MICAFUNGINE MYLAN 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MICAFUNGINE MYLAN 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient de la micafungine sous forme sodique équivalent à100 mg de micafungine.

Après reconstitution chaque ml contient de la micafungine sous forme sodiqueéquivalent à 20 mg de micafungine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MICAFUNGINE MYLAN est indiquée pour :

Adulte, adolescent d’âge ≥ 16 ans et personnes âgées :

· Traitement de la candidose invasive.

· Traitement de la candidose œsophagienne chez les patients pour lesquelsun traitement intraveineux est approprié.

· Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiantd’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patientschez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles <500 cellules / µl) pendant au moins 10 jours.

Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent d’âge < 16 ans :

· Traitement de la candidose invasive.

· Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiantd’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patientschez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles <500 cellules / µl) pendant au moins 10 jours.

La décision d’utiliser MICAFUNGINE MYLAN doit tenir compte du risquepotentiel de développement de tumeurs hépatiques (voir rubrique 4.4). Ainsi,MICAFUNGINE MYLAN ne doit être utilisée que si l’administration d’autresantifon­giques n’est pas appropriée.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles/na­tionalesconcer­nant l’utilisation appropriée des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par MICAFUNGINE MYLAN doit être initié par un médecinexpérimenté dans la prise en charge des infections fongiques.

Les prélèvements destinés à la culture fongique et les autres examens delaboratoire pertinents (y compris l’histopathologie) doivent être réalisésavant le traitement afin d’isoler et d’identifier le ou les agent(s)pathogène(s) en cause. Le traitement peut être instauré avant de connaîtreles résultats des cultures et des autres examens de laboratoire. Cependant, unefois que ces résultats sont disponibles, le traitement antifongique doit êtreadapté en conséquence.

La posologie de micafungine dépend du poids du patient comme indiqué dansles tableaux suivants :

Utilisation chez l’adulte, l’adolescent d’âge ≥ 16 ans et lespersonnes âgées

* Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas depersistance de cultures positives ou en l’absence d’amélioration del’état clinique, la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez lespatients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez les patientsdont le poids est ≤ 40 kg.

Candidose invasive : la durée du traitement de l’infection à Candida doitêtre au moins de 14 jours. Le traitement antifongique doit être poursuivipendant au moins une semaine après obtention de deux hémocultures négativessucces­sives et après résolution des signes cliniques et des symptômesinfec­tieux.

Candidose œsophagienne : La micafungine doit être administrée pendant aumoins une semaine après résolution des signes cliniques et des symptômes.

Prévention des infections à Candida : La micafungine doit êtreadministrée pendant au moins une semaine après la résolution de laneutropénie.

Utilisation chez l’enfant d’âge ≥ à 4 mois et l’adolescentd’âge < 16 ans

<em>Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple, en casde persistance de cultures positives ou en l’absence d’amélioration del’état clinique, la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez lespatients dont le poids corporel est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez lespatients dont le poids corporel est ≤ 40 kg.</em>

Utilisation chez l’enfant (y compris le nouveau-né) d’âge <4 mois

*Une dose de 4 mg/kg de micafungine chez l’enfant âgé de moins de4 mois correspond approximativement à l’exposition pharmacocinétique enmicafungine atteinte chez l’adulte recevant 100 mg/jour dans le traitement dela candidose invasive. Si une infection du système nerveux central (SNC) estsuspectée, une dose plus élevée (par exemple 10 mg/kg) est préconisée dufait de la pénétration dose-dépendante de la micafungine dans le SNC (voirrubrique 5.2).

Candidose invasive : la durée du traitement de l’infection à Candida doitêtre au moins de 14 jours. Le traitement antifongique doit être poursuivipendant au moins une semaine après obtention de deux hémocultures négativessucces­sives et après résolution des signes cliniques et des symptômesinfec­tieux.

Prévention des infections à Candida : La micafungine doit êtreadministrée pendant au moins une semaine après la résolution de laneutropénie. L’expérience clinique disponible avec MICAFUNGINE MYLAN chezles patients âgés de moins de 2 ans est limitée.

