METHOTREXATE MYLAN 100 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOTREXATE MYLAN 100 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............100 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Excipient à effet notoire : sodium (104 mg/ml)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Choriocarcinomes placentaires.

· Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou aprèsrechute.

· Carcinomes de voies aérodigestives supérieures.

· Carcinomes vésicaux.

· Carcinomes de bronches à petites cellules.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement

· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement deconsolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

· Lymphomes malins non hodgkiniens.

· Ostéosarcomes.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

o Doses conventionnelles

§ Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours lapremière semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquenced'ad­ministration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

§ Autres tumeurs solides : de 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre lescures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souventutilisé en association.

§ Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type deleucémie et du protocole choisi.

o Hautes doses

§ L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avecadministration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse­alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peutêtre utile pour conduire cette thérapeutique.

§ Leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant : le méthotrexate estprincipalement utilisé au cours du traitement de consolidation et deprophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

§ Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadairesen perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué6 cycles en postopératoire.

§ Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalemen­tutilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

· Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonctionde leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, endilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.

Modalités d’administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseaucancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est déconseillé dans les situations suivantes :

· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance respiratoire chronique.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· En association avec :

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o le probénécide,

o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

o l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par priseet/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des dosessupérieures à 20 mg/semaine.

o la phénylbutazone.

· Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.

· Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateursne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou àforte dose.

Egalement pour les indications non-oncologiques :

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Compte tenu de la toxicité du méthotrexate (réactions potentiellemen­tfatales), les indications de cette molécule doivent être particulièremen­tsuivies.

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment enco-prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation durapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.

· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affectionspul­monaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la miseau traitement.

· Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir defaçon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparitionde symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à desinvestigations appropriées, pouvant conduire à l'arrêt du traitement sinécessaire.

· De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peutfavoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infectionsoppor­tunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystisca­rinii. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité defoyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

· Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution encas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'unestomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

· Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altérationde la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel etune aménorrhée chez l’Homme, pendant le traitement et durant une brèvepériode après l’arrêt de celui-ci, en affectant la spermatogenèse etl’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblentêtre réversibles après l’arrêt du traitement.

· Tératogénicité – Risque pour la reproduction

Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements etdes anomalies foetales chez l’Homme. Par conséquent, les risques potentielsd’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformationscon­génitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin enâge de procréer (voir rubrique 4.6).

Pour les indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit êtreconfirmée avant d’utiliser Méthotrexate Mylan. Si l’on traite une femme enâge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt.

Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voirrubrique 4.6.

Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un „syndromede lyse tumorale“ chez les patients présentant des tumeurs à croissancerapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuercette complication.

Chez les patients présentant un psoriasis et devant être traités parméthotrexate, une attention particulière devra être portée aux lésionscutanées.

Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut êtreresponsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose.Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutaledes enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire etasymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.

Le méthotrexate administré conjointement à une radiothérapie peutaccroître le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Le méthotrexate s'élimine lentement du troisième secteur (épanchementsple­uraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale etun risque de toxicité systémique augmenté. Chez les patients présentant untroisième secteur important, il est préférable d'évacuer le liquide avant letraitement et de surveiller plus étroitement les taux plasmatiques deméthotrexate.

Précautions d'emploi

Une étroite surveillance des patients sous méthotrexate est nécessaire. Lafréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de ladose ou de la fréquence d'administration. Les effets indésirables peuventcependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement. Laplupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectéspréco­cement. Lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou letraitement arrêté et des mesures correctives doivent être prises (voirrubrique 4.9). La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit êtreeffectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluationsoigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risquede récidive de la toxicité. En cas de toxicité au cours d'une cure, les dosesd'acide folinique doivent être augmentées et l'hyperhydratation alcalineinten­sifiée.

L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voiesystémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, laconcentration intrathécale et la toxicité neurologique.

Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable devérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi quel'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisancehé­patique.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquerdes dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et lerythme d'administration. Ces modalités thérapeutiques sont réservées auxservices hospitaliers.

En cas d'aplasie médullaire, la dose sera adaptée selon que la cause estune toxicité ou un envahissement tumoral.

L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heuresaprès l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pourréduire les effets toxiques.

L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (≥ 100 mg/m2 et< 1 g/m2) nécessite au minimum une hydratation alcaline orale. L'adjonctiond'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pourréduire les effets toxiques.

L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m2 etau-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide foliniquesous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Dans cesconditions, le dosage plasmatique du méthotrexate est nécessaire.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomesmalins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuventrégresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxiqueap­proprié doit être institué.

