MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Midazolam....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour 1 ml de solution injectable

Chaque ampoule de 5 ml contient 5 mg de midazolam.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule de5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable, solution pour perfusion, ou solution rectale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIDAZOLAM AGUETTANT est un hypnotique et un sédatif à action rapide dontles indications sont :

Chez l’adulte

· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostiqueou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· ANESTHESIE

o Prémédication avant l’induction de l’anesthésie,

o Induction de l’anesthésie,

o Agent sédatif en association avec d’autres agentsanesthé­siques/analgé­siques.

· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

· SEDATION EN SOINS PALLIATIFS

o Sédation proportionnée

o Sédation profonde et continue

Il convient de tenir compte des dispositions légales et des recommandation­sofficielles sur l’utilisation appropriée du midazolam en soinspalliatifs.

Chez l’enfant

· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostiqueou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· ANESTHESIE

o Prémédication avant l’induction de l’anesthésie,

· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Posologies standard

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d’êtreadministré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titrationest fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché enfonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et desmédicaments associés. Chez l’adulte âgé de plus de 60 ans, ou l’adulteen mauvais état général ou l’adulte atteint de maladie chronique,d’in­suffisance d’organe, de dénutrition sévère ou de déshydratation, eten pédiatrie, la posologie doit être déterminée avec prudence et lesfacteurs de risque individuels doivent être pris en compte systématiquemen­t.Les posologies standard sont fournies dans les tableaux ci-dessous à titreindicatif. Pour plus de détails référez-vous au texte après lestableaux.

Posologie en sédation vigile

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique outhérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie doitêtre déterminée individuellement, administrée par la méthode de titrationet en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

L’obtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépendde l’état physique du patient et des modalités précises d’administrati­on(vitesse d’administration, dose administrée). Si cela s’avère nécessaire,d’autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction desbesoins individuels. L’effet commence environ 2 minutes après l’injection.L’effet maximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.

Adultes

L’injection I.V. doit être administrée lentement à une vitessed’environ 1 mg en 30 secondes.

· Chez l’adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à2,5 mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Desdoses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. Enmoyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En généralune dose totale supérieure à 5 mg n’est pas nécessaire.

· Chez l’adulte âgé de plus de 60 ans, l’adulte en mauvais étatgénéral ou l’adulte atteint de maladie chronique, la dose initiale devraêtre réduite à 0,5 – 1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant ledébut de la procédure. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuventêtre administrées, si nécessaire. L’effet maximal pouvant être atteintmoins rapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolamdevront être titrées très lentement et prudemment. En général, une dosetotale supérieure à 3,5 mg n’est pas nécessaire.

Population pédiatrique

Administration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon laméthode de titration jusqu’à l’obtention de l’effet clinique recherché.La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Ilfaut ensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluerl’effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter ladose. Si un niveau de sédation plus important est nécessaire, continuerd’utiliser la méthode de titration avec augmentation croissante de la dosepar petits paliers jusqu’à l’obtention du niveau de sédation recherché.Chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 5 ans, des dosessensiblement plus élevées (mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez lesadolescents peuvent être nécessaires.

· Enfants de moins de 6 mois : ces enfants sont particulièrement sensiblesaux obstructions des voies aériennes et à l’hypoventilation. Pour cetteraison, l’utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de6 mois n’est pas recommandée.

· Enfants de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Unedose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenirl’effet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux dosesplus élevées une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuventêtre associés.

· Enfants de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Unedose totale allant jusqu’à 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut êtrenécessaire. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risqued’hypoven­tilation peuvent être associés.

· Enfants entre 12 et 16 ans : la posologie de l’adulte doit êtreappliquée.

Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellementest comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L’administration rectale de la solutionen ampoule se fait par l’intermédiaire d’un dispositif plastique fixé àl’extrémité d’une seringue. Si le volume à administrer est trop faible,de l’eau peut être ajoutée jusqu’à un volume total de 10 ml.

La dose totale doit être administrée en une fois, l’administrati­onrépétée par voie rectale devant être évitée.

L’utilisation chez l’enfant de moins de 6 mois n’est pas recommandée,les données disponibles dans cette population étant limitées.

Administration I.M. : la dose utilisée est comprise entre 0,05 et0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n’est habituellement pasnécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu’exceptionne­llement. Ilest préférable d’utiliser la voie rectale, car l’injection I.M. estdouloureuse.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n’est pasrecommandé d’utiliser les solutions de midazolam de concentration supérieureà 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pourobtenir une concentration de 1 mg/ml.