Atteinte hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayantune atteinte hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Actuellement,les données disponibles concernant l’utilisation de micafungine chez lespatients ayant une atteinte hépatique sévère sont insuffisantes et sonutilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Atteinte rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité chez l’enfant (y compris le nouveau-né)âgé de moins de 4 mois pour des doses de 4 et 10 mg/kg dans le traitementde la candidose invasive avec infection du SNC n’ont pas été clairementétablies. Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques4.8, 5.1, 5.2.

Pour administration par voie intraveineuse.

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée enperfusion intraveineuse en une heure environ. Des perfusions plus rapidespeuvent entraîner une plus grande fréquence des réactions liées àl’histamine.

Pour les instructions concernant la reconstitution/ dilution du médicamentavant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre échinocandine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques:

Le développement de foyers d’altérations hépatocytaires (FHA) et detumeurs hépatocellulaires après un traitement d’une durée de trois mois ouplus a été observé chez le rat. Le seuil présumé de développement detumeurs chez le rat se situe approximativement dans la fourchette del’exposition clinique. La pertinence clinique de cette donnée n’est pasconnue. La fonction hépatique doit faire l’objet d’une surveillanceétroite au cours d’un traitement par micafungine. Afin de réduire lesrisques de régénération adaptative et de formation potentielle ultérieure detumeur hépatique, l’interruption précoce du traitement est recommandée enprésence d’une élévation importante et persistante des ALAT/ASAT. Letraitement par micafungine doit être conduit après une évaluation soigneusedu rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients ayant unealtération sévère de la fonction hépatique ou des atteintes hépatiqueschro­niques connues comme pouvant correspondre à un stade précancéreux tellesqu’une fibrose hépatique avancée, une cirrhose, une hépatite virale, deshépatopathies néonatales ou des déficits enzymatiques congénitaux ou en casde traitement concomitant hépatotoxique et/ou génotoxique.

Le traitement par micafungine a été associé à une altération importantede la fonction hépatique (augmentation des ALAT, ASAT ou de la bilirubinetotale > à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) chez lesvolontaires sains et chez les patients. Chez certains patients, des cas plussévères d’atteinte de la fonction hépatique, d’hépatite oud’insuffisance hépatique parfois mortelles ont été rapportés. Les enfants< 1 an sembleraient plus à risque de développer des lésions hépatiques(voir rubrique 4.8).

Au cours de l’administration de la micafungine, des réactionsanap­hylactoïdes/a­naphylactiques, y compris un choc, peuvent survenir. Si cesréactions apparaissent, la perfusion de micafungine doit être interrompue etun traitement approprié doit être administré.

De rares cas d’hémolyse y compris une hémolyse intravasculaire aiguë ouune anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités parmicafungine. Les patients qui développent des signes biologiques ou cliniquesd’hémolyse lors du traitement par micafungine doivent être étroitementsur­veillés pour déceler des signes d’aggravation de ces étatspathologiques, et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement parmicafungine doit être évalué.

La micafungine peut être à l’origine de troubles rénaux,d’insuf­fisance rénale et d’anomalies des tests de la fonction rénale. Lespatients doivent être surveillés étroitement à la recherche d’aggravationde la fonction rénale.

L’administration concomitante de micafungine et d’amphotéricine Bdésoxycholate doit être uniquement envisagée si les bénéfices dépassentclairement les risques, en surveillant étroitement la toxicité del’amphotéricine B désoxycholate (voir rubrique 4.5).

La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l’itraconazole doitêtre surveillée chez les patients recevant du sirolimus, de la nifédipine oude l’itraconazole en association avec MICAFUNGINE MYLAN, et la posologie deces médicaments doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’incidence de certaines réactions indésirables a été plus importantechez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par dose administrée,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La micafungine a un faible potentiel d’interactions avec les médicamentsmé­tabolisés par les voies du CYP3A.

