METOPROLOL ACCORD 50 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METOPROLOL ACCORD 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 50 mg de tartrate de métoprolol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés ronds, biconvexes, d’environ 8 mm, blancs à blanc cassé,marqués « 124 A » d’un côté et avec une barre de cassure del’autre côté.

Le comprimé peut être divisé en deux dose égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Prophylaxie des crises d’angor d’effort.

· Traitement de certains troubles du rythme : tachyarythmies, en particuliertachy­cardies supraventricu­laires.

· Traitement au long court après un infarctus du myocarde.

· Prophylaxie de la migraine.

Le métoprolol est indiqué chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés de tartrate de métoprolol doivent être administrés par voieorale, à jeun.

La dose doit toujours être ajustée en fonction des besoins individuels dupatient. Les posologies indiquées ci-dessous sont donnés à titre derecommandations.

Hypertension

La dose normale est de 100 à 200 mg par jour, en une seule dose le matinou en doses divisées matin et soir. Commencer le traitement avec 50 mg deuxfois par jour ou 100 mg une seule fois par jour. Le dosage sera ensuiteaugmenté à intervalles hebdomadaires selon la réponse tensionnelle dupatient. La dose maximale recommandée est généralement 200 mg/jour. Sinécessaire, le métoprolol peut être pris en association avec d’autrestraitements antihypertenseurs.

Prophylaxie des crises d’angor d’effort

La dose normale est de 100 à 200 mg par jour, en doses divisées (matin etsoir). Commencer le traitement avec 50 mg deux fois par jour. Le dosage seraensuite augmenté à intervalles hebdomadaires selon la réponse individuelle dupatient. La dose maximale recommandée est généralement 200 mg/jour (en dosesdivisées). Si nécessaire, le métoprolol peut être pris en association avecd’autres antiangineux.

Troubles du rythme

La dose normale est de 100 à 150 mg par jour, en doses divisées (matin etsoir). Ce dosage peut être augmenté si nécessaire.

Traitement au long cours après Infarctus du myocarde

Traitement d’entretien : Commencer le traitement oral lorsque le patientest hémodynamiquement stable. La dose d’entretien est de 100 mg demétoprolol tartrate deux fois par jour (matin et soir).

Prophylaxie de la migraine

La dose normale est de 100 à 200 mg par jour, en doses divisées, matinet soir.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patientsinsuf­fisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Il n’est généralement pas nécessaire de modifier la posologie chez lespatients cirrhotiques car le métoprolol se lie faiblement aux protéines (5 à10 %). Cependant, en cas de trouble hépatique grave, une réduction du dosagepeut être nécessaire.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patientsâgés, mais il est recommandé de faire preuve de prudence car une baisse detension ou une bradycardie excessive peuvent avoir des effets prononcés.

Enfants

L’expérience chez l’enfant étant limitée, le métoprolol tartraten’est pas recommandé dans cette population.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres bétabloquants ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Bloc auriculo-ventriculaire du second ou troisième degré.

· Patients avec une insuffisance cardiaque instable ou aigue décompensée(œdème pulmonaire, hypoperfusion ou hypotension), auquel cas un traitementinotrope intraveineux est indiqué.

· Patients recevant un traitement inotrope continu ou périodique agonistedes récepteurs béta.

· Bradycardie sévère (< 50 p/min).

· Maladie du sinus.

· Choc cardiogénique.

· Phénomène de Raynaud et trouble périphériques artérielspérip­hériques, dans leurs formes sévères.

· Asthme ou antécédents de broncho-pneumopathies chroniques obstructivesdans leurs formes sévères.

· Phéochromocytome non traité.

· Acidose métabolique.

· Administration intraveineuse concomitante d’inhibiteurs calciques, devérapramil et de diltiazem, à cause du risque d’hypotension, de troubles dela conduction auriculo-ventriculaire (AV) ou d’insuffisance ventriculaire­gauche.

