METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............50,00 mg

Pour un flacon de 2 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Choriocarcinomes placentaires.

· Adénocarcinomes mammaire et ovarien : traitement adjuvant ou aprèsrechute.

· Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.

· Carcinomes vésicaux.

· Carcinomes bronchiques à petites cellules.

· Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement

· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement deconsolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

· Lymphomes malins non hodgkiniens.

· Ostéosarcomes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin expert dansl’utilisation du méthotrexate et ayant une connaissance approfondie desrisques du traitement par méthotrexate.

Avertissement important concernant l’administration de Méthotrexate Teva(méthotrexate)

Dans le traitement de l’ostéosarcome, Méthotrexate Teva (méthotrexate)doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologielors de l’utilisation de Méthotrexate Teva (méthotrexate) peuvent entraînerdes effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez liretrès attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques duproduit.

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

Doses conventionnelles

· Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours lapremière semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquenced'ad­ministration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

· Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les curesvarient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utiliséen association.

· Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type deleucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

· L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avecadministration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse­alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peutêtre utile pour conduire cette thérapeutique.

· Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate estprincipalement utilisé au cours du traitement de consolidation et deprophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

· Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadairesen perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué6 cycles en postopératoire.

· Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalemen­tutilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonctionde leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, endilution dans 1000 à 1500 mL de solution glucosée isotonique.

Voie intrathécale

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement10 mg/m2 sans dépasser 15 mg.

L’administration par voie intrathécale doit être réservée à desmédecins dûment formés et expérimentés ou doit être réalisée sous leurresponsabilité.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

Patients présentant une insuffisance rénale

La dose de méthotrexate doit être réduite chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale.

Patients âgés

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez lespatients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénaleet des réserves d’acide folique. Une réduction de la dose doit êtreenvisagée et ces patients doivent être surveillés étroitement pour détecterdes signes précoces de toxicité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance respiratoire chronique.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Dyscrasie sanguine sévère.

· Alcoolisme.

· Infection active.

· Présence d’un syndrome d’immunodéficience.

Ce médicament est contre-indiqué en association avec :

· le probénécide ;

· le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole) ;

· l'acide acétylsalicylique (pour des doses de méthotrexate supérieuresà 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé à dosesantalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)ou anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ;

· la phénybutazone ;

· le vaccin contre la fièvre jaune (antiamarile).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment enco-prescription avec le cisplatine doit conduire à la réévaluation du rapportbénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.

· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affectionspul­monaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la miseau traitement.

· Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses.Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyerviscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

· Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en casd'ulcérations digestives évolutives.

L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voiesystémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, laconcentration intrathécale et la toxicité neurologique.

Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable devérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi quel'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisancehé­patique.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le traitement par leméthotrexate doit être entrepris avec une extrême prudence en raison de ladiminution de l’élimination du méthotrexate due à l’altération de lafonction rénale.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquerdes dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et lerythme d'administration Ces modalités thérapeutiques sont réservées auxservices hospitaliers. Le méthotrexate peut provoquer une atteinte rénalesusceptible d’entraîner une insuffisance rénale aiguë. Afin d'éviter lasurvenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratation adéquate et unealcalinisation des urines sont recommandées. La clairance de la créatininedoit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosages plasmatiques deméthotrexate doivent être réalisés à intervalles réguliers.

En cas d'aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l'étiologiede cette insuffisance. Ce médicament est déconseillé en associationavec :

· la phénytoïne, et la fosphénytoïne,

· les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune quiest contre-indiqué),

· la ciprofloxacine

· les pénicillines

· le kétoprofène et les autres AINS avec le méthotrexate utilisé à desdoses supérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique 4.5).

Des décès ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexatedans le traitement de cancers. Par conséquent, il ne doit être utilisé quedans le traitement de maladies néoplasiques engageant le pronostic vital.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez lespatients présentant une rectocolite hémorragique et chez les jeunes enfants etles sujets âgés.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en casd'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'unestomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt dutraitement. En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînantune déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'àguérison.

Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un „syndromede lyse tumorale“ chez les patients présentant des tumeurs à croissancerapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuercette complication.

Des réactions cutanées sévères, parfois fatales, telles que syndrome deStevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) etérythème polymorphe ont été observées dans les jours suivantl’admi­nistration de doses uniques ou répétées de méthotrexate.