Des études d’interaction médicamenteuse chez des volontaires sains ontété menées afin d’évaluer le potentiel d’interaction entre lamicafungine et le mycophénolate mofétil, la ciclosporine, le tacrolimus, laprednisolone, le sirolimus, la nifédipine, le fluconazole, le ritonavir, larifampicine, l’itraconazole, le voriconazole et l’amphotéricine B. Dans cesétudes, aucun signe de modification de la pharmacocinétique de la micafunginen’a été observé. Aucune adaptation de la posologie de micafungine n’estnécessaire lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante.L’ex­position (aire sous la courbe ASC) de l’itraconazole, du sirolimus et dela nifédipine a légèrement augmenté en présence de la micafungine(res­pectivement 22 %, 21 % et 18 %).

L’administration concomitante de micafungine et d’amphotéricine Bdésoxycholate a été associée à une augmentation de 30% de l’exposition àl’amphotéricine B désoxycholate. Comme cela peut avoir un retentissemen­tclinique, cette administration concomitante doit être uniquement envisagée siles bénéfices dépassent clairement les risques, en surveillant étroitementla toxicité de l’amphotéricine B désoxycholate (voir rubrique 4.4).

La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l’itraconazole doitêtre surveillée chez les patients recevant du sirolimus, de la nifédipine oude l’itraconazole en association avec la micafungine, et la posologie de cesmédicaments doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation de la micafungine chez la femme enceinte. Chez l’animal, lamicafungine traverse la barrière placentaire et une toxicité sur lareproduction a été observée (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel enclinique n’est pas connu.

MICAFUNGINE MYLAN ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moinsd’une nécessité absolue.

On ne sait pas si la micafungine est excrétée dans le lait humain. Lesétudes expérimentales chez l’animal ont montré une excrétion de lamicafungine dans le lait maternel. La décision de poursuivre/in­terromprel’alla­itement ou de poursuivre/in­terrompre le traitement par MICAFUNGINEMYLAN doit être prise en tenant en compte des avantages de l’allaitement pourl’enfant et des bénéfices d’un traitement par MICAFUNGINE MYLAN pourla mère.

Une toxicité testiculaire a été observée chez l’animal (voir rubrique5.3). La micafungine pourrait potentiellement affecter la fertilité masculinechez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La micafungine n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patientsdoivent être informés que des cas de sensations vertigineuses ont étérapportés lors du traitement avec la micafungine (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

D’après l’expérience acquise dans le cadre des essais cliniques, autotal, des réactions indésirables sont survenues chez 32,2 % des patients.Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées ont été desnausées (2,8 %), une augmentation des phosphatases alcalines sanguines(2,7 %), des phlébites (2,5 %, principalement chez les patients infectés parle VIH, porteurs de cathéters périphériques), des vomissements (2,5 %) etl’augmentation de l’aspartate aminotransférase (2,3 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau suivant, les effets indésirables sont présentés par classede systèmes d’organes et selon la terminologie MedDRA. Au sein de chaquefréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivantun ordre décroissant de gravité.

Symptômes possibles de type allergique

Des symptômes tels qu’une éruption cutanée et des frissons ont étérapportés dans les essais cliniques. La majorité d’entre eux étaientd’intensité légère à modérée et n’étaient pas limitant pour letraitement. Des réactions graves (par exemple, 0,2 % de réactionanaphy­lactoïde, 6/3 028) ont été peu fréquemment rapportées lors dutraitement par micafungine et seulement chez des patients atteints depathologies sous-jacentes graves (par exemple, SIDA à un stade avancé, tumeursmalignes) nécessitant de multiples traitements concomitants.

Effets indésirables hépatiques

L’incidence globale des effets indésirables hépatiques dans les essaiscliniques avec la micafungine a été de 8,6 % (260/3 028) des patientstraités par micafungine. La majorité des effets indésirables hépatiques ontété légers à modérés. Les réactions les plus fréquentes ont étél’augmentation des PA (2,7 %), de l’ASAT (2,3 %), de l’ALAT (2,0 %), dela bilirubinémie (1,6 %) et des anomalies des tests hépatiques (1,5 %). Peude patients (1,1 %; 0,4 % de cas graves) ont interrompu le traitement enraison d’événements hépatiques. Des cas d’anomalies graves de la fonctionhépatique sont survenus peu fréquemment (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d’injection

Aucun des effets indésirables au site d’injection n’a limité letraitement.