· Hypotension.

Le métoprolol est contre-indiqué chez les patients atteints d’uninfarctus du myocarde et ayant une fréquence cardiaque < 50 p/minutes, unintervalle P-Q > 0,24 s ou une tension systolique < 100 mg Hg et/ou uneinsuffisance cardiaque congestive grave.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un arrêt brutal du traitement par un bétabloquant peut être dangereux etdevra donc être évité. Si le traitement par METOPROLOL ACCORD doit êtreinterrompu, cet arrêt devra généralement être effectué au cours d’aumoins deux semaines en réduisant de moitié la posologie par incrémentsjusqu’à ce que le patient soit à 25 mg de métoprolol par dose (undemi-comprimé de 50 mg). Cette dose la plus faible devra être prise pendantau moins 4 jours jusqu’à l’arrêt complet du traitement. Durant toutecette période, les patients atteints d’une cardiopathie ischémique devronttout particulièrement être surveillés, compte tenu du risque élevé detroubles coronariens, y compris mort cardiaque soudaine, à la suite d’unarrêt des bétabloquants. Une hypertension et des arythmies peuvent égalementse produire.

Même si le métoprolol, aux doses usuelles, a un effet négatif moinsprononcé sur la musculature bronchique que les bétabloquants non sélectifs,on veillera à de tels troubles. Chez les patients traités au métoprolol pourun asthme bronchique, des bronchodilatateurs stimulant les récepteurs β2 commela terbutaline pourront être prescrits si nécessaire. Si le patient prenddéjà un stimulant des récepteurs β2, il est quelquefois nécessaired’ajuster le dosage de ce dernier.

Etant donné que les bétabloquants peuvent avoir un effet sur lemétabolisme du glucose, il convient d’être vigilant dans le cas de patientsprésentant un diabète sucré. L’effet sur le métabolisme du glucose etl’effet masquant sur les symptômes de l’hypoglycémie sont moins prononcéschez les patients traités par le métoprolol que chez ceux traités avec desbétabloquants non sélectifs (tachycardie en particulier).

Il est préférable de ne pas administrer de comprimés de METOPROLOL ACCORDaux patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive non traitée –celle-ci devra d’abord être contrôlée. En cas de traitement concomitantavec la digoxine, il convient de noter que ces deux médicaments ralentissent laconduction AV et qu’il y a donc un risque de dissociation AV. Il peutégalement se produire des troubles cardiovasculaires légers se manifestant pardes vertiges, une bradycardie et des évanouissements.

Lorsque le patient prend un bétabloquant, il peut survenir unedétérioration sérieuse, quelquefois mortelle, de la fonction cardiaque, enparticulier chez les sujets dont le bon fonctionnement du cœur dépend d’unsoutien du système sympathique. Cela est dû à un effet bétabloquant excessifmais surtout au fait que les patients ayant des troubles cardiaques gravestolèrent mal une réduction de l’activité du système sympathique, mêmelorsque cette réduction est faible. Elle entraîne un affaiblissement de lacontractilité et une réduction du rythme avec ralentissement de la conductionAV. Les conséquences peuvent être un œdème pulmonaire, un bloc AV et unchoc. Quelquefois, un trouble préexistant de la conduction AV peut sedétériorer, ce qui peut provoquer un bloc AV.

En cas d’aggravation d’une bradycardie, la posologie sera réduite ou letraitement progressivement arrêté.

Bien qu’il soit contre-indiqué dans le cas de troubles circulatoiresar­tériels périphériques graves (voir rubrique 4.3), dans le cas de troublescircu­latoires périphériques tels que la maladie de Raynaud ou d’artéritespé­riphériques, le tableau clinique peut se détériorer, essentiellement parsuite de l’effet hypotenseur du médicament. Si une telle détérioration seproduisait, des bétabloquants ne devront être administrés qu’avec degrandes précautions.