De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriserla survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes­potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Ilimporte donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyerviscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

Système respiratoire

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à unehyperéosinop­hilie sanguine, peut se produire, et des décès ont étérapportés. Les symptômes comprennent classiquement de la dyspnée, de la toux(en particulier une toux sèche non productive), une douleur thoracique et de lafièvre, pour lesquels les patients doivent être contrôlés lors de chaquevisite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie etil faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en casd’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportéslorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques etapparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculiteet à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagésen cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer lediagnostic.

La pneumopathie induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguëà tout moment pendant le traitement et a été rapportée à des doses deseulement 7,5 mg par semaine. Elle n’est pas toujours totalementréver­sible.

Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des cliniciens connaissantles différentes caractéristiques du produit et son mécanisme d’action.

Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avecnumération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation dela fonction rénale (estimation de la clairance de la créatinine) et uneradiographie de thorax doivent être effectués. Il est essentiel que lasurveillance des patients recevant le méthotrexate inclue les analysesbiologiques suivantes : hémogramme complet, analyse d’urine, paramètresrénaux, paramètres hépatiques et, en cas d’administration de dosesélevées, détermination des concentrations plasmatiques de méthotrexate.

Le méthotrexate ayant une certaine activité immunosuppressive, la réponseimmuno­logique à une vaccination concomitante peut être diminuée. Lavaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Des casde dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole,variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour une leucémielympho­blastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.

Les patients traités par le méthotrexate doivent être surveillésétro­itement. Le méthotrexate a un potentiel de toxicité grave.

Le traitement ne doit pas être instauré en présence d’anomalies du bilanhépatique ou doit être interrompu en cas de survenue d’une anomalie pendantle traitement. Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faibledose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibroseou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, uneaugmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralementtran­sitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur degravité. La persistance d'anomalies hépatiques et/ou une diminution del'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatique sévère La biopsiehépatique après un traitement prolongé montre souvent des modificationshis­tologiques et des cas de fibrose et de cirrhose ont été rapportés.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomesmalins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuventrégresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxiqueap­proprié doit être institué.

Les schémas posologiques à dose élevée pour le traitement d’autresmaladies néoplasiques sont expérimentaux et il n’a pas été établi debénéfice thérapeutique.

Les carences en acide folique peuvent augmenter la toxicité duméthotrexate.

Les patients doivent être informés clairement que dans le traitement dupsoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration est hebdomadairedans la plupart des cas et qu’une prise quotidienne par erreur peut entraînerdes réactions toxiques sévères.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse. Dansl’espèce humaine, il a été constaté que le méthotrexate peut entraînerune altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement ducycle menstruel et une aménorrhée, pendant le traitement et durant une courtepériode après l’arrêt de celui-ci. Ces effets semblent être réversiblesaprès l'interruption du traitement.

Tératogénicité – Risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et desanomalies fœtales en cas d’administration chez la femme enceinte. Parconséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches etles malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes enâge de procréer (voir rubrique 4.6).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception efficace pendant le traitement et au moins six mois aprèsl’arrêt du traitement.

Chez les hommes traités, voir rubrique 4.6 pour des conseils sur lesmesures contraceptives.

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) ont étérapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent enassociation avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut êtrefatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez lespatients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravationdes symptômes neurologiques.

L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heuresaprès l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pourréduire ses effets toxiques.

L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m2 à1 g/m2) nécessite au minimum une hydratation orale. L'adjonction d'acidefolinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduireles effets toxiques.

L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m2 etau-dessus) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide foliniqueet sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Ledosage de méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cettethérapeutique.

En cas d'administration concomitante de Méthotrexate et de radiothérapie,une augmentation du risque de nécrose des tissus mous peut être observée(voir rubrique 4.8).

Chez l'enfant, une évaluation périodique par des tests cognitifsspéci­fiques est conseillée pour détecter les signes précoces de troublescognitifs.

Les épanchements pleuraux ou les ascites doivent être drainés le caséchéant avant l’instauration du traitement car le méthotrexate estéliminé lentement des troisièmes compartiments (par exemple épanchementsple­uraux, ascites). Cela entraîne un allongement de la demi-vie terminale etune toxicité inattendue.