Population pédiatrique

L’incidence de certaines réactions indésirables (listées dans le tableauci-dessous) a été plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Deplus, les enfants < 1 an ont présenté environ deux fois plus souvent uneaugmentation des ALAT, ASAT et PA que les enfants plus âgés (voir rubrique4.4). La raison la plus probable de ces différences a été l’existence dedifférentes pathologies sous-jacentes par rapport aux adultes ou enfants plusâgés au cours des études cliniques. Au moment de l’inclusion dansl’étude, la proportion d’enfants avec une neutropénie était beaucoup plusimportante que celle des patients adultes (40,2 % des enfants et 7 % desadultes respectivement) de même pour l’allogreffe GCSH (29,4 % et 13,4 %respecti­vement) et les hématopathies malignes (29,1 % et 8,7 %respecti­vement).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans le cadre des essais cliniques, des doses quotidiennes répétées allantjusqu’à 8 mg/kg (dose totale maximale de 896 mg) ont été administréeschez des patients adultes sans qu’aucune toxicité dose limitante n’aitété rapportée. Dans un cas notifié spontanément, une administration de16 mg/kg/jour à un nouveau-né a été rapportée. Aucune réactionindésirable associée à cette dose élevée n’a été signalée. Aucun casde surdosage de micafungine n’a été rapporté. En cas de surdosage, desmesures générales doivent être prises et un traitement symptomatique doitêtre administré. La micafungine est fortement liée aux protéines et n’estpas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antimycosiques à usage systémique, autresantimyco­siques pour usage systémique, code ATC : J02AX05.

La micafungine inhibe de façon non compétitive la synthèse dubéta-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique.Le béta-(1,3)-D-glucane n’est pas présent dans les cellules des mammifères.La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces deCandida et inhibe de façon importante la croissance active des filamentsmycéliens d'Aspergillus.

Dans des modèles animaux de candidose, une corrélation a été observéepour la micafungine entre le ratio ASC/CMI et l’efficacité, défini comme leratio requis pour éviter la croissance fongique progressive. Dans ces modèles,un ratio de ~ 2400 et ~ 1300 a été requis pour C. albicans et C. glabrata,respec­tivement. A la posologie thérapeutique recommandée de MICAFUNGINEMYLAN, ces ratios peuvent être atteints pour la distribution de souchessauvages de Candida spp.

Comme pour tous les agents antimicrobiens, des cas de diminution de lasensibilité et de résistance ont été rapportés et des résistancescroisées avec d’autres échinocandines ne peuvent être exclues. Unediminution de la sensibilité aux échinocandines a été associée à desmutations des gènes Fks1 et Fks2 codant pour une sous-unité importante de laglucane synthase.

Concentrations critiques

Concentrations critiques établies par EUCAST

Candidémie et candidose invasive : La micafungine (100 mg/jour ou2 mg/kg/jour) a été aussi efficace et mieux tolérée que l’amphotéricineB liposomale (3 mg/kg) comme traitement de première intention de lacandidémie et de la candidose invasive dans une étude internationale denon-infériorité randomisée, en double aveugle. La micafungine etl’amphotéricine B liposomale ont été administrées pendant une duréemédiane de 15 jours (fourchette de 4 à 42 jours chez l’adulte ; 12 à42 jours chez l’enfant).

La non-infériorité a été prouvée chez les patients adultes et desrésultats semblables ont été démontrés pour les sous-groupes de patientspédia­triques (y compris les nouveau-nés et les prématurés). Les résultatsd’ef­ficacité étaient concordants, indépendamment de l’espèce de Candidainfectante, du site primaire d’infection et du statut neutropénique (voirtableau). La micafungine a montré une baisse plus faible du pic moyen de lafiltration glomérulaire estimée au cours du traitement (p<0,001) ainsiqu’une plus faible incidence des réactions liées à la perfusion (p=0,001)que l’amphotéricine B liposomale.