Si METOPROLOL ACCORD est prescrit à un patient atteint de phéochromocytome,il sera nécessaire d’administrer également un alpha-bloquant.

Avant qu’un patient prenant du métoprolol subisse une opération,l’a­nesthésiste devra en être informé. Dans un tel cas, il n’est pasrecommandé d’interrompre les bétabloquants. Eviter d’administrer des dosesélevées de métoprolol à des patients devant subir une intervention noncardiaque, car des cas de bradycardie, d’hypotension et d’AVC, y comprisfatals, chez des sujets présentant des facteurs de risques cardiovascula­iresont été observés.

Chez des patients prenant un bétabloquant, l’apparition d’un chocanaphylactique est plus sérieuse.

Les bétabloquants masquent certains des signes cliniques de lathyréotoxicose. Le métoprolol sera donc administré avec précaution chez detels patients ou chez ceux pour lesquels une thyréotoxicose est suspectée, etla fonction thyroïdienne et le cœur seront étroitement surveillés.

L’administration d’adrénaline à des patients sous bétabloquants peutprovoquer une augmentation de la tension et une bradycardie, bien que cela aitmoins de risque de se produire avec des molécules béta1-[bloquantes]sé­lectives.

Les bétabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des attaquesd’angine de poitrine chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal (unevariante de l’angor). Cependant, des béta1-bloquants cardiosélectifs commele métoprolol peuvent être administrés à de tels patients dans les formesmineures et associés, mais sous surveillance étroite.

Les patients présentant un psoriasis connu par l’anamnèse ne doiventprendre des béta-bloquants qu’après une évaluation approfondie.

En cas de cirrhose du foie, la biodisponibilité du métoprolol peutaugmenter.

En cas de diabète labile et insulinodépendant, il peut être nécessaired’ajuster le traitement hypoglycémique.

Ne jamais administrer par voie IV des antagonistes du calcium de typevérapamil à des patients traités avec des bétabloquants.

Le traitement initial d’une hypertension artérielle maligne grave devraêtre conçu de manière à éviter une soudaine baisse de la tensiondiastolique avec altération des mécanismes autorégulateurs.

On a également noté une sécheresse oculaire soit seule soit parfoisaccompagnée d’éruptions cutanées. Dans la plupart des cas, ces symptômesont disparu à l’arrêt du métoprolol. On examinera soigneusement lespatients pour détecter tout effet oculaire potentiel, et dans un tel cas onenvisagera l’arrêt du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métoprolol est un substrat métabolique de l’isoenzyme CYP2D6 ducytochrome P450. Les médicaments ayant un effet promoteur ou inhibant sur lesenzymes peuvent donc avoir un impact sur le taux plasmatique de métoprolol. Cetaux augmente en cas de prise concomitante de molécules métabolisées parPYP2D6 comme les antiarythmiques, les antihistamines, les antagonistes desrécepteurs H2 de l’histamine, les antidépresseurs, les antipsychotiques, etles inhibiteurs de la COX-2. La rifampicine réduit la concentration­plasmatique du métoprolol, l’alcool et l’hydralazine l’augmentent.

+ Antagonistes du calcium

En cas de prise concomitante d’antagonistes du calcium de type vérapamilou diltiazem, il peut se produire une augmentation des effets inotropes etchronotropes négatifs. Des antagonistes calciques de type vérapamil ne doiventpas être injectés par voie IV à des patients traités avec des bétabloquantsà cause du risque d’hypotension, de troubles de la conduction AV etd’insuffisance ventriculaire gauche (voir rubrique 4.3). Chez les insuffisantscar­diaques, cette combinaison est contre-indiquée. Comme dans le cas d’autresbéta-bloquants, un traitement concomitant avec des dihydropyridines (comme lanifédipine et l’amlodipine) peut augmenter le risque d’hypotension, et uneinsuffisance cardiaque peut apparaître chez des patients présentant uneinsuffisance cardiaques latente.