En cas d’administration de doses élevées de méthotrexate, unehyperdiurèse alcaline doit être établie afin de prévenir la précipitationdu méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL desolution injectable, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres agents potentiellement hépatotoxiques

Les patients traités par le méthotrexate et prenant simultanémentd’au­tres produits potentiellement hépatotoxiques (par exemple léflunomide,a­zathioprine, sulfasalazine) doivent être surveillés étroitement en raison del’augmentation possible du risque d’hépatotoxicité. La consommationd’al­cool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques

Les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (tels que lessalicylés, les sulfamides, les tétracyclines, l’acide para-aminobenzoïqu­e),peuvent déplacer le méthotrexate dont la liaison aux protéines est élevée,ce qui augmente le risque de toxicité en cas d’administrati­onconcomitante.

Antagonistes de l’acide folique

Il a été rapporté dans de rares cas que l’administration concomitanted’an­tagonistes de l’acide folique (par exemple, cotrimoxazole) avec leméthotrexate peut entraîner une aplasie médullaire.

Acide folique

La réponse au méthotrexate peut être diminuée en cas d’utilisation­concomitante de préparations vitaminiques contenant l’acide folique ou sesdérivés. Des doses élevées de folinate de calcium peuvent diminuerl’effi­cacité du méthotrexate administré par voie intrathécale.

Antibiotiques oraux et antibiotiques à large spectre non absorbables

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines et les antibiotiques àlarge spectre non absorbables peuvent diminuer l’absorption intestinale duméthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibantla flore intestinale et en supprimant le métabolisme du méthotrexate par lesbactéries.

Théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; lesconcentrations de théophylline doivent être surveillées en casd’administration concomitante avec le méthotrexate.

Protoxyde d’azote

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicitéaccrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible, et unestomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicitésévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer ceteffet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante deprotoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

Anticoagulants oraux (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol,war­farine).

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilitéintra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et lachimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter lepatient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôlesde l'INR.

Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladievaccinale généralisée mortelle.

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Risque de survenue deconvulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïnepar le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perted'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique parla phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus.Immu­nodépression excessive avec risque de pseudo-lymphome.

Interactions spécifiques au méthotrexate :

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les„ciclovirs“, la ciclosporine ou le tacrolimus.

La néphrotoxicité peut être augmentée lorsque le méthotrexate à doseélevée est administré en association avec un agent de chimiothérapi­epotentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine).

Acide acétylsalicylique

Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avecl'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques ou antipyrétiques(≥500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ou anti-inflammatoires (≥1 gpar prise et/ou ≥3 g par jour) : Majoration de la toxicité, notammenthéma­tologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par lesanti-inflammatoires).

Si le méthotrexate est administré avant ou en association avec des AINS, ycompris des salicylés, une prudence extrême s’impose car des cas detoxicité sévère du méthotrexate, parfois fatale, due à la diminution del’élimination du méthotrexate ont été rapportés. Ces médicaments ontdiminué la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal etpeuvent donc augmenter sa toxicité. Il est recommandé de surveilleratten­tivement la posologie du méthotrexate pendant le traitement pardes AINS.

Probénécide : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par leprobénécide.

Phénylbutazone : quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes lesformes de phénylbutazone, y compris locales. Augmentation de la toxicitéhémato­logique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale duméthotrexate par les anti-inflammatoires).

Triméthoprime : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate(di­minution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate­réductase).

Kétoprofène : avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg parsemaine :

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le débutd'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine.

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Pénicillines : Augmentation des effets et de la toxicité hématologique duméthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexatepar les pénicillines.

Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sasécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons avec le méthotrexateaux doses > 20 mg/semaine.

Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution deson élimination.

Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique duméthotrexate.

Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique sinécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Acide acétylsalicylique :

Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avecl'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires(de 50 mg à 375 mg par jour).