Succès thérapeutique global par protocole, essai sur la candidoseinvasive

† Proportion micafungine moins proportion amphotéricine B liposomale, etintervalle de confiance bilatéral à 95 % de la différence du taux desuccès global

‡Ajusté selon le statut neutropénique; critère principal.

§ La taille de la population pédiatrique n’a pas été déterminée pourtester la non-infériorité.

¶ L’efficacité clinique a également été observée (< 5 patients)dans les espèces à Candida suivantes : C. guilliermondii, C. famata, C.lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua et C. dubliniensis.

Candidose œsophagienne : 518 patients ont reçu au moins une dose dumédicament de l’essai dans une étude randomisée, menée en double aveugleayant comparé la micafungine au fluconazole dans le traitement de la candidoseoesop­hagienne en première intention. La durée médiane du traitement a étéde 14 jours et la posologie quotidienne médiane était de 150 mg pour lamicafungine (N=260) et de 200 mg pour le fluconazole (N=258). Un scoreendoscopique de 0 (guérison endoscopique) à la fin du traitement a étéobservé chez respectivement 87,7 % (228/260) et 88,0% (227/258) des patientstraités par micafungine et fluconazole (IC à 95% de la différence [-5,9%,5,3%]). La limite inférieure de l’IC à 95% s’est située au-dessus de lamarge de non-infériorité de –10%, prédéfinie, prouvant lanoninfériorité. La nature et l’incidence des effets indésirables ont étécomparables dans les deux groupes.

Prévention : La micafungine a été plus efficace que le fluconazole enprévention des infections fongiques invasives au sein d’une population depatients à haut risque de développer une infection fongique systémique(patients bénéficiant d’une greffe de cellules souches hématopoïétiqu­es[GCSH] dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle). Lesuccès du traitement préventif a été défini comme l’absence d’infectionfongique systémique prouvée, probable ou suspectée, jusqu’à l’arrêt dutraitement et l’absence d’infection fongique systémique prouvée ouprobable jusqu’à la fin de l’étude. La plupart des patients (97 %, N=882)avaient une neutropénie lors de l’inclusion (< 200 neutrophi­les/µL).La neutropénie a persisté pendant une durée médiane de 13 jours. La dosequotidienne fixe de micafungine était de 50 mg (1,0 mg/kg) et la dosequotidienne fixe de fluconazole de 400 mg (8 mg/kg). La durée moyenne detraitement a été de 19 jours pour la micafungine et de 18 jours pour lefluconazole pour les adultes (N=798) et de 23 jours dans les deux groupesd’enfants (N=84).

Le taux de succès thérapeutique a été statistiquement plus élevé pourla micafungine que pour le fluconazole (survenue d’infections sous traitementde 1,6 % contre 2,4 %). La survenue d’infections sous traitement àAspergillus a été observée chez 1 patient traité par micafungine et chez7 patients traités par le fluconazole et la survenue d’infections soustraitement prouvées ou probables à Candida a été observée chezrespectivement 4 et 2 patients. Les autres survenues d’infections soustraitement ont été causées par Fusarium (1 et 2 patients, respectivement)et par Zygomycetes (1 et 0 patient, respectivement). La nature etl’incidence des réactions indésirables ont été semblables dans les2 groupes de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique est linéaire pour des posologies quotidiennescom­prises entre 12,5 mg et 200 mg et entre 3 mg/kg et 8 mg/kg. Aucuneaccumulation systémique n’a été mise en évidence après administration­répétée et l’état d’équilibre est généralement atteint dans les 4 à5 jours.

Après administration intraveineuse, les concentrations de micafunginedé­croissent de façon biexponentielle. Le médicament est rapidement distribuédans les tissus. Dans la circulation systémique, la micafungine est fortementliée aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l’albumine.La liaison à l’albumine est indépendante de la concentration de micafungine(10–100 µg/ml).

Le volume de distribution à l’état d’équilibre (VD) a étéd’environ 18–19 litres.

La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans lacirculation systémique. La micafungine s’est révélée être métaboliséeen plusieurs composés, parmi lesquels M-1 (forme catéchol), M-2 (formeméthoxy de M-1) et M-5 (hydroxylation de la chaîne latérale), qui ont étédétectés dans la circulation systémique. L’exposition à ces métabolitesest faible et les métabolites ne contribuent pas à l’efficacité globale dela micafungine.

