitement

Les examens ci-dessous doivent être réalisés une fois par semaine au coursdes deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant le moissuivant. Ensuite, en fonction de la numération leucocytaire et de la stabilitédu patient, ceux-ci seront effectués au moins une fois par mois durant les sixmois qui suivent et au moins tous les trois mois par la suite.

Une fréquence de suivi accrue doit également être envisagée lorsque ladose est augmentée. Les patients âgés, en particulier, doivent êtreexaminés fréquemment afin de détecter les premiers signes de toxicité (voirrubrique 4.2).

· Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications desmuqueuses.

· Examen hématologique complet comprenant la numération de formulesanguine et la numération plaquettaire. La suppression hématopoïétiqu­einduite par le méthotrexate peut survenir soudainement et avec des dosesapparemment sûres. Toute diminution importante du nombre de leucocytes ou deplaquettes indique que le traitement doit être interrompu immédiatement etqu’un traitement symptomatique approprié doit être administré. Il convientd’encou­rager les patients à signaler à leur médecin tout signe ou symptômesuggérant une infection. Chez les patients prenant simultanément desmédicaments hématotoxiques (par exemple, du léflunomide), la numérationsanguine et la numération plaquettaire doivent être étroitementsur­veillées.

· Tests de la fonction hépatique – Il convient de rester vigilant quantà l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas êtreinstauré en cas d’anomalies dans les tests de la fonction hépatique ou lesbiopsies hépatiques. Si de telles anomalies apparaissent au cours dutraitement, celui doit être interrompu. Les anomalies hépatiques devraient senormaliser en deux semaines. Le médecin pourra ensuite décider de reprendre ounon le traitement.

Dosage des enzymes hépatiques sériques Des élévations transitoires destransaminases jusqu’à deux à trois fois le niveau normal sont survenues chez13 à 20 % des patients. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiqueset/ou une diminution de l’albumine sérique peuvent indiquer unehépatotoxicité sévère. Dans les indications rhumatologiques, aucun élémentne permet d’étayer l’utilisation de biopsies hépatiques pour surveillerl’hé­patotoxicité. Chez les patients atteints de psoriasis, la nécessitéd’une biopsie hépatique avant et au cours du traitement estcontroversée.

Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si des testsde la fonction hépatique en série ou des analyses du propeptide du collagènede type III sont appropriés pour détecter une hépatotoxicité. Cetteévaluation doit faire la distinction entre les patients sans facteurs de risqueet ceux qui en présentent, par exemple une consommation excessive d’alcoolantérieure, une élévation persistante des enzymes hépatiques, desantécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubleshépatiques héréditaires, un diabète, une obésité et une expositionanté­rieure notable à des médicaments ou des produits chimiqueshépa­totoxiques ainsi qu’un traitement prolongé par méthotrexate ou une dosecumulée totale de 1,5 g ou plus.

Si l’élévation des enzymes hépatiques persiste, une réductionposo­logique ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.

En raison des effets potentiellement toxiques du méthotrexate sur le foie,d’autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être pris durant letraitement par méthotrexate qu’en cas de nécessité absolue et laconsommation d’alcool doit être évitée ou réduite (voir rubrique 4.5). Unesurveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chezles patients prenant de façon concomitante d’autres médicamentshé­patotoxiques (par exemple, du léflunomide). Cela doit également êtreenvisagé pendant l’administration concomitante de médicamentshé­matotoxiques.

Une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints dediabète insulinodépendant car, dans certains cas, une cirrhose hépatiques’est développée sans élévation des transaminases au cours du traitementpar méthotrexate.

· La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonctionrénale et des analyses urinaires. Si les taux de créatinine sérique sontaugmentés, la dose doit être réduite. Si la clairance de la créatinine estinférieure à 30 ml/min, le traitement par méthotrexate ne doit pas êtreadministré (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Le traitement avec des doses modérément élevées ou élevées deméthotrexate ne doit pas être instauré si les valeurs du pH urinaire sontinférieures à 7,0. L’alcali­nisation des urines doit être testée àl’aide d’un contrôle périodique du pH (valeur supérieure ou égale à6,8) pendant au moins les 24 premières heures suivant l’initiation deméthotrexate.