+ Agents bloquant les ganglions sympathiques ou autres bétabloquants

Les patients prenant en même temps des substances bloquant les ganglionssympat­hiques ou autres béta-bloquants (y compris en collyre) devront êtresurveillés en permanence.

+ Inhibiteurs de la MAO

Ces derniers devront être utilisés avec précaution car une associationavec des bétabloquants peut entraîner une bradycardie et un effet hypotenseurren­forcé. Il est recommandé de surveiller la pression artérielle et le rythmedurant l’administration initiale.

+ Antihypertenseurs à action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine,mét­hyldopa, rilménidine)

Un arrêt brutal, en particulier avant d’arrêter les bétabloquants, peutaugmenter le risque d’un « rebond » d’hypertension.

L’association clonidine-béta-bloquant non sélectif, et peut-être mêmeavec un béta-bloquant sélectif, augmente ce risque d’hypertension de rebond.En cas d’administration concomitante de clonidine, celle-ci devra continuer àêtre prise pendant un certain temps après l’arrêt du métoprolol.

+ Antiarythmiques

La prudence est nécessaire en cas d’association avec certainsantia­rythmiques tels que dérivés de la quinidine ou de l’amiodarone et avecle propafénone, étant donné que les béta-bloquants peuvent intensifier leseffets inotropes et dromotropes négatifs de ces substances.

La paroxétine peut augmenter la concentration plasmatique du métoprolol,en­traînant l’accroissement des effets bétabloquants.

+ Ergotamine

Etant donné que les bétabloquants peuvent perturber la circulationpé­riphérique, une vigilance accrue est recommandée en cas deco-administration de substances à activité similaire comme l’ergotamine.

+ Nitrates

Les nitrates peuvent renforcer l’effet hypotenseur du métoprolol.

+ Analgésiques morphiniques

Associés au métoprolol, ils peuvent entraîner une dépression de lafonction cardiaque.

+ Digitaliques

L’association à des glucosides cardiotoniques peut provoquer unebradycardie excessive et/ou une augmentation du temps de conductionauriculo-ventriculaire.

+ Parasympathomi­métiques

L’association à ces substances peut provoquer une bradycardiepro­longée.

+ Sympathicomimé­tiques

Le métoprolol contrarie l’effet b1 des sympathicomimé­tiques maisdevrait avoir peu d’influence sur les effets bronchodilatateurs des agonistesb2 à des doses thérapeutiques normales. L’administration d’adrénaline(é­pinéphrine) à des patients sous bétabloquants peut entraîner uneaugmentation de la TA et une bradycardie, bien que cela soit plus rare avec desagents béta-1 sélectifs.

+ Anesthésiques inhalés

Une augmentation de l’effet cardiodépressif dû à l’inhalationcon­comitante d’anesthésiques est possible ; cependant, étant donné que lesbétabloquants peuvent empêcher les fluctuations excessives de TA pendant quele patient est intubé et qu’ils sont rapidement antagonisés avec dessympathico­mimétiques béta, une utilisation concomitante n’est pascontre-indiquée (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase

L’utilisation avec l’indométacine ou d’autres inhibiteurs de laprostaglandine-synthétase peut réduire l’effet hypotenseur dumétoprolol.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

L’effet hypoglycémiant de l’insuline et autres hypoglycémiants orauxpeut être intensifié par les bétabloquants, en particulier non sélectifs.Dans ce cas, le dosage de l’hypoglycémiant oral devra être ajusté.

+ Alpha-bloquants tels que prazosine, tamsulosine, térazosine,do­xazosine

Ils augmentent le risque d’hypotension, en particulieror­thostatique gra­ve.

+ AINS

La prise concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens tels quel’indométhacine peut diminuer l’effet antihypertenseur du métoprolol.

