METOPROLOL SANDOZ 100 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METOPROLOL SANDOZ 100 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate demétoprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..100 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle,

· Prophylaxie des crises d'angor d'effort,

· Traitement au long cours après infarctus du myocarde (réduction de lamortalité),

· Traitement de la tachyarythmie cardiaque : incluant arythmiessupra­ventriculaires (tachycardies, flutters et fibrillations auriculaires,tachy­cardies jonctionnelles) ou ventriculaires (extrasystolie ventriculaire,tachy­cardies ventriculaires),

· Manifestations fonctionnelles cardiaques : éréthisme cardiaque.

4.2. Posologie et mode d'administration

METOPROLOL SANDOZ doit toujours être pris de manière constante par rapportaux repas. Si votre médecin vous a demandé de prendre METOPROLOL SANDOZ avantle petit-déjeuner, vous devez continuer à le prendre au même moment duranttoute la durée du traitement.

Hypertension artérielle

1 à 2 comprimés par jour en 1 ou 2 prises (soit 100 à 200 mg), seulou associé. La posologie sera adaptée en fonction de la réponse tensionnelle,elle pourra être diminuée à 50 mg par jour ou augmentée.

Prophylaxie des crises d'angor d'effort

Le traitement est initié à la dose de 50 à 100 mg par jour en 1 à2 prises, posologie éventuellement augmentée à intervalles hebdomadaires enfonction de la réponse clinique.

Traitement au long cours après infarctus du myocarde

1 à 2 comprimés par jour (soit 100 à 200 mg) en 2 ou 3 prises.

Tachyarythmie cardiaque

En général 1 à 2 comprimés par jour (soit 100 à 200 mg) en 2 ou3 prises.

Une posologie de 50 mg pourra être utilisée.

Eréthisme cardiaque

50 mg à 100 mg par jour.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de METOPROLOL SANDOZ chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnéen’est disponible.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de METOPROLOL SANDOZ n'est nécessaire chez lesinsuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Les niveaux sanguins de METOPROLOL SANDOZ sont susceptibles d'augmenter demanière substantielle chez les insuffisants hépatiques. De plus, METOPROLOLSANDOZ doit être initié à faible dose avec une titration de la dose graduelleselon la réponse clinique.

Sujets âgés (plus de 65 ans)

Aucune adaptation posologique de METOPROLOL SANDOZ n'est nécessaire chez lessujets âgés, mais le traitement doit être pris avec prudence du fait d'uneaugmentation de la probabilité d'effets indésirables.

Les comprimés sont à avaler sans les croquer, avec un verre d’eau,pendant ou juste après les repas, la prise alimentaire augmentant labiodisponibilité du métoprolol.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Asthme et bronchopneumo­pathies chroniques obstructives, dans leursformes sévères,

· Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· Choc cardiogénique,

· Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés nonappareillés,

· Angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en monothérapie),

· Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· Bradycardie (< 45–50 battements par minute),

· Phénomène de Raynaud et troubles circulatoires périphériques, dansleurs formes sévères,

· Phéochromocytome non traité,

· Hypotension,

· Antécédent de réaction anaphylactique.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec lediltiazem, le vérapamil et le fingolimod (voir rubrique 4.5) ainsi qu'au coursde l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux : l'arrêtbrusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocardeou une mort subite.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement, c’est-à-dire idéalement sur une à deux semaines,en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pouréviter une aggravation de l’angor.

Asthme et bronchopneumo­pathies chroniques obstructives

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu’en cas de formeslégères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Ilest recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoiresavant la mise en route du traitement.

En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser desbronchodila­tateurs bêta-mimétiques.

Insuffisance cardiaque

Chez l’insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas denécessité, le métoprolol sera administré à très faibles dosesprogressi­vement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s’abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Infarctus du myocarde

Chez les patients avec un infarctus du myocarde, si une hypotensionsig­nificative apparait, le traitement par METOPROLOL SANDOZ doit êtreinterrompu, et le statut hémodynamique du patient et la mesure de l'ischémiemyo­cardique soigneusement évalués. Une surveillance hémodynamique intensivepeut être nécessaire et des modalités de traitement appropriées doiventêtre mises en place. Si l'hypotension est associée à une bradycardie ou unbloc auriculo-ventriculaire significatif, le traitement doit être réajustépour les rétablir.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. L’utilisation d’unbêta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineureset associées, à condition d’administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles circulatoires périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravationde ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier unbêta-bloquant cardiosélectif et doté d’un pouvoir agoniste partiel, quel’on administrera avec prudence.