Même si la micafungine est un substrat du CYP3A in vitro, l’hydroxylationpar le CYP3A n’est pas une voie majeure pour le métabolisme in vivo de lamicafungine.

La demi-vie terminale moyenne est d’environ 10–17 heures et resteconstante jusqu’à des doses de 8 mg/kg et après administration unique ourépétée. La clairance totale a été de 0,15–0,3 ml/min/kg chez le sujetsain et le patient adulte, et est indépendante de la dose que ce soit aprèsadministration unique ou répétée.

Après une dose unique intraveineuse de micafungine marquée au 14C (25 mg)administrée à des volontaires sains, 11,6 % de la radioactivité a étéretrouvée dans les urines et 71,0 % dans les selles pendant 28 jours. Cesdonnées indiquent que l’élimination de la micafungine est principalemen­textrarénale. Au niveau du plasma, les métabolites M-1 et M-2 n’ont étédétectés qu’à l’état de traces et le métabolite M-5, le métabolite leplus abondant, a représenté au total 6,5 % du composant d’origine.

Enfants :

Chez les enfants, les valeurs de l’ASC ont été proportionnelles à ladose pour des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg. La clairance a été influencéepar le poids, avec des valeurs moyennes de clairance ajustée en fonction dupoids 1,35 fois supérieures chez les plus jeunes enfants (âgés de 4 mois à5 ans) et 1,14 fois supérieures chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Lesenfants plus âgés (de 12 à 16 ans) ont présenté des valeurs de clairancemoyenne similaires à celles déterminées chez les patients adultes. La valeurmoyenne de clairance ajustée en fonction du poids chez les enfants âgés demoins de 4 mois est approximativement 2,6 fois supérieure à celle desenfants plus âgés (12–16 ans) et 2,3 fois supérieure à celle desadultes.

Les études de bridge PK / PD ont démontré une pénétrationdose-dépendante de la micafungine au sein du SNC avec l’ASC minimum de170 µg*hr/L requise pour atteindre une éradication maximale de la chargefongique dans les tissus du SNC. La modélisation pharmacocinétique depopulation a démontré qu’une dose de 10 mg/kg chez les enfants âgés demoins de 4 mois serait suffisante pour atteindre l’exposition cible dans letraitement des infections à Candida du SNC.

Sujet âgé :

Lorsque la micafungine a été administrée en perfusion unique d’une heurede 50 mg, la pharmacocinétique chez le sujet âgé (âgé de 66 à 78 ans) aété similaire à celle des sujets plus jeunes (20 à 24 ans). Aucuneadaptation de la posologie n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients ayant une atteinte hépatique :

Dans une étude réalisée chez les patients ayant une atteinte hépatiquemodérée (score de Child-Pugh 7–9), (n=8), la pharmacocinétique de lamicafungine n’a pas été significativement différente de celle du sujet sain(n=8). Ainsi, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez lespatients ayant une atteinte hépatique légère à modérée. Dans une étuderéalisée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère(score de Child-Pugh 10–12) (n=8), des concentrations plasmatiques de lamicafungine plus faibles et des concentrations plasmatiques du métabolitehydroxyde (M-5) plus élevées ont été observées comparativement aux sujetssains (n=8).

Ces données sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologiquechez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Patients ayant une atteinte rénale :

Une atteinte rénale sévère (filtration glomérulaire [FG] < 30 ml/min)n’a pas affecté de façon importante la pharmacocinétique de la micafungine.Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneatteinte rénale.