· Examen des voies respiratoires – Les patients doivent être surveillésafin de détecter tout symptôme suggérant un trouble pulmonaire et procéder,si nécessaire, à des tests de la fonction pulmonaire. Des symptômespulmo­naires (notamment une toux sèche non productive) ou une pneumopathie nonspécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate peuvent indiquerdes lésions potentiellement dangereuses et nécessitent l’interruption dutraitement et une surveillance attentive. Bien que la présentation cliniquevarie, les patients atteints de maladies induites par le méthotrexatepré­sentent généralement de la fièvre, une toux, des dyspnées ou unehypoxémie. Une radiographie du thorax doit être pratiquée afin d’excluretoute infection. Une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souventassociée à une hyperéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décèsont été rapportés. Les patients doivent être informés du risque depneumopathie et il convient de leur conseiller de contacter immédiatement leurmédecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportéslorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques etapparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculariteet à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagésen cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer lediagnostic.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant dessymptômes pulmonaires et un examen immédiat (incluant une radiographie duthorax) doit être réalisé afin d’exclure une infection ou une tumeur. Encas de suspicion d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, untraitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement parméthotrexate ne doit pas être repris.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l’arrêt dutraitement par méthotrexate. Des maladies pulmonaires induites par leméthotrexate, telles qu’une pneumopathie, peuvent survenir de manière aiguëà tout moment du traitement, ne sont pas toujours totalement réversibles etont déjà été constatées avec toutes les doses (y compris une dose aussifaible que 7,5 mg (3,75 ml)/semaine).

Des infections opportunistes peuvent survenir au cours d’un traitement parméthotrexate, y compris la pneumopathie à Pneumocystis jiroveci, qui peutégalement avoir une issue fatale. Si un patient développe des symptômespulmo­naires, la possibilité d’une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci doitêtre envisagée.

Une prudence toute particulière est requise chez les patients dont lafonction pulmonaire est altérée.

Une prudence toute particulière est également requise en présenced’infec­tions chroniques latentes (par exemple, herpès zoster, tuberculose,hé­patite B ou C) car ces infections peuvent éventuellement êtreréactivées.

Insuffisance rénale et patients à risque d’insuffisance ré­nale

Comme le méthotrexate est principalement excrété par voie rénale, uneélévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effetsindésirables sévères peut être attendue en cas d’insuffisance rénale.

Si la fonction rénale est susceptible d'être altérée (par exemple, chezles sujets âgés), un suivi à des intervalles plus courts doit être mis enplace. Cela s’applique notamment lorsque des médicaments qui affectentl’éli­mination du méthotrexate, qui endommagent les reins (par exemple, lesAINS) ou qui peuvent éventuellement altérer l’hématopoïèse sontadministrés de façon concomitante. Si des facteurs de risque tels que destroubles de la fonction rénale (y compris une légère insuffisance rénale)sont présents, l’administration concomitante d’AINS est déconseillée. Unedéshydratation peut également intensifier la toxicité du méthotrexate (voirle suivi de la fonction rénale).

Système immunitaire

En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peutaltérer la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des testsimmunolo­giques. Une vaccination concomitante avec des vaccins vivants doit êtreévitée.

Lymphomes malins

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant duméthotrexate à faible dose, auquel cas le traitement doit être interrompu. Sile lymphome ne régresse pas spontanément, un traitement cytotoxique doit êtreinstauré.

Épanchements pleuraux ou ascites

Les épanchements pleuraux et ascites doivent être drainés avantl’instauration du traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.2).