Posologie en anesthésie

PREMEDICATION

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant uneprocédure anesthésique permet d’obtenir une sédation (induction del’endormissement ou somnolence et diminution de l’appréhension) et unediminution de la mémorisation préopératoire. Le midazolam peut égalementêtre administré en association avec des anti-cholinergiques. Dans cetteindication, le midazolam doit être administré par voie intraveineuse ou parvoie intramusculaire profonde dans une masse musculaire importante 20 à60 minutes avant l’induction de l’anesthésie, ou de préférence par voierectale chez les enfants (voir ci-dessous).

Après administration de la prémédication, une surveillance étroite etcontinue du patient est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle estvariable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

Adultes

Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de lamémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés demoins de 60 ans, ASA I – II, est de 1 – 2 mg I.V. à renouveler sibesoin ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduiteet adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez desadultes âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais état général ou desadultes atteints de maladie chronique. La dose initiale I.V. recommandée est de0,5 mg et doit être complétée par titration lente si besoin. Une dose de0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose demidazolam doit être réduite en cas d’administration concomitante avec unnarcotique. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.

Population pédiatrique

Nouveau-nés et enfants jusqu’à 6 mois

L’utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandéecar les données disponibles dans cette population sont limitées.

Enfants de plus de 6 mois

Administration par voie rectale : la dose totale de midazolam, esthabituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée15 à 30 minutes avant l’induction de l’anesthésie. L’administrati­onrectale de solution en ampoule est effectuée à l’aide d’un dispositifplastique fixé à l’extrémité d’une seringue. Si le volume à administrerest trop faible, de l’eau peut être ajoutée jusqu’à un volume total de10 ml.

Administration par voie I.M. : l’administration par voie I.M. étantdouloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels.On doit lui préférer l’administration par voie rectale. Cependant,l’ef­ficacité et la sécurité d’emploi d’une dose comprise entre 0,08 et0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez lesenfants entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées enfonction du poids corporel que chez l’adulte sont nécessaires.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n’est pasrecommandé d’utiliser les solutions de midazolam dont les concentrations sontsupérieures à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluéespour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

INDUCTION

Adultes

Quand le midazolam est utilisé en induction de l’anesthésie avantl’adminis­tration d’autres agents anesthésiques, la réponse individuelleest variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titrationen tenant compte de l’âge et de l’état clinique du patient. Lorsque lemidazolam est administré avant ou en association avec d’autres agents I.V. oupar inhalation en induction de l’anesthésie, la dose initiale de chaque agentdoit être significativement réduite, parfois jusqu’à 25% de moins que ladose initiale usuelle de chaque agent. La méthode de titration permetd’atteindre le niveau d’anesthésie recherché. La dose d’induction demidazolam par voie I.V. doit être administrée lentement par dosesfractionnées. Chaque fraction doit être inférieure à 5 mg et injectée en20 à 30 secondes en laissant 2 minutes entre chaque palier successif.

· Chez l’adulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante. Chez l’adulte âgé de moinsde 60 ans non prémédiqué, la dose peut être supérieure (0,3 à0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter l’induction si nécessaire, des fractionsd’environ 25 % de la dose initiale utilisée pourront être administrées.L’in­duction peut aussi être complétée par des agents anesthésiques parinhalation. Dans des cas résistants, une dose totale allant jusqu’à0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l’induction, mais de telles dosespeuvent entraîner un retard de réveil.

· Chez l’adulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans, l’adulte enmauvais état général ou l’adulte atteint de maladie chronique, la dose doitêtre significativement réduite, par exemple à 0,05 – 0,15 mg/kg,ad­ministrée en I.V. en 20 – 30 secondes permettant un effet au bout de deuxminutes. L’adulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessitehabi­tuellement une dose supérieure de midazolam pour l’induction ; une doseinitiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiquéatteint d’une maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant,requiert habituellement une dose moindre de midazolam pour l’induction. Unedose initiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

Agent sédatif en association avec d’autres agents anesthésiques /analgésiques

Adultes

Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avecd’autres agents anesthésiques en l’administrant soit par petites doses I.V.intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue(entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en association avec desanalgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction dela réponse individuelle du patient.

Chez l’adulte âgé de plus de 60 ans, l’adulte en mauvais étatgénéral ou l’adulte atteint de maladie chronique, des doses d’entretienplus faibles peuvent être nécessaires.

Sédation en unité de soins intensifs

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration(doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue soitpar des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, del’état physique, de l’âge et des médicaments associés (voirrubrique 4.5).