+ Floctafénine

Les bétabloquants peuvent gêner les réactions cardiovascula­irescompensato­ires associées à l’hypotension ou au collapsus qui peuvent êtreinduits par la floctafénine.

+ Relaxants des muscles squelettiques

Les myorelaxants curarisants associés au métoprolol renforcent le blocageneuromus­culaire, tandis que le baclofène augmente le risque d’hypotensionor­thostatique en particulier. On surveillera la pression artérielle et onajustera la posologie de l’antihypertenseur si nécessaire.

+ Lidocaïne

Le métoprolol peut réduire la clairance de la lidocaïne.

+ Inducteurs/in­hibiteurs de l’enzyme hépatique

Les agents inducteurs de cette enzyme (rifampicine p.ex.) peuvent réduireles taux plasmatiques de métoprolol, tandis que les inhibiteurs (cimétidinep.ex.) peuvent les augmenter.

+ Méfloquine

Risque augmenté de bradycardie.

+ Antiacides

Provoquent une augmentation de la concentration plasmatique enmétoprolol.

Les effets du métoprolol et d’autres antihypertenseurs sur la pressionartérielle sont généralement additifs. Il faudra donc être vigilantlorsqu’on le combinera à d’autres antihypertenseurs ou à des médicamentsqui pourraient réduire la pression artérielle tels que les antidépresseur­stricycliques, les barbituriques et les phénothiazines. Cependant, de tellescombinaisons d’antihypertenseurs peuvent souvent se révéler bénéfiquesdans le contrôle de l’hypertension.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet tératogèneaux concentrations cliniquement pertinentes.

Les bétabloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peutentraîner la mort du fœtus et des naissances immatures ou prématurées, maisà ce jour aucune étude prospective n’a mis en évidence une augmentation durisque de défauts congénitaux chez l’homme. Le métoprolol traverse leplacenta et est présent dans le sang du cordon, mais aucune preuve d’anomaliefœtale n’a été signalée.

A titre de précaution, il est préférable d’éviter la prise demétoprolol durant la grossesse. Néanmoins, il a été utilisé sous étroitesurveillance contre l’hypertension associée à une grossesse après20 semaines de gestation. Cependant, chez les nouveau-nés des mèrestraitées, les effets pharmacologiques des bétabloquants peuvent persisterpendant plusieurs jours après la naissance et provoquer bradycardie,hy­poglycémie et détresse respiratoire. En conséquence, si l’on doitprescrire du métoprolol vers la fin de la grossesse, il faudra surveillerétro­itement les effets indésirables possibles sur le fœtus et le nouveau-né(en particulier bradycardie, hypoglycémie et hypotension) durant les premiersjours après la naissance.

Des cas d’hypoglycémie et de bradycardie ont été décrits chez lenouveau-né avec des bétabloquants se liant faiblement aux protéinesplas­matiques. Le métoprolol est excrété dans le lait humain. Bien que saconcentration dans celui-ci soit très faible, l’allaitement devra êtreinterrompu pendant le traitement au métoprolol. En cas de prise durantl’allai­tement, on surveillera le bébé pour détecter tout symptôme deblocage béta.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme tout bétabloquant, le métoprolol a un effet sur l’aptitude àconduire et à utiliser des machines car il peut provoquer des vertiges et unefatigue, en particulier au début du traitement. Les patients devront donc enêtre avertis.

4.8. Effets indésirables

Le métoprolol est bien toléré et ses effets indésirables sontgénéralement faibles et réversibles. Le plus couramment signalé est lafatigue/asthénie; gangrène (chez des patients atteints de troublescircu­latoires périphériques graves), thrombocytopénie et agranulocytose­peuvent se produire très rarement (moins de 1 cas sur 1 000 patients). Leseffets indésirables suivants ont été signalés au cours des études cliniquesou après utilisation normale. Dans de nombreux cas, un lien avec la prise demétoprolol (tartrate) n’a pas été fermement établi.