Sexe/Ethnie :

Le sexe ou l’ethnie (caucasienne, noire et orientale) n’a pas influencéde façon importante les paramètres pharmacocinétiques de la micafungine.Aucune adaptation posologique de la micafungine n’est nécessaire en fonctiondu sexe ou de l’ethnie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le développement de foyers d’altérations hépatocytaires (FHA) et detumeurs hépatocellulaires chez le rat était dépendant à la fois de laposologie et de la durée du traitement par micafungine. Les FHA observésaprès un traitement de 13 semaines ou plus ont persisté au-delà de13 semaines d’arrêt de traitement et ont évolués en tumeurshépato­cellulaires après une période sans traitement correspondant à ladurée de l’espérance de vie des rats. Aucune étude de carcinogénici­téstandard n’a été réalisée mais le développement de FHA a été observéchez les rats femelles jusqu’à 20 mois et 18 mois après l’arrêt d’untraitement de 3 et 6 mois respectivement. Dans les deux études,l’augmen­tation du nombre/de l’incidence des tumeurs hépatocellulaires aété observée aussi bien après une période d’abstention thérapeutique de18 et 20 mois dans le groupe recevant la dose élevée de 32 mg/kg/jour quedans le groupe traité par des doses plus faibles (bien que statistiquement nonsignificatif). L’exposition plasmatique au seuil présumé de développementdes tumeurs chez le rat (c'est-à-dire la dose à partir de laquelle aucune FHAet tumeurs hépatiques n’ont été détectées) se situait dans la mêmefourchette que l’exposition clinique. La pertinence du potentielhépa­tocarcinogène de la micafungine lors de l’utilisation thérapeutiquechez l’homme n’est pas connue.

La toxicologie de la micafungine suite à l’administration intraveineuse­répétée chez le rat et/ou le chien a montré des effets indésirables auniveau du foie, des voies urinaires, des hématies et des organes del’appareil reproducteur masculin. Les niveaux d’exposition pour lesquels ceseffets ne se sont pas produits (NOAEL) ont été du même ordre que les niveauxd’expo­sitions en clinique ou inférieurs à ceux-ci. Par conséquent, lasurvenue de ces effets indésirables peut être attendue lors de l’utilisation­clinique de la micafungine chez l’homme.

Dans les tests pharmacologiques de tolérance standard, des effetshistamino-libérateurs ainsi que des effets cardiovasculaires de la micafungineont été mis en évidence et se sont révélés être dépendants de la duréeau dessus des valeurs seuils. L’augmentation de la durée de perfusion,réduisant la concentration plasmatique maximale, s’est révélée réduireces effets.

Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat, lessignes d’hépatotoxicité ont consisté en une augmentation des enzymeshépatiques et en des modifications dégénératives des hépatocytes,ac­compagnées de signes de régénération compensatrice. Chez le chien, leseffets hépatiques ont consisté en une augmentation de poids et unehypertrophie centro-lobulaire ; aucune modification dégénérative deshépatocytes n’a été observée.

Chez les rats, la vacuolisation de l’épithélium rénal pelvien, ainsi quela vacuolisation et l’épaississement (hyperplasie) de l’épithéliumvésical ont été observés dans des études à doses répétées de26 semaines. Dans une deuxième étude de 26 semaines, l’hyperplasie descellules de transition dans la vessie est apparue avec une incidence bien plusfaible. Ces observations ont montré une réversibilité sur une période desuivi de 18 mois. La durée de l’administration de micafungine dans cesétudes effectuées chez le rat (6 mois) a été supérieure à la duréehabituelle de l’administration de micafungine chez les patients (voirrubrique 5.1).

La micafungine a hémolysé le sang de lapin in vitro. Chez les rats, dessignes d’anémie hémolytique ont été observés après injectionsrépétées de micafungine en bolus. Aucune anémie hémolytique n’a étéobservée dans les études de doses répétées chez le chien.