Phéochromocytome

L’utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l’hypertensiondue au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de lapression artérielle. Chez les patients ayant, ou suspectés d'avoir, unphéochromocytome, METOPROLOL SANDOZ doit toujours être prescrit en associationavec un alpha-bloquant et seulement après l'initiation de l'alpha-bloquant(voir rubrique 4.5 Interactions).

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif.On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer unesurveillance étroite.

Insuffisant hépatique

En pratique, on surveillera le rythme cardiaque, de façon à diminuer lesdoses s’il apparaît une bradycardie excessive (< 50–55 battements/min aurepos).

L'insuffisance hépatique peut augmenter la biodisponibilité du métoprololpar diminution de la clairance, entrainant une augmentation des concentration­splasmatiques.

Sujet diabétique

Prévenir le patient et renforcer en début de traitementl’au­tosurveillance glycémique.

Les signes annonciateurs d’une hypoglycémie peuvent être masqués, enparticulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l’in­dication mérite d’être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu’en soit l’origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl’adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d’hypotension. Un traitement chroniquepar bêta-bloquant ne doit pas être interrompu de manière systématique avantun acte chirurgical majeur. La poursuite du traitement par bêta-bloquantdiminue le risque d’arythmie, d’ischémie myocardique et de pousséeshyper­tensives. Il convient de prévenir l’anesthésiste que le patient esttraité par un bêta-bloquant.

· Si l’arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre laréapparition de la sensibilité aux catécholamines.

· Dans certains cas, le traitement bêta-bloquant ne peut êtreinterrompu :

o Chez les patients atteints d’insuffisance coronarienne, il estsouhaitable de poursuivre le traitement jusqu’à l’intervention, étantdonné le risque lié à l’arrêt brutal des bêta-bloquants,

o En cas d’urgence ou d’impossibilité d’arrêt, le patient doit êtreprotégé d’une prédominance vagale par une prémédication suffisanted’a­tropine renouvelée selon les besoins. L’anesthésie devra faire appel àdes produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées,

o Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d’en masquer les signescardiovas­culaires.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Interactions

Les inhibiteurs des canaux calciques du type verapamil (phenylalkylamine) nedoivent pas être administrés par voie I.V. aux patients recevant du METOPROLOLSANDOZ car il existe un risque d'arrêt cardiaque dans cette situation (voirrubrique 4.5 Interactions).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques, etc.

Diltiazem

Troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance cliniqueet ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début detraitement.

Vérapamil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance cliniqueet ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début detraitement.

Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

Abiratérone

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique parl'abiratérone. Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie dumétoprolol pendant le traitement par l'abiratérone.

Amiodarone

Troubles de l’automatisme et de la conduction (suppression des mécanismessym­pathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

Antiarythmiques classe I (sauf lidocaïne)

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance cliniqueet ECG.

Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants. L’inhibition bêta-adrénergique peut être levée durantl’inter­vention par les bêta-mimétiques.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter l’arrêt brutal. Informer l’anesthésiste de cetraitement.

Antihypertenseurs centraux

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal du traitementpar l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.

Bupropion

Avec le métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque : risqued'augmen­tation des effets indésirables du métoprolol par diminution de sonmétabolisme hépatique par le bupropion. Surveillance clinique. Si besoin,adaptation de la posologie du métoprolol pendant le traitement par lebupropion.

Cinacalcet

Augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par le cinacalcet.

Surveillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par le cinacalcet.

Darifénacine

Augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la darifénacine.Sur­veillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par la darifénacine.

Duloxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la duloxétine.

Surveillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par la duloxétine et après son arrêt.

Insuline, glinides, gliptines et sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del’hypoglycémie : palpitations et tachycardie. Prévenir le patient etrenforcer, surtout en début de traitement, l’autosurveillan­ceglycémique.