Troubles entraînant une déshydratation tels que des vomissements, unediarrhée ou une stomatite

Les troubles entraînant une déshydratation, tels que des vomissements, unediarrhée ou une stomatite, peuvent accroître la toxicité en raison de laconcentration élevée du principe actif. Dans ce cas, le traitement parméthotrexate doit être interrompu jusqu’à disparition des symptômes.

Il est important de détecter toute élévation de la concentration duprincipe actif dans les 48 heures suivant le début du traitement, sinon uneintoxication irréversible au méthotrexate pourrait se produire.

Une diarrhée et une stomatite ulcéreuse peuvent indiquer des manifestation­stoxiques et nécessitent l’arrêt du traitement, sinon une entéritehémorra­gique et un décès par perforation intestinale pourraient survenir. Encas d’hématémèse, de selles noires ou de sang dans les selles, letraitement doit être interrompu.

Supplémentation en acide folique

En cas d’intoxication aiguë au méthotrexate, les patients peuventnécessiter un traitement à l’acide folinique. Chez les patients atteints depolyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide foliqueou en acide folinique peut réduire l’intoxication au méthotrexate, notammentles symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l’alopécie etl’élévation des enzymes hépatiques.

Il est recommandé de contrôler les taux de vitamine B12 avantl’instauration d’une supplémentation en acide folique, en particulier chezles adultes de plus de 50 ans, car la prise d’acide folique peut masquer undéficit en vitamine B12.

Produits vitaminiques

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acidefolique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuerl’effi­cacité du méthotrexate (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Dermatite et érythème solaire

Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaîtrependant le traitement par méthotrexate (réactions de rappel). Les lésionspsoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation aux UV etd’administration concomitante de méthotrexate.

Toxicité cutanée

Réactions dermatologiques sévères, parfois fatales, y compris desnécrolyses épidermiques toxiques (syndrome de Lyell) ou le syndrome deStevens-Johnson, ont été rapportées après une ou plusieurs doses deméthotrexate.

Encéphalopathi­e/Leucoencépha­lopathie

Des cas d’encéphalopathie et/ou de leucoencéphalo­pathie ont étésignalés chez des patients cancéreux traités par méthotrexate, il n’estdonc pas possible d’exclure la survenue de ces pathologies chez les patientstraités pour des indications non oncologiques.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) ont étérapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent enassociation avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut êtrefatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez lespatients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravationdes symptômes neurologiques.

Les comprimés de METHOTREXATE ACCORD contiennent du lactose. Les patientsqui présentent des problèmes héréditaires rares tels qu’une intoléranceau galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption duglucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le risque d’une interaction entre des AINS et le méthotrexate doit êtrepris en compte chez les patients traités à faibles doses de méthotrexate,no­tamment en cas d’insuffisance rénale. Si un traitement en association estrequis, la numération de formule sanguine et la fonction rénale doivent êtresurveillées. La prudence est de mise si des AINS et du méthotrexate sontadministrés dans les 24 heures. En effet, dans un tel cas, les tauxplasmatiques de méthotrexate peuvent augmenter, ce qui peut accroître latoxicité. Des études chez l’animal ont montré que les AINS, y comprisl’acide salicylique, réduisaient la sécrétion tubulaire du méthotrexate etaugmentaient ses effets toxiques en conséquence. Cependant, lors des étudescliniques, lorsque des AINS et de l’acide salicylique étaient administrés demanière adjuvante à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucuneaugmentation des effets indésirables n’était observée. Le traitement de lapolyarthrite rhumatoïde par ces médicaments peut se poursuivre lors d’untraitement par méthotrexate à faible dose mais uniquement sous étroitesurveillance médicale.

Les patients qui prennent des médicaments potentiellement hépatotoxiques(par exemple, le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine et lesrétinoïdes) au cours d’un traitement par méthotrexate doivent fairel’objet d’un suivi attentif afin de détecter une éventuelle augmentationde l’hépatotoxicité. La consommation d’alcool doit être évitée au coursdu traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.4). La consommation régulièred’alcool et l’administration d’autres médicaments hépatotoxique­saugmentent la probabilité d’effets indésirables hépatotoxiques duméthotrexate.