Pour des doses de méthotrexate inférieures ou égales à 20 mg parsemaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques,an­tipyrétiques ou anti-inflammatoires. Majoration de la toxicité, notammenthéma­tologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par lesanti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de lafonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Autres AINS : méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à20 mg/semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premièressemaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé. Si le méthotrexate est administréavant ou en association avec des AINS, y compris des salicylés, une prudenceextrême s’impose car des cas de toxicité sévère du méthotrexate, parfoisfatale, due à la diminution de l’élimination du méthotrexate ont étérapportés. Ces médicaments ont diminué la sécrétion tubulaire duméthotrexate dans un modèle animal et peuvent donc augmenter sa toxicité. Ilest recommandé de surveiller attentivement la posologie du méthotrexatependant le traitement par des AINS.

Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de laciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproquedes clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate.A­daptation posologique si nécessaire pendant l'association et aprèsson arrêt.

Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons avec le méthotrexateaux doses < 20 mg/semaine

Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution deson élimination.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La survenue de grossesse doit être évitée pendant le traitement parméthotrexate. Une méthode de contraception efficace doit être utiliséependant le traitement et au moins six mois après l’arrêt du traitement parméthotrexate (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes enâge de procréer doivent être informées du risque de malformations associéesau méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude toute grossesse enprenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test degrossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent êtrerépétés dès que cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple aprèsune mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge dereproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planificationd’une grossesse.

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité duméthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur lesspermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des données cliniqueslimitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de faussescouches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faibledose (moins de 30 mg/semaine). Pour des doses supérieures, les données sontinsuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches àla suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser unecontraception efficace pendant le traitement du patient masculin et pendant aumoins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes nedoivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 moisaprès l'interruption du traitement par méthotrexate.

Indications oncologiques

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate nedoit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitementdoit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si cemédicament est utilisé pendant la grossesse ou en cas de survenue d’unegrossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois aprèsl’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effetsnocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographiesdevront également être effectuées afin de confirmer le développement normaldu fœtus.

Risque en cas d’exposition au cours de la grossesse

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voirrubrique 5.3).

Dans l’espèce humaine, le méthotrexate est un « tératogène puissant», associé à un risque accru d'avortements spontanés, de mort fœtale, deretard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales (parexemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et desextrémités) en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmesenceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de30 mg/semaine), comparé à un taux de 22,5 % chez des patientes atteintesd’une maladie semblable mais traitées par des médicaments autres que leméthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % desnaissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexateà faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, comparé àapproximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes atteintesd’une maladie semblable mais traitées par des médicaments autres que leméthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des tauxplus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sontattendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indicationson­cologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexateétait arrêté avant la conception.

L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage duméthotrexate dans le lait maternel.

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuerla fertilité. Chez l’être humain, il a été constaté que le méthotrexatepouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et uneaménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversiblesaprès l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il estrecommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter un centre deconseil génétique si possible avant l’instauration du traitement, et leshommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du spermeavant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à deplus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sontgénéralement liés à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent desstomatites ulcéreuses et mucites, des leucopénies, des thrombopénies, desnausées et des douleurs abdominales, des élévations des transaminases. Desmalaises, une fatigue, une diminution de la résistance aux infections sontd'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Fréquent : pneumonie, zona.

Peu fréquent : infections opportunistes (parfois fatales), cystite,vaginite, augmentation de la sensibilité aux infections.

Rare : sepsis, pharyngite.

Très rare : pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose,cryp­tococcose, hépatite herpétique, herpès disséminé et furonculose.

Peu fréquent : lymphome pouvant régresser spontanément à l'arrêt dutraitement.

Très rare : syndrome de lyse tumorale, syndrome lymphoprolifératif.

Très fréquent : thrombopénie, leucopénie.

Fréquent : aplasie médullaire, anémie, pancytopénie.

Rare : anémie mégaloblastique, de rares cas de leucémie aiguë précédésou non d'un état préleucémique ont été rapportés chez des malades recevantdu méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de latopoisomérase II.

Très rare : syndrome lymphoprolifératif, anémie aplasique, neutropénie etadénopathie.

Fréquence indéterminée : agranulocytose.

Peu fréquent : réaction anaphylactique (pouvant inclure un œdème deQuincke)

Très rare : hypogammaglobu­linémie.

Peu fréquent : diabète sucré.

Rare : troubles de l’humeur,

Très rare : perte de libido.