Lidocaïne

Avec la lidocaïne utilisée par voie IV : augmentation des concentration­splasmatiques de lidocaïne avec possibilité d’effets indésirablesne­urologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de lalidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle desconcentrations plasmatiques de la lidocaïne pendant l’association et aprèsl’arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de lalidocaïne.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

Paroxétine avec le métoprolol utilisé dans les indications saufinsuffisance cardiaque

Risque de majoration des effets indésirables du métoprolol, avec notammentbrady­cardie excessive, par inhibition de son métabolisme par la paroxétine.Sur­veillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie dumétoprolol pendant la durée du traitement par la paroxétine et aprèsson arrêt.

Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance cliniqueet ECG.

Terbinafine

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique par laterbinafine. Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie dumétoprolol pendant le traitement par la terbinafine.

Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétentionhydrosodée avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens pyrazolés).

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyridines plus ou moins marqué et susceptibles de s’additionner auxeffets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d’un traitementbêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Dipyridamole IV

Avec le dipyridamole IV : majoration de l'effet antihypertenseur.

Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques du métoprolol avec réduction deses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité dubêta-bloquant (augmentation de son métabolisme hépatique).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène,mais embryotoxique et foetotoxique (voir rubrique 5.3).En clinique, aucun effettératogène n’a été rapporté à ce jour et les résultats d’étudesprospec­tives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n’ont pas fait étatde malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l’action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, unedétresse respiratoire, une hypoglycémie ; mais le plus souvent, cetterémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculairesde compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation ensoins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés deremplissage (risque d’OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normalesd’uti­lisation, peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. En cas detraitement jusqu’à l’accouchement, une surveillance attentive dunouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiersjours de vie) est recommandée.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

La survenue d’hypoglycémie et de bradycardie a été décrite pourcertains bêta-bloquants peu liés aux protéines plasmatiques. En conséquence,l’a­llaitement est déconseillé en cas de nécessité de traitement.

Des effets indésirables réversibles sur la spermatogenèse, débutant àdes doses de 3,5 mg/kg ont été observés chez le rat, bien que d'autresétudes n'aient montré aucun effet du tartrate de métoprolol sur lesperformances reproductives des rats mâles. La pertinence de ces effets enclinique n'est pas connue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Vertiges, fatigue ou troubles visuels peuvent survenir durant le traitementavec METOPROLOL SANDOZ (voir rubrique 4.8 Effets indésirables), et affecter lacapacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables sont généralement légers et réversibles.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés aprèsl’adminis­tration de METOPROLOL SANDOZ sont : asthénie, fatigue, vertige,céphalée, nausée, douleur abdominale, diarrhée, constipation, bradycardie,hy­potension orthostatique, palpitation, froideur des extrémités et dyspnéed’effort.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables observés après l’administration de METOPROLOLSANDOZ dans les études cliniques et/ou depuis sa mise sur le marché sontrésumés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes etpar fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

* La fréquence plus élevée de 0,4 % par rapport au placebo a étéobservée dans une étude de 46000 patients présentant un infarctus dumyocarde. Dans cette étude, la fréquence du choc cardiogénique était de2,3 % dans le groupe Métoprolol et de 1,9 % dans le groupe placebo dans lesous-groupe des patients présentant un indice de risque de choc faible.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisationaprès autorisation de mise sur le marché : état confusionnel, augmentationdes triglycérides sanguins et diminution des lipoprotéines de haute densité(HDL). Ces déclarations étant issues d’une population de taille incertaineet étant sujette à des facteurs de perturbation, il n’est pas possibled’estimer de manière fiable la fréquence de ces effets indésirables.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes de surdosage peuvent inclure une hypotension, une insuffisancecar­diaque, une bradycardie et une bradyarythmie, des troubles de la conductioncardiaque et un bronchospasme.

L'ingestion concomitante d'alcool, d'antihyperten­seurs, de quinidine ou debarbituriques aggrave les signes et symptômes. Les premières manifestations desurdosage apparaissent entre 20 minutes à 2 heures après l'ingestion deMETOPROLOL SANDOZ.

Les effets d'un surdosage massif peuvent perdurer plusieurs jours, malgré ladiminution des concentrations plasmatiques.

Conduite à tenir

Les soins doivent être dispensés dans un établissement permettant uneprise en charge, une surveillance et un encadrement approprié.

Si nécessaire, un lavage gastrique et/ou du charbon actif peuvent êtreadministrés.