L’administration d’autres médicaments hématotoxiques (par exemple, lemétamizole) accroît la probabilité d’effets indésirables hématotoxiques­sévères au méthotrexate.

Les interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate, lesanticonvul­sivants (réduction des concentrations sériques de méthotrexate) et5-fluorouracile (augmentation de la demi-vie du 5-fluorouracile) devront êtresurveillées.

Les salicylés, la phénylbutazone, la diphénylhydantoïne (= phénytoïne),les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, lestétracyclines, les dérivés de l’amidopyrine, les sulfamides, lesdiurétiques thiazidiques, les hypoglycémiants oraux, la doxorubicine etl’acide para-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de sa liaison avecl’albumine sérique et augmentent dès lors sa biodisponibilité et donc satoxicité (augmentation indirecte de la dose).

Le probénécide et les acides organiques faibles peuvent également diminuerla sécrétion tubulaire du méthotrexate et, par conséquent, induire uneaugmentation indirecte de la dose.

Les antibiotiques tels que la pénicilline, les glycopeptides, lessulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas,diminuer la clairance rénale du méthotrexate, ce qui peut entraîner uneaugmentation des concentrations sériques de méthotrexate ainsi qu’unetoxicité hématologique et gastro-intestinale.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol etles antibiotiques non résorbables à large spectre peuvent diminuerl’absor­ption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulationen­térohépatique en inhibant la flore intestinale ou en supprimant lemétabolisme bactérien.

En cas de traitement (préalable) par des médicaments susceptibles deprovoquer des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple,les sulfamides, le triméthoprime/sul­faméthoxazole, le chloramphénicol, lapyriméthamine), la possibilité de troubles hématopoïétiques importants doitêtre prise en compte.

L’administration concomitante de médicaments qui peuvent causer undéficit en acide folique (par exemple, les sulfamides, letriméthopri­me/sulfamétho­xazole) peut accroître la toxicité duméthotrexate. Par conséquent, la prudence est recommandée chez les patientsqui présentent un déficit en acide folique préexistant.

À l’inverse, l’administration concomitante de médicaments contenant del’acide folinique ou de préparations vitaminiques contenant de l’acidefolique ou ses dérivés peut altérer l’efficacité du méthotrexate.

L’association du méthotrexate et de la sulfasalazine peut accroîtrel’effet du méthotrexate car la sulfasalazine entraîne l’inhibition de lasynthèse d’acide folique. Cela peut augmenter les risques d’effetsindési­rables, même si, dans plusieurs études, ceux-ci n’ont été observésque chez certains patients.

La cyclosporine peut potentialiser l’efficacité et la toxicité duméthotrexate. Il existe un risque d’immunosuppression excessive avec risquede lymphoprolifération lorsque l’association est utilisée.

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicitéaccrue telle qu’une myélosuppression sévère imprévisible, une stomatite etune neurotoxicité lors d’une administration intrathécale. Tandis que ceteffet peut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisationcon­comitante doit être évitée.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons, telsque l’oméprazole ou le pantoprazole, peut provoquer des interactions:l’ad­ministration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole retardel’élimi­nation rénale du méthotrexate. Dans un cas, alors que leméthotrexate avait été associé au pantoprazole, l’élimination rénale dumétabolite 7-hydroxyméthotrexate avait été inhibée et une myalgie et desfrissons étaient survenus.

L’application de procarbazine pendant un traitement à fortes doses deméthotrexate augmente le risque d’altération de la fonction rénale. Laconsommation excessive de boissons contenant de la caféine, ou de lathéophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir), doit êtreévitée pendant le traitement par méthotrexate car l’efficacité duméthotrexate peut se trouver diminuée par l’interaction potentielle entre leméthotrexate et les méthylxanthines au niveau des récepteurs del’adénosine.