Les définitions d’incidence suivantes ont été utilisées : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100), peu fréquent (≥ 1/1 000), rare(≥ 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Les donnéesci-dessous comprennent également les cas isolés.

* Fréquence excessive de 0,4% par rapport à un placebo observée lors del’essai COMMIT portant sur 46000 patients atteints d’un infarctus aigu dumyocarde, chez lesquels la fréquence d’un choc cardiogénique était de2,3 % chez les patients prenant du métoprolol (jusqu’à 15 mg par voie IVpuis 200 mg par voie orale) et de 1,9 % dans le groupe placebo dans lesous-groupe de patients à faible index de risque de choc. Cet index étaitbasé sur le risque absolu de choc pour chaque patient individuel basé surl’âge, le sexe, le délai, la classe Killip, la pression artérielle, lerythme cardiaque, les anomalies de l’ECG et les antécédentsd’hy­pertension. Le groupe de patients à faible index de risque de choccorrespond à ceux pour lesquels le métoprolol est recommandé en casd’infarctus aigu du myocarde.

Expérience post-commercialisation

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées après la misesur le marché : confusion mentale, augmentation des triglycérides sanguins etdiminution des HDL. Etant donné qu’il s’agit d’une population de tailleincertaine et que ces cas comportent des facteurs portant à confusion, iln’est pas possible d’estimer leur fréquence de manière fiable.

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage peuvent comprendre bradycardie, hypotension,in­suffisance cardiaque aiguë et bronchospasme.

Le traitement comprendra en général une surveillance étroite, untraitement en soins intensifs, un lavage gastrique, la prise de charbon activéet d’un laxatif pour empêcher l’absorption de toute quantité dumédicament encore présente dans l’appareil gastro-intestinal, l’injectionde plasma ou de substituts pour traiter l’hypotension et le choc.

Une bradycardie excessive pourra être contrée avec 1 à 2 mg d’atropineIV et/ou un pacemaker. Si nécessaire, on injectera par la suite un bolus de10 mg de glucagon par voir IV. Si nécessaire, ce bolus pourra être répétéou suivi d’une perfusion de 1 à 10 mg/heure de glucagon selon la réponse.S’il n’y a pas de réponse au glucagon ou s’il n’est pas disponible, unstimulant des récepteurs béta-adrénergiques (dobutamine, isoprénaline,no­radrénaline) peut être utilisé. La dobutamine peut être administrée àraison de 2,5 à 10 microgrammes/kg/mi­nute par voie IV.

A cause de son action inotrope positive, la dobutamine peut également êtreutilisée pour traiter l’hypotension et l’insuffisance cardiaque aigue. Ilest probable que ce dosage serait insuffisant pour annuler l’effet du blocagebéta sur le cœur causé par la prise d’une très forte dose. On augmenteradonc la dobutamine si nécessaire afin d’obtenir la réponse requise enfonction de l’état du patient.

L’administration d’ions calcium peut aussi être envisagée. Lebronchospasme peut généralement être inversé à l’aide debronchodila­tateurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bétabloquant sélectif – code ATC :C07AB02

Le métoprolol est un bétabloquant b1-sélectif compétitif : il bloque lesrécepteurs b1 à des doses bien plus faibles que celles nécessaires pourbloquer les récepteurs b2.

A cause de ces propriétés, le métoprolol convient pour le traitement del’hypotension, de l’angor, de divers types d’arythmie et del’insuffisance cardiaque congestive modérée à grave chez des patientsatteints de myocardiopathie dilatée idiopathique, ainsi que pour prévenir laréapparition d’un infarctus et donc réduire la mortalité chez des patientsayant déjà fait un infarctus et présentant un risque considérable de nouvelinfarctus ou de mort cardiaque subite.