De l'atropine, des stimulants adrénergiques ou un pacemaker peuvent êtreutilisés pour traiter la bradycardie et les troubles de la conduction.

L'hypotension, l'insuffisance cardiaque aiguë et l’arrêt cardiaquedoivent être traités avec une expansion volémique convenable, un bolus deglucagon (si nécessaire, suivi d'une perfusion de glucagon), une administratio­nintraveineuse de stimulants adrénergiques tels que la dobutamine, des agonistesdes récepteurs α1 si présence d’une vasodilatation. Une administratio­nintraveineuse de Ca2+ peut également être considérée.

Le bronchospasme peut généralement être traité par desbronchodila­tateurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANTS, SELECTIFS, code ATC :C07AB02.

Le métoprolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques :

· une activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

· un effet anti-arythmique,

· l’absence de pouvoir agoniste partiel (ou d’activitésym­pathomimétique intrinsèque).

Le métoprolol réduit la mortalité à la phase aiguë de l'infarctus dumyocarde. Le traitement est institué au plus tard avant la 12ème heure.

Le métoprolol diminue le risque de récidive d'infarctus du myocarde et lamortalité, particulièrement la mort subite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, le métoprolol est rapidement absorbé ; labiodisponibilité est comprise entre 40 et 50 % et augmente avec la prisealimentaire. L'effet de premier passage hépatique est modéré. Le pic deconcentration plasmatique est atteint au bout de 1 à 2 heures environ.

Le volume de distribution est de 5,5 L/kg.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss) chez lesmétaboliseurs rapides (4,84 L/kg) est relativement plus élevé que chez lesmétaboliseurs lents (2,83 L/kg).

Le métoprolol passe la barrière hémato-encéphalique.

· Liaison aux protéines plasmatiques : la liaison aux protéinesplas­matiques est faible (10 %).

· Demi-vie d'élimination : la demi-vie d'élimination plasmatique dumétoprolol est comprise entre 2,5 et 5 heures.

Le métoprolol n'est pas un substrat significatif de la glycoprotéine P, cequi indique que la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique dumétoprolol est majoritairement due au métabolisme du CYP2D6.

Le métoprolol est métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Environ10 % du métoprolol est transformé au niveau hépatique en un métabolite,l'alpha-hydroxy-métoprolol. Celui-ci est 10 fois moins actif que lamolécule-mère.

Le métoprolol est excrété en quasi-totalité par le rein, essentiellementsous forme de métabolites (95 %).

La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures. Chez les métaboliseurslents, elle peut être de 7 à 9 heures. Après administration orale de100 mg de métoprolol, la clairance moyenne était respectivement de 31,168 et 367 L/h chez les métaboliseurs lents, les métaboliseurs rapides etles métaboliseurs ultra-rapides.

Le métoprolol montre un métabolisme pré-systémique saturable conduisantà une augmentation non proportionnelle lors de l'augmentation des doses.Cependant une pharmacocinétique des doses plus proportionnée est attendue avecles formes à libération prolongée.

La nourriture augmente le taux d'absorption du métoprolol conduisant à uneconcentration plasmatique maximum légèrement plus élevée dans un temps pluscourt. Cependant, cela n'impacte pas significativement la clairance ou le momentoù le pic de concentration maximale est observé (Tmax).

Afin de minimiser les variations d'effet chez un individu, il est recommandéde prendre METOPROLOL SANDOZ de manière régulière par rapport aux repas : sile médecin demande au patient de prendre METOPROLOL SANDOZ soit avant lepetit-déjeuner soit pendant le petit-déjeuner, alors le patient doit continuerà prendre METOPROLOL SANDOZ au même moment durant toute la durée dutraitement.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du métoprolol n'est pas impactée chez les patientsavec une insuffisance rénale. Cependant, il y a une possibilité d'accumulationde l'un de ses métabolites les moins actifs chez les patients avec uneclairance de la créatinine inférieure à 5 mL/min et cette accumulation nedevrait pas influencer les propriétés bêta-bloquantes du métoprolol. Lespatients avec une insuffisance rénale peuvent être habituellement traitésavec des doses normales.

Insuffisance hépatique

Puisque le principe actif est d'abord éliminé par le métabolismehé­patique, l'insuffisance hépatique peut impacter la pharmacocinétique dumétoprolol. La demi-vie d'élimination du métoprolol est considérablemen­tprolongée (jusqu'à 7,2 h), selon la sévérité de l'insuffisance­hépatique.