Le traitement par l’association de méthotrexate et de léflunomide estsusceptible d’accroître le risque de pancytopénie. En particulier, lorsd’interventions de chirurgie orthopédique associées à un risque élevéd’infection, une association de méthotrexate et de médicamentsim­munomodulateurs doit être utilisée avec prudence.

La cholestyramine peut augmenter l’élimination non rénale duméthotrexate en interférant avec la circulation entérohépatique.

La possibilité d’un ralentissement de la clairance du méthotrexate doitêtre envisagée en cas d’association avec d’autres médicamentscy­tostatiques.

La radiothérapie pendant l’utilisation de méthotrexate peut augmenter lerisque de nécrose des tissus mous ou des os. Le méthotrexate peut diminuer laclairance de la théophylline. Par conséquent, lors d’un traitementcon­comitant avec du méthotrexate, les concentrations de théophylline sériquedoivent être surveillées.

L’administration combinée de mercaptopurine et de méthotrexate peutaccroître la biodisponibilité de la mercaptopurine, peut-être en raison del’inhibition du métabolisme de la mercaptopurine. Compte tenu de ses effetspotentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser lesrésultats de la vaccination et les résultats d’analyses (procéduresim­munologiques visant à évaluer la réaction immunitaire). Lors d’untraitement par méthotrexate, une vaccination concomitante avec des vaccinsvivants doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter de tomber enceinte pendant le traitement parméthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utiliséependant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, lesfemmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformationsas­sociées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse aveccertitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un testde grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests degrossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après unemauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréerdoivent être conseillées sur la prévention et la planification d’unegrossesse.

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité duméthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur lesspermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniqueslimitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausse coucheà la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose(moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sontinsuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausse couche àla suite d’une paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leur partenaire de sexe féminin d’utiliser unecontraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant aumoins 6 mois après l’arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes nedoivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 moisaprès l’interruption du traitement par méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’unegrossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois aprèsl’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d’effetsnocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographiesdevront également être effectuées afin de confirmer le développement normaldu fœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voirrubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains;des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitalesont été rapportés (par ex. cranio-faciales, cardiovasculaires, du systèmenerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant « tératogène » humain, associé à unrisque accru d’avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérineet de malformations congénitales en cas d’exposition pendant lagrossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmesenceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de30 mg/semaine), contre un taux de 22,5% rapporté chez des patientes atteintesdont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sonttraitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % desnaissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexateà faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contreapproxi­mativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des tauxplus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sontattendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indicationson­cologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexateétait arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate nedoit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitementdoit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombeenceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer lapatiente du risque potentiel pour le fœtus.

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuerla fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexatepouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et uneaménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversiblesaprès l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il estrecommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible uncentre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et leshommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du spermeavant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à deplus fortes doses (voir rubrique 4.4).

Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut s’avérertoxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durantl'allaitement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit être interrompu avant letraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le méthotrexate a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines étant donné que des symptômes nerveuxcentraux tels qu’une fatigue, des étourdissements ou une somnolence peuventsurvenir pendant le traitement.

4.8. Effets indésirables

En général, l’incidence et la sévérité des effets indésirables sontconsidérées comme étant dose dépendantes.

Dans les indications oncologiques, la myélosuppression et la muciteconstituent les principaux effets toxiques dose-limitants du méthotrexate. Lasévérité de ces réactions dépend de la dose, du mode et de la durée detraitement par le méthotrexate. La mucite apparaît généralement 3 à7 jours après l’administration du méthotrexate, la leucopénie et lathrombocytopénie suivent quelques jours plus tard. Chez les patientsprésentant des mécanismes d’élimination altérés, la myélosuppression etla mucite sont généralement réversibles au bout de 14 à 28 jours.