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : sensations vertigineuses, hémiparésie, convulsions,en­céphalopathie, leucoencéphalo­pathie (après administration de dosesélevées par voie intraveineuse, administration par voie intrathécale ouadministration de méthotrexate à faibles doses après une irradiationcra­niospinale).

Rare : troubles cognitifs (transitoires), parésie, troubles del’élocution incluant dysarthrie et aphasie, somnolence, dysesthésiescrâni­ennes aux faibles doses.

Très rare : troubles sensoriels (sensations crâniennes anormales),pa­resthésie/hypo­esthésie.

Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquellemais peuvent être définitifs, en particulier chez des sujets ayantpréalablement reçu une irradiation du système nerveux central.

En cas d'utilisation par la voie intrathécale, des syndromes méningés ontété rapportés. Lors d'utilisation à hautes doses ou par voie intrathécale,des encéphalopathies ont été décrites avec coma, convulsions, confusion,ataxie, paraplégie ou dyskinésies.

Rare : irritation oculaire, troubles visuels, vision floue généralementas­sociés à des signes de neurotoxicité.

Très rare : conjonctivite, cécité transitoire, perte de la vision.

Rare : hypotension.

Très rare : péricardite, épanchement péricardique.

Rare : événement thromboembolique (incluant thrombose artérielle,throm­bose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde et emboliepulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

Peu fréquent : vascularite.

Fréquent : pneumopathie interstitielle, parfois d’issue fatale.

Peu fréquent : fibrose pulmonaire.

Très rare : pneumopathie interstitielle chronique, broncho-pneumopathiechro­nique obstructive.

Pneumopathies interstitielles, infectieuses, ou immunoallergiques : le signed'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le traitement etd'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie.En effet s'il s'agit d'une pneumopathie immunoallergique, le traitement parméthotrexate ne pourra pas être réintroduit.

Très fréquent : douleurs abdominales, stomatite, nausées, anorexie,vomis­sements, mucite.

Peu fréquent : ulcération intestinale, saignements digestifs,diarrhée.

Rare : gingivite, entérite, méléna.

Très rare : hématémèse.

Très fréquent : élévation des enzymes hépatiques.

Peu fréquent : stéatose hépatique, fibrose hépatique, cirrhose.

Rare : hépatotoxicité, hépatite aiguë.

Très rare : atrophie hépatique, nécrose hépatique.

Fréquent : éruption érythémateuse, prurit.

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique(syndrome de Lyell), urticaire, photosensibilité, pigmentation anormale,alopécie.

Rare : nodulose, ecchymoses, acné, érythème polymorphe, ulcérationcutanée, poussée de psoriasis, érythème acral.

Très rare : télangiectasie.

Fréquence indéterminée : érythème des extrémités, exfoliationcu­tanée/dermati­te exfoliative.

Les lésions du psoriasis peuvent être aggravées en cas d’expositioncon­comitante aux rayons ultraviolets. La réaction de rappel a été rapportéeen cas de peau lésée par les rayonnements et de coup de soleil.

Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire ausyndrome lymphoprolifé­ratif).

Peu fréquent : insuffisance rénale, dysurie, néphropathie parfoissévère.

Très rare : urémie, hématurie.

Rare : avortement.

Peu fréquent : ulcération vaginale.

Rare : troubles menstruels

Très rare : diminution de l'ovogenèse/sper­matogenèse, infertilité,o­ligospermie transitoire, impuissance, pertes vaginales.

Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.

Peu fréquent : malformation fœtale.

Fréquent : malaise, fatigue.

Peu fréquent : fièvre.

Très rare : décès.

Fréquence indéterminée : œdème.

Peu fréquent : diminution de l’albuminémie.

Rare : fracture de stress.

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate à forte dosedoit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de cemédicament lors des cures suivantes.

La toxicité aiguë est une arachnoïdite chimique se manifestant par descéphalées, des dorsalgies ou cervicalgies, une raideur de la nuque et unefièvre.

La toxicité subaiguë peut inclure une parésie, généralement transitoire,une paraparésie/pa­raplégie due à l’atteinte d’une ou plusieurs racinesdes nerfs rachidiens, une paralysie des nerfs crâniens et un dysfonctionne­mentcérébelle­ux.