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant unedéshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.

Lors du traitement de pathologies néoplasiques, le méthotrexate doit êtrepoursuivi seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque d'aplasiemédullaire sévère.

Après administration prolongée (généralement 2 ans ou plus) de faiblesdoses de méthotrexate, une toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) peutsurvenir. Cette toxicité rend nécessaire un suivi régulier par dosage desenzymes hépatiques tous les 2 mois, à réaliser une semaine aprèsadministration du méthotrexate. Cette toxicité a été observée avec une dosecumulée totale d'au moins 1,5 g. La persistance d'anomalies hépatiques, et/ouune diminution de l'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatiquesévère.

Après administration de fortes doses de méthotrexate, une augmentationbrutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci est généralementtran­sitoire et ne préjuge pas d'une atteinte hépatique ultérieure.

Si les résultats d'une biopsie hépatique montrent des anomalies modérées(grade I, II, IIa de Roenigk), le méthotrexate peut être poursuivi et lepatient surveillé selon les recommandations citées ci-dessus. Le méthotrexatedoit être arrêté chez tout patient présentant des anomalies persistantes destests hépatiques et refusant la biopsie hépatique, et chez tout patient dontla biopsie hépatique montre des anomalies modérées à sévères (grades IIIb,IV de Roenigk).

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en casd'infection en cours chez les patients présentant des syndromesd'im­munodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.

La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Descas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués(rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour uneleucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.

Après administration intraveineuse de méthotrexate haute dose, uneneurotoxicité peut être observée, sous deux formes : uneleucoencép­halopathie chronique (parésie, démence) et un syndromeneuro­logique aigu transitoire (parésie, aphasie, trouble du comportement,con­vulsion). La toxicité neurologique peut se manifester de manière aiguë,précocement après le traitement ou a long terme sous la forme d'unedétérioration neurologique et cognitive. Des troubles de la vision peuventêtre associés. Dans certains cas, une radiothérapie crânienne étaitassociée au méthotrexate. Les symptômes ne régressent pas obligatoiremen­taprès l'arrêt du traitement.

L'administration intrathécale de méthotrexate peut être à l'origine d'unetoxicité neurologique se présentant sous la forme de trois tableaux cliniques: une arachnoïdite chimique aiguë (céphalées, douleurs dorsales, raideur dela nuque, fièvre, vomissements), une myélopathie sub-aiguë(paraparé­sie/paraplégi­e), et une leucoencéphalo­pathie chronique(con­fusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence, crises convulsives,coma). Les signes de neurotoxicité doivent être surveillés aprèsadministration intrathécale de méthotrexate.

Cette toxicité du système nerveux central peut être progressive voirefatale. L'utilisation combinée de radiothérapie crânienne et de méthotrexatein­trathécal augmente le risque de survenue de leucoencéphalo­pathie.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à uneéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés.Les symptômes comprennent classiquement une dyspnée, une toux (en particulierune toux sèche non productive), une douleur thoracique, de la fièvre, unehypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie nonspécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être lesigne d'une lésion potentiellement dangereuse et faire l'objet d'uneinterruption du traitement et d'investigations appropriées. Les patientsdoivent être contrôlés pour ces symptômes lors de chaque visite de suivi.Une infection (incluant les pneumonies) doit être éliminée. Les patientsdoivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller decontacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou dedyspnée persistantes.

Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies.

De plus, des cas d’hémorragies alvéolaires ont été rapportés lors del’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dans les indicationsap­parentées. Ces événements peuvent également être associés à unevascularite et à d'autres comorbidités. Des investigations rapides doiventêtre envisagées lorsqu'une hémorragie alvéolaire est suspectée pourconfirmer le diagnostic.

Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratationadéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance dela créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosagesplasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervallesré­guliers.

Des réactions cutanées sévères parfois fatales ont été rapportées dansles jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ouintrathécale.

Des radiodermites et des coups de soleil peuvent être réactivés par laprise de méthotrexate.

Un suivi régulier des patients traités par méthotrexate doit êtreréalisé afin de détecter rapidement des effets indésirables. Avant le débutdu traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire,un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale(estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thoraxdoivent être effectués.

Chez les personnes âgées, du fait de l'altération des fonctionshépatiques et rénales et de la baisse des réserves en folates, des dosesrelativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent êtreétroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité duproduit.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) ont étérapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent enassociation avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut êtrefatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez lespatients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravationdes symptômes neurologiques.

· Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 104 mg de sodium par ml de solution, ce quiéquivaut à 5.2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

+ Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Antivitamines K :

Augmentation du risque thrombotique et hémoragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Un contrôle plus fréquent de I'INR est requis.

+ Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions spécifiques au méthotrexate :

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition dela sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution deson excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

+ Acide acétylsalicylique

Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par les antiinflammato­ires), pour desdoses de méthotrexate > 20 mg /semaine, avec l'acide acétylsalicyli­queutilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.

+ Phénylbutazone

Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes dephénylbutazone, y compris locales, augmentation de la toxicité hématologiquedu méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate).

+ Kétoprofène

Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine,respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'untraitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS

Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine.

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate :inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par lespénicillines.

+ Acitrétine :

Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate. Si l'associationest jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons :

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de sonélimination pour des doses de méthotrexate > 20 mg/semaine.

+ Ciprofloxacine :

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sasécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Protoxyde d’azote :

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicitéaccrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible et unestomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicitésévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer ceteffet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante deprotoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

+ Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique duméthotrexate. Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptationposo­logique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique :

· pour des doses de méthotrexate > 20 mg /semaine, avec des dosesantiagrégantes plaquettaires d’acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mgpar jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premièressemaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (mêmelégère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

· pour des doses de méthotrexate ≤ 20 mg /semaine, avec l'acideacétyl­salicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant lespremières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération(même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Autres AINS :

Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mgpar semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premièressemaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (mêmelégère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine :

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avecaugmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances desdeux médicaments.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate.A­daptation posologique si nécessaire pendant l'association et aprèsson arrêt.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons :

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de sonélimination pour des doses de méthotrexate < 20 mg/semaine.

Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques :

+ Autres médicaments néphrotoxigues :

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Lesmédicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs » ou le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement parméthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendantle traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêtdu traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes enâge de procréer doivent être informées du risque de malformations associéau méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse enprenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant letraitement, les tests de grossesse doivent être répétés en fonction desbesoins (par exemple suite à un intervalle sans méthode contraceptive). Lespatientes de sexe féminin en âge de procréer doivent être conseillées surla prévention et la planification d’une grossesse.

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicitédu méthotrexate a été démontrée dans les études chez l’animal, de sorteque le risque d’effets génotoxiques sur le sperme ne peut pas êtretotalement exclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risqueaccru de malformations ou de fausse couche après exposition du père à defaibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine). À plus fortes doses,les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques demalformations ou de fausse couche après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leur partenaire féminine d’utiliser une méthodecontra­ceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendantau moins 6 mois après l’arrêt du méthotrexate. Les hommes doivents’abstenir de donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 moisqui suivent l’arrêt du méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’unegrossesse en cours de traitement par le méthotrexate et jusqu’à six moisaprès l’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risquesd’effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Deséchographies devront également être effectuées afin de confirmer ledéveloppement normal du foetus. Les études chez l’animal ont mis enévidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au coursdu premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avérétératogène chez l’Homme ; des cas de mort foetal, des fausses couches et/oudes anomalies congénitales ont été rapportés (par ex. crâniofaciales,car­diovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène chez l’être humain etengendre un risque accru d’avortement spontané, de retard de croissanceintra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendantla grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmesenceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate(moins de 30 mg /semaine), à comparer à une fréquence de 22,5% chez despatientes atteintes des mêmes pathologies traitées par d’autres médicamentsque le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% desnaissances vivantes chez des femmes exposées à un traitement par de faiblesdoses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine), à comparer à une fréquenced’environ 4% des naissances vivantes chez des patientes atteintes des mêmespathologies traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.

Les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques demalformations ou d’avortement spontané après exposition au méthotrexate àdes doses supérieures à 30 mg /semaine pendant la grossesse, mais on doits’attendre à des taux plus élevés d’avortement spontané et demalformations congénitales en particulier aux doses communément utiliséespour des indications oncologiques.

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate étaitarrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate nedoit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre de grossesse. Le bénéfice du traitement doit être évaluédans chaque cas individuel au regard du risque éventuel pour le foetus. Si cemédicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute unegrossesse pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra de l'informerdu risque possible pour le foetus.

L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage duméthotexate dans le lait maternel.