Les effets indésirables les plus graves du méthotrexate incluent unedépression médullaire, une toxicité pulmonaire, une hépatotoxicité, unetoxicité rénale, une neurotoxicité, des événements thromboemboliques, unchoc anaphylactique et le syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables liés au méthotrexate les plus fréquemmentobservés (très fréquents) incluent les troubles gastro-intestinaux (parexemple, stomatite, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, perte d’appétit)et des anomalies des tests fonctionnels hépatiques (par exemple, élévation del’alanine aminotransférase (ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT),de la bilirubine, de la phosphatase alcaline). Les autres effets indésirablessur­venant fréquemment (fréquents) sont les suivants: leucopénie, anémie,thrombo­pénie, maux de tête, fatigue, somnolence, pneumonie,alvé­olite/pneumopat­hie interstitielle souvent associée à unehyperéosinop­hilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème, érythème etprurit.

La survenue et la sévérité de ces effets indésirables dépendent de laposologie et de la fréquence d’administration du méthotrexate. Des effetsindésirables peuvent cependant apparaître, même avec de faibles doses, il estdonc impératif que le médecin traitant surveille étroitement les patients(voir rubrique 4.4).

La plupart des effets indésirables sont réversibles s’ils sont détectéstôt. Si de tels effets indésirables surviennent, il convient de réduire ladose ou d’interrompre le traitement et de prendre des mesures appropriées(voir rubrique 4.9). Le traitement par méthotrexate doit uniquement êtrerepris avec beaucoup de prudence, après avoir soigneusement évalué lanécessité du traitement et en faisant preuve d’une vigilance accrue afin dedétecter une éventuelle récidive de la toxicité.

Les fréquences des effets indésirables sont classifiées comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles).

Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissantdans chaque catégorie de fréquence.

1 Peut être réversible (voir rubrique 4.4).

2 Lymphome/syn­dromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome etd’autres syndromes lymphoprolifératifs ont été rapportés et se sontatténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement par leméthotrexate.

3 Effet indésirable rapporté lorsque le méthotrexate est utilisé pourdes indications rhumatologiques ou apparentées

4 Voir remarques sur la biopsie du foie à la rubrique 4.4.

Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effetsindésirables chez l’enfant et l’adolescent soient les mêmes que chezl’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes résultant d’un surdosage par voie orale affectentessen­tiellement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal.

Les symptômes sont notamment leucopénie, thrombocytopénie, anémie,pancyto­pénie, neutropénie, dépression médullaire, mucite, stomatite,ulcé­rations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinaleset hémorragies gastro-intestinales.

Des cas de surdosage ont été signalés, parfois fatals, dus à une prisequotidienne erronée (au lieu d’une prise hebdomadaire) de méthotrexate oral.Dans ces cas, les symptômes qui ont été fréquemment rapportés étaient lesréactions hématologiques et gastro-intestinales.

Des décès par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémieaplasique ont été rapportés

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser leseffets toxiques du méthotrexate. En cas de surdosage accidentel, une dose defolinate de calcium égale ou supérieure à la dose toxique de méthotrexatereçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ouintramusculaire dans un délai d’une heure et l’administration doit sepoursuivre jusqu’à ce que la concentration sérique de méthotrexate soitinférieure à 10–7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urinespeuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexateet/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse ni ladialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour accélérerl’éli­mination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate aété observée lors d’hémodialyse aiguë intermittente à l’aide d’undialyseur à haut débit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques etimmunomodula­teurs, antimétabolites, analogues de l’acide folique, code ATC :L01BA01.

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui, en tantqu’antimé­tabolite, appartient à la classe des principes actifs cytotoxiques.Il agit par inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase etinhibe ainsi la synthèse de l’ADN.

Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité duméthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et dela polyarthrite rhumatoïde est due à un effet anti-inflammatoire ouimmunosuppresseur et dans quelle mesure l’augmentation induite par leméthotrexate de la concentration extracellulaire d’adénosine au niveau dessites inflammatoires contribue à ces effets.