Le métoprolol a un effet stabilisant de membrane non significatif et nemanifeste pas d’activité agoniste partielle. Il réduit ou inhibe l’effetagoniste des catécholamines sur le cœur. Ces dernières sont libérées en casde stress physique ou mental. Cela signifie que l’augmentation usuelle durythme, du débit cardiaque, de la contractilité et de la pression artériellecausée par une forte augmentation du taux de catécholamines est réduite parle métoprolol. En présence de taux élevés d’adrénaline endogène, lemétoprolol interfère beaucoup moins avec le contrôle de la TA que lesbétabloquants non sélectifs. Il a moins d’effet sur la libérationd’in­suline et sur le métabolisme des hydrates de carbone que cesbétabloquants non sélectifs. Egalement, le métoprolol agit moins sur laréaction cardiovasculaire à l’hypoglycémie que ces bétabloquants nonsélectifs. Des études à court terme ont montré que le métoprolol peutlégèrement augmenter les taux de triglycérides et abaisser ceux d’acidesgras libres dans le sang. On a observé dans quelques cas une légèreréduction de la fraction HDL, cependant également moins prononcée que dans lecas des bétabloquants non sélectifs.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après prise orale, le métoprolol est totalement absorbé. A l’intérieurde la fenêtre thérapeutique, les concentrations plasmatiques augmentent demanière linéaire en fonction du dosage. Les taux plasmatiques maxima sontatteints après environ 1,5 à 2 heures. Même si le profil plasmatiqueprésente une assez grande variabilité entre individus, cela semble êtregénéralement reproductible. Par suite du métabolisme important en premièrepasse, la biodisponibilité après une dose orale unique est d’environ 50 %.Après des doses répétées, la biodisponibilité de la dose augmente pouratteindre environ 70 %. Après une prise pendant les repas, labiodisponibilité d’une dose orale augmente d’environ 30 à 40 %.

La molécule se lie d’environ 5 à 10 % aux protéines plasmatiques.

Le métoprolol est métabolisé par oxydation dans le foie, essentiellementpar l’isoenzyme CYP2D6. Si trois métabolites principaux ont étéidentifiés, aucun d’entre eux n’a d’effet bétabloquant significatif.Gé­néralement, 95 % d’une dose orale se retrouvent dans les urines. Seuls5 % de la dose sont excrétés intacts à travers les reins ; dans des casisolés, ce chiffre peut atteindre 30 %. La demi-vie d’élimination dumétoprolol est en moyenne de 3,5 heures (avec des extrêmes allant de 1 à9 heures). La clairance totale est d’environ 1 litre/minute.

Personnes âgées

Par rapport à des patients plus jeunes, la pharmacocinétique du métoprololadmi­nistré à des personnes âgées ne présente pas de différencessig­nificatives.

Insuffisants rénaux

L’insuffisance rénale n’a pratiquement pas d’effet sur labiodisponibilité du métoprolol. Cependant, l’excrétion des métabolites estréduite. Chez des patients ayant un taux de filtration glomérulaire <5 ml/minute, on a observé une accumulation importante de métabolites.Ce­pendant, cette accumulation n’entraîne pas d’augmentation dublocage béta.

Insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique du métoprolol n’est modifiée que de manière minimepar une réduction de la fonction hépatique. Cependant, chez des patientsatteints d’une cirrhose grave et d’une anastomose porto-cave, labiodisponibilité du métoprolol peut augmenter et la clairance totale diminuer.Des patients avec une anastomose porto-cave avaient une clairance totaled’environ 0,3 litres/minute et des valeurs AUC 6 fois plus élevées quechez un sujet sain.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de toxicitéen administration répétée, de génotoxicité, cancérogénèse, et desfonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcrystalline, gélatine, carboxyméthylamidon sodique, silicecolloïdale hydratée, acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84 et 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 230 6 0 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 223 231 2 1 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 223 232 9 9 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 223 233 5 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 223 234 1 1 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 223 235 8 9 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 223 236 4 0 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 223 237 0 1 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 223 238 7 9 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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