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peutentraîner une diminution de la fertilité. Chez l’être humain, il a étédécrit que le méthotrexate induit de l’oligospermie, des troubles du cyclemenstruel et de l’aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des casêtre réversibles après l’arrêt du traitement. Pour les indicationson­cologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse deconsulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration dutraitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité deconservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peutêtre génotoxique à plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables »tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sontgénéralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent desstomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleursabdomi­nales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre,des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections sontd'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec leméthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme :

· très fréquent ≥ 10 %;

· fréquent ≥ 1 % et < 10 %;

· peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %;

· rare ≥ 0,01 % et < 0, 1 %;

· très rare < 0,01 %.

· Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes):

Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt dutraitement.

Très rare : syndrome de lyse tumorale.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie, insuffisance de la moelle osseuse,throm­bocytopénie.

Très rare : syndrome lymphoprolifératif

Fréquence indéterminée : lymphadénopathie, pancytopénie,ne­utropénie.

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques :

Rare : troubles de l'humeur.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : convulsions, encéphalopathi­e/leucoencépha­lopathie,cépha­lées, hémiparésie.

Rare : somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluantdysarthrie et aphasie, troubles cognitifs transitoires.

Très rare : paresthésie / hypoesthésie.

Affections oculaires :

Rare : vision floue, troubles de la vision, généralement associés à dessignes de neurotoxicité.

Très rare : perte de la vue transitoire.

Infections et infestations :

Très rare : conjonctivite.

Affections cardiaques :

Très rare : épanchement péricardique, péricardite.

Affections vasculaires :

Rare : hypotension, évènements thromboemboliques (incluantthrom­bophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thromboseveineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

Très rare : vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : pneumopathies interstitielles parfois fatales.

Très rare : broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite,méléna.

Très rare : hématémèse.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

Affections de la peau et du tissu sous- cutané :

Peu fréquent : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndromede Lyell.

Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, nodulerhumatoïde, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit,ulcération cutanée, urticaire, érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Très rare : furonculose, télangiectasie.

Indéterminée : exfoliation cutanée / dermatite exfoliative.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

Indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromeslympho­prolifératifs).

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.

Rare : dysurie.

Très rare : azotémie, cystite, hématurie.

Affections des organes de la reproduction et du sein :

Rare : troubles menstruels.

Très rare : diminution de l'ovogenèse/sper­matogenèse, impuissance,in­fertilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertesvaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée : nécrose au point d’injection.

Indéterminée : œdème.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ounon) ont été rapportés après administration parentérale ouintrathécale.

Symptômes du surdosage

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut resterasympto­matique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observéssont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crisesépileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décèsont été également rapportés.

Traitement du surdosage

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste enl'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet,l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cettemolécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonctiondes taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la duréeoptimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratati­onalcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation duméthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieuacide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de lemaintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montréd'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse àhaut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance duméthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soinsintensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calciumpar voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquidecéphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01BA01.

ANTIMETABOLITES – ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE (L: Antinéoplasique etimmunomodula­teur).

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit commeantiméta­bolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteurcom­pétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet deréduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cetteétape est nécessaire à la synthèse d'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse d'ADN entraîne l'inhibition dela prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, soneffet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trenteminutes.

Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans lesang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre dedeux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétrations'ef­fectuerait selon un processus actif.

Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide5-méthyltétrahy­drofolique, ou son précurseur l'acide5-formyltétrahy­drofolique – acide folinique, sont des inhibiteurscom­pétitifs de ce processus.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellulesnéopla­siques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé endérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis enévidence un métabolite circulant du méthotrexate, le7-hydroxyméthotre­xate. Celui-ci se retrouve aussi après les injectionsintra­veineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue unrôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métaboliteest l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse labarrière hémato-méningée.

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminésdans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 %sous forme métabolisée en 7-hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé parla bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentration­ssériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale estmoins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate,même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pouvoir mutagène :

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérationschro­mosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelleosseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devradéfinir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avantd'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, enparticulier chez l'enfant et le jeune adulte.

Cancérogénèse :

On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certainsanti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque dedéveloppement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études decancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont paspermis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène :

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/oudes anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant lagrossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de cesrisques chez les femmes en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution : 2 ans.

Après dilution : une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, lastabilité de la solution a été démontrée pendant 12 heures à 25°C dansles solutions salées isotoniques à 0,9 % ou glucosées isotoniques à 5 %.Les autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité del'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml ou 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1, 10 ou 20.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 568 105 1 2 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 568 106 8 0 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 568 107 4 1 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 20.

· 34009 564 242 4 5 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 564 243 0 6 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 564 244 7 4 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

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