Il peut être nécessaire de réduire la posologie (voir rubrique 4.4).

Sujet âgé

Chez les sujets âgés, la concentration plasmatique du métabolite dumétoprolol peut être légèrement augmentée, dû à la fois à une baisse del'élimination du métabolite et à une diminution du flux sanguin hépatique.Cepen­dant, cette augmentation n'est pas cliniquement ou thérapeutique­mentsignifica­tive. Le métoprolol ne s'accumule pas lors de l'administration dedoses répétées. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lessujets âgés.

Grossesse

Le métoprolol passe dans le placenta. Le rapport moyen des concentrationssang du cordon/sang maternel de métoprolol est égal à 1.

Allaitement

Le métoprolol est excrété dans le lait maternel ; le rapport moyen desconcentrations lait maternel/sang maternel est de 3,7.

Anastomose porto-cave

Des patients avec une anastomose porto-cave ont une clairance systémiquelors d'une administration intraveineuse d'approximativement 0,3 L/min et desvaleurs d'aire sous la courbe (AUC) jusqu'à six fois plus élevées que cellesdes sujets sains.

Hyperthyroïdisme

L'hyperthyroïdisme peut augmenter la clairance pré-systémique dumétoprolol.

Différences ethniques

Le métabolisme oxydatif du métoprolol est sous contrôle génétique avecune contribution importante du polymorphisme du cytochrome P450 isoforme 2D6. Ily a une différence ethnique marquée dans la prévalence du phénotype demétaboliseur lent. Approximativement 7 % des caucasiens et moins de 1 % desorientaux sont des métaboliseurs lents. Les métaboliseurs lents du CYP2D6montrent des concentrations plasmatiques en métoprolol plusieurs foissupérieures par rapport aux métaboliseurs rapides ayant une activité CYP2D6normale.

Différences liées au sexe

Il n'y a pas de preuve significative suggérant une possible différence auniveau de l'élimination entre les populations mâle et femelle. Aucuneadaptation posologique spécifique (liée au sexe) n'est utile pour lemétoprolol.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité sur la reproduction

Les études de toxicité sur la reproduction chez les souris, les rats et leslapins n'ont pas indiqué de potentiel tératogène pour le tartrate demétoprolol. Une embryotoxicité et/ou une foetotoxicité chez les rats et leslapins ont été mises en évidence, à partir des doses de 50 mg/kg chez lerat et 25 mg/kg chez le lapin, par les augmentations des pertes au stadeembryonnaire avant implantation utérine, les diminutions des nombres de fœtusviables par lapine et/ou les diminutions au niveau de la survie néonatale. Desdoses élevées ont été associées à une certaine toxicité maternelle et àun retard de croissance de la progéniture in-utéro, qui s'est traduit par uneréduction du poids à la naissance. Le tartrate de métoprolol a été associéà des effets indésirables réversibles sur la spermatogenèse, débutant àdes doses de 3,5 mg/kg chez le rat, bien que d'autres études n'aient montréaucun effet du tartrate de métoprolol sur les performances reproductives desrats mâles.

Toxicité après administration répétée

La toxicité du tartrate de métoprolol, après administration répétée, aété étudiée chez les rats et les chiens.

La dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL) par voie orale chez lesrats et les chiens correspond à des niveaux de doses qui sont d'environ1,25 à 6,25 fois plus élevées que la dose orale maximale recommandée(8 mg/kg), respectivement, et de 2,5 à 12,5 fois plus élevées que la doseorale d'entretien (4 mg/kg) de tartrate de métoprolol.

Mutagénicité

Le tartrate de métoprolol était dénué de potentiel mutagène ougénotoxique dans le test du système cellulaire bactérien (Ames) et dans lesessais impliquant des cellules somatiques ou germinales de souris mâles.

Cancérogénicité

Le tartrate de métoprolol ne s'est pas révélé cancérogène chez lessouris et les rats après administration orale de doses allant jusqu'à800 mg/kg pendant 21 à 24 mois.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéaratede magnésium, silice colloïdale anhydre, hydroxypropyl­cellulose,hydro­génophosphate de calcium, crospovidone.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 90 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 669 4 7 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

· 34009 373 148 3 1 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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