Les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelleosseuse, les cellules fœtales, l'épithélium cutané et les muqueuses sontgénéralement plus sensibles à l’effet du méthotrexate. Comme laprolifération cellulaire est généralement plus importante dans les tumeursmalignes que dans les tissus normaux, l'effet du méthotrexate est maintenu surla tumeur maligne sans causer cependant de dommages irréversibles auxtissus sains.

Dans le cas du psoriasis, la prolifération cellulaire de l'épithélium estnettement supérieure par rapport à la peau normale. Cette différence de tauxde prolifération cellulaire constitue le point de départ de l’utilisation duméthotrexate dans les cas de psoriasis grave, généralisé, résistant auxtraitements et dans les cas de rhumatisme psoriasique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au départ dutractus gastro-intestinal. Lorsqu’il est administré à faibles doses(7,5 mg/m² à 80 mg/m² de surface corporelle), le méthotrexate a unebiodisponibilité moyenne d’environ 70 %, mais des variations inter- etintra-individuelles considérables sont possibles (25 à 100 %). Lesconcentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures.

Des données provenant d’un essai randomisé chez des patients atteintsd’arthrite juvénile idiopathique (âgés de 2,8 à 15,1 ans) indiquaientune plus grande biodisponibilité orale du méthotrexate à jeun. Chez lesenfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, l'aire sous la courbe(ASC) de concentration plasmatique en fonction du temps normalisée à la dosede méthotrexate augmentait avec l’âge des enfants et était inférieure àcelle déterminée chez les adultes. L’ASC normalisée à la dose dumétabolite 7-hydroxyméthotrexate n’était pas liée à l’âge.

Environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Après ladistribution, il s’accumule principalement dans le foie, les reins et la rate,sous forme de polyglutamates qui peuvent être retenus pendant des semaines oudes mois.

La demi-vie terminale moyenne est de 6 à 7 heures mais présente desvariations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut se trouverprolongée jusqu’à 4 fois sa durée normale chez les patients quiprésentent un espace supplémentaire (épanchement pleural, ascite).

Environ 10 % de la quantité de méthotrexate administrée est métaboliséau niveau du foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotre­xate.

L’excrétion se produit principalement sous forme inchangée par filtrationglo­mérulaire et sécrétion active au niveau des tubules proximauxdes reins.

Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotre­xatesont éliminés par la bile. Une circulation entérohépatique importante estconstatée.

L’élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale estfortement retardée. Il n’a pas encore été établi que la présence d’uneinsuffisance hépatique puisse modifier l’élimination du méthotrexate. Leméthotrexate traverse la barrière placentaire chez le rat et le singe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique réalisées chez la souris, le rat et lechien ont révélé des effets toxiques sous la forme de lésionsgastro-intestinales, d’une myélodépression et d’une hépatotoxicité.

Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n’ont pasmis en évidence un éventuel potentiel cancérogène du méthotrexate. Leméthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques in vitro et invivo. Un effet mutagène est suspecté chez l’Homme.

Des effets tératogènes ont été identifiés pour quatre espèces (rat,souris, lapin, chat). Chez le singe rhésus, aucune malformation comparable àcelles observées chez l’Homme n’est survenue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, lactose monohydraté,car­boxyméthylami­don sodique (Type A), cellulose microcristalline, talc,stéarate de magnésium (E470b)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Plaquette : à conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en PVC de couleur ambrée avec film aluminium. Boîtes de 10, 12,15, 20, 24, 25, 28, 30, 50 ou 100 comprimés.

Plaquettes unitaires en PVC/Aluminium. Boîtes de 10×1, 12×1, 15×1, 20×1,24×1, 25×1, 28×1, 30×1, 50×1 et 100×1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à larèglementation locale.

Des procédures correctes de manipulation sure des agents cytotoxiquesdoivent être administrées. Des gants jetables doivent être utilisés lors dela manipulation des comprimés de méthotrexate. Les femmes enceintes doiventéviter si possible de manipuler les comprimés de méthotrexate.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 541 3 7 : Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/A­luminium).

Boîte de 10×1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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