Dans des études de reproduction et de développement, une réduction dupoids de naissance chez le rat a été observée. Un avortement s’est produitchez le lapin pour des doses de 32/mg/kg/jour. Les rats mâles traités par voieintraveineuse pendant 9 semaines ont montré une vacuolisation des cellulesépithé­liales du canal épididymaire, une augmentation de poids épididymaireet une diminution du nombre de spermatozoïdes (de 15 %). Cependant cesmodifications ne se sont pas produites dans les études de 13 et 26 semaines.Chez les chiens adultes, une atrophie des tubes séminifères avec vacuolisationde l’épithélium séminifère et diminution du sperme dans les épididymesont été constatées après un traitement prolongé (39 semaines) mais pasaprès 13 semaines de traitement. Chez les jeunes chiens, un traitement de39 semaines n’a pas induit de lésions testiculaires ou épididymaires demanière dose-dépendante en fin de traitement, mais aux décours d’unepériode sans traitement de 13 semaines, une augmentation dose-dépendante deces lésions a été notée dans les groupes traités en voie de guérison.Aucune altération de la fertilité chez le mâle ou la femelle n’a étéobservée dans les études évaluant la fertilité et le développementem­bryonnaire précoce chez le rat.

La micafungine n’a pas été mutagène ou clastogène lors de sonévaluation au cours d’une série de tests standards in vitro et in vivo ycompris des études in vitro sur la synthèse non programmée de l’ADNutilisant des hépatocytes de rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Acide citrique (pour ajuster le pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou perfusé avec d’autresmédicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture : 30 mois.

Solution concentrée reconstituée dans le flacon :

La stabilité physico-chimique a été démontrée jusqu’à 24 heures à25°C lorsque le produit est reconstitué avec une solution de chlorure desodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou avec une solution de glucose à50 mg/ml (5 %) pour perfusion.

Solution diluée pour perfusion :

La stabilité physico-chimique a été démontrée jusqu’à 24 heures à25°C et à l’abri de la lumière, lorsque le produit est dilué avec unesolution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou avec unesolution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion.

D’un point de vue microbiologique, les solutions à diluer reconstituéeset diluées doivent être utilisées immédiatement. Si le produit n’est pasutilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avantutilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraientnorma­lement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°Cet 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon avant ouverture

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Leproduit peut résister à l’exposition directe à la lumière jusqu’à60 jours (2 mois).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre (type I) de 10 ml, flacon clair fermé par un bouchon encaoutchouc isoprène-isobutylique gris et d’une capsule d’aluminium avec uncapuchon plastique rouge de type flip-off pour MICAFUNGINE MYLAN 100 mg. Leflacon est entouré d’un film protecteur contre les rayons UV.

Présentation : Boîtes de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

MICAFUNGINE MYLAN doit être reconstituée et diluée comme suit:

1. Retirer le capuchon en plastique du flacon et désinfecter le bouchon àl’alcool.

2. Dans des conditions aseptiques, prélever 5 ml (d’un flacon/d’unepoche de 100 ml) d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)pour perfusion ou d'une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion,puis les injecter lentement le long de la paroi interne du flacon de MICAFUNGINEMYLAN. Bien que de la mousse se forme, on tâchera dans la mesure du possibled’en limiter la formation. Reconstituer le nombre suffisant de flacons deMICAFUNGINE MYLAN pour obtenir la dose requise en mg (voir tableauci-dessous).

3. Faire tourner délicatement le flacon. NE PAS AGITER. La poudre va sedissoudre complètement. Utiliser la solution concentrée immédiatement. Leflacon est destiné à un usage unique. Par conséquent, toute quantitéinutilisée de la solution concentrée reconstituée doit être jetéeimmédiatement.

4. Prélever la totalité de la solution concentrée de chaque flacon et laréinjecter dans le flacon/la poche de perfusion d’origine. Utiliser lasolution diluée pour perfusion immédiatement. La stabilité physico-chimique aété démontrée jusqu’à 24 heures à 25°C et à l’abri de la lumièrelorsque le produit est dilué comme décrit ci-dessus.

5. Retourner délicatement le flacon/la poche de perfusion pour disperser lasolution diluée, mais NE PAS agiter afin d’éviter toute formation de mousse.La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou si elle contientun précipité.

6. Conserver à l’abri de la lumière le flacon/la poche pour perfusionqui contient la solution diluée pour perfusion dans un sac opaquerefermable.

Préparation de la solution pour perfusion

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée sousforme de perfusion intraveineuse pendant environ une heure.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 allée des parcs

69800 Saint Priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 104 2 0 : Poudre pour solution à diluer pour perfusion enflacon (verre). Boîte de 1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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