La toxicité chronique est une leucoencéphalo­pathie se manifestant sousforme d’irritabilité, confusion, ataxie, spasticité, convulsionsoc­casionnelles, démence, somnolence, coma et d’issue fatale dans derares cas.

Cette toxicité sur le système nerveux central peut être progressive. Desdonnées indiquent que l’incidence de la leucoencéphalo­pathie est plusélevée en cas d’association d’une radiothérapie crânienne et deméthotrexate par voie intrathécale. Les signes de neurotoxicité (inflammation­méningée, parésie transitoire ou permanente, encéphalopathie) doivent êtresurveillés après l'administration de méthotrexate par voie intrathécale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de suspicion d'effets secondaires susmentionnés, ou de retard àl'élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée àl'administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d'adresser lepatient dans une unité de soins cancérologiques spécialisés.

Le méthotrexate n'est pas dialysable.

Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration defolinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administréaussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.

En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importanteque cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée enfonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront ladurée optimale du traitement par folinate de calcium.

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ounon) ont été rapportés après administration parentérale ouintrathécale.

Les symptômes d’un surdosage par voie intrathécale sont généralementdes symptômes neurologiques centraux incluant céphalées, nausées etvomissements, crises épileptiques ou convulsions et encéphalopathie toxiqueaiguë. Dans certains cas, le surdosage était asymptomatique. Des décès ontété rapportés après un surdosage par voie intrathécale. Dans ces cas, unehernie cérébelleuse associée à une augmentation de la pressionintra­crânienne et à une encéphalopathie toxique aiguë a été observée.

Des cas de surdosage, parfois fatals, dus à une prise quotidienne par erreurde méthotrexate oral au lieu d’une prise hebdomadaire ont été rapportés.Dans ces cas, les symptômes fréquemment observés sont des effetshématolo­giques et gastro-intestinaux.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urinespeuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexateet/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse ni ladialyse péritonéale n’augmente l’élimination du méthotrexate. Uneélimination efficace du méthotrexate a été observée avec l’hémodialyse­intermittente aiguë par dialyseur à haut débit.

Après un surdosage par voie intrathécale, l’administration par voiesystémique de doses élevées de folinate de calcium ou une diurèse alcalinepeuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMETABOLITES, ANTINEOPLASIQUE –ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE, code ATC : L01BA01, (L : Antinéoplasique etimmunomodula­teur).

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit commeantiméta­bolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteurcom­pétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet deréduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cetteétape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibitionde la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, soneffet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trenteminutes.

Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans lesang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre dedeux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétrations'ef­fectuerait selon un processus actif.

Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide5-méthyltétrahy­drofolique, ou son précurseur l'acide5-formyltétrahy­drofolique – acide folinique, sont des inhibiteurscom­pétitifs de ce processus.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellulesnéopla­siques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé endérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis enévidence un métabolite circulant du méthotrexate, le7-hydroxyméthotre­xate. Celui-ci se retrouve aussi après les injectionsintra­veineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue unrôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métaboliteest l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse labarrière hémato-méningée.

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminésdans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 %sous forme métabolisée en 7-hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé parla bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentration­ssériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale estmoins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate,même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pouvoir mutagène : il a été démontré que le méthotrexate provoque desaltérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et descellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique resteincertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de cerisque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autresmédica­ments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.

Cancérogénèse : on a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigènede certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation durisque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études decancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont paspermis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène : selon la littérature, le méthotrexate peut causerdes morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il estcontre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de saprescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Les solutions injectables de méthotrexate ne doivent pas être mélangéesavec d'autres médicaments dans le même flacon de perfusion.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution : 2 ans.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

Après dilution dans des solutions de chlorure de sodium isotoniques à 0,9%ou des solutions glucosées isotoniques à 5%: la stabilité physicochimique aété démontrée pendant 24 heures à température ambiante.

Tout médicament non utilisé doit être jeté.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à conserver dansl'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 mL en ampoule (verre) avec bouchon (chlorobutyle).

2 mL en flacon (verre) avec bouchon (chlorobutyle).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 194 5 8 : 2 mL en ampoule (verre).

· 34009 560 195 1 9 : 2 mL en flacon (verre).

· 34009 560 465 9 1 : 2 mL en flacon (verre) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

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