Adultes

La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administréelen­tement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectéeen 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injectionssuc­cessives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou enhypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, cesderniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l’effetsédatif du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à lasédation provoquée par les analgésiques.

Dose d’entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou enhypothermie, la dose d’entretien devra être réduite. Le niveau de sédationdevra être réévalué régulièrement. Lors d’une sédation prolongée, unphénomène d’échappement thérapeutique peut se développer et uneaugmentation de la dose peut être nécessaire.

Nouveau-nés et enfants jusqu’à 6 mois

Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, encommençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec unâge de gestation < 32 semaines ou 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) chez lesnouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines et chez les enfantsjusqu’à 6 mois.

Une dose de charge intraveineuse n’est pas recommandée chez lesprématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu’à 6 mois ; enconséquence la vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant lespremières heures afin d’atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques­.Cette vitesse de perfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée,en particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer laplus petite dose efficace et à réduire le risque d’accumulation duproduit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire etla saturation en oxygène.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à3 minutes afin d’obtenir l’effet clinique recherché. Le midazolam ne doitpas être administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge estsuivie d’une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à2 µg/kg/min). La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée(géné­ralement de 25 % de la vitesse initiale ou en cours) si nécessaire, oudes doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent être administrées pouraugmenter ou entretenir l’effet recherché.

Lorsque l’on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patientsdont l’équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelledoit être administrée selon la méthode de titration avec des dosesfractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherched’une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patientssont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires dumidazolam et nécessitent une surveillance étroite de la fréquencerespi­ratoire et de la saturation en oxygène.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids estinférieur à 15 kg, il n’est pas recommandé d’utiliser les solutions demidazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les concentration­ssupérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de1 mg/ml.

Posologie en soins palliatifs chez l’adulte:

L’administration se fait autant que possible par voie intraveineuse. Siaucun abord veineux n’est accessible, la voie sous-cutanée peut êtreenvisagée.

Sédation proportionnée

Par voie I.V., une induction par titration intraveineuse directe estsouhaitable

Adulte :

Chez l’adulte (<65 ans) :

· Schéma pour une administration en bolus :

o Dose initiale : 0,5 à 1 mg à renouveler toutes les 2 à 3 minutesjusqu’à obtention de la profondeur de sédation nécessaire.

o Dose d’entretien (mg/h et si nécessaire) : dose horaire à 50% de ladose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration.

· Schéma pour une administration en continu :

o Dose de 0,5 à 1 mg/h avec évaluation toutes les 30 minutes. Uneadaptation du débit devra être pratiquée jusqu'à obtention de la profondeurde sédation nécessaire.

Chez l’adulte ≥ 65 ans ou en cas d’insuffisance d’organe, dedénutrition sévère ou de déshydratation :

· Schéma pour une administration en bolus :

o La dose initiale est de 0,5 mg et le délai d’administration entre deuxdoses est à adapter et peut atteindre 5 minutes.

· Schéma pour une administration en continu

o La dose sera réduite chez le sujet âgé ou fragilisé

Schéma pour une administration en bolus par voie S.C. (si voie I.V.impossible) :

o Dose initiale : 0,05 à 0,1 mg/kg à renouveler toutes les 20 à30 minutes jusqu’à obtention de la profondeur de sédation nécessaire

o Dose d’entretien (mg/h et si nécessaire) : dose horaire à 50% de ladose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration

Schéma pour une administration continue par voie S.C. (si voie I.V.impossible) :

o Dose de 0,5 à 1 mg/h avec évaluation toutes les 30 minutes. Uneadaptation du débit devra être pratiquée jusqu’à obtention de laprofondeur de sédation nécessaire

Suivi de sédation : des doses de secours de midazolam, en bolus I.V. (toutesles 2 à 3 minutes) ou S.C. (toutes les 20 à 30 minutes) selon la voied’adminis­tration de la sédation, égales à la dose reçue en une heure, sontpossible. Ces bolus sont à prescrire de manière anticipée afin qu’ilssoient rapidement administrés si nécessaire.

En I.V. comme en S.C., la dose d’entretien devra être réadaptéerégu­lièrement, proportionnellement au besoin de soulagement et au nombre dedoses de secours nécessaires.

Dans les situations de détresse nécessitant un soulagement urgent (syndromed’as­phyxie, hémorragie grave par exemple) et après avis d’un médecinexpérimenté dans les pratiques sédatives, une dose de charge de midazolamentre 2 et 5 mg peut être administrée en début de titration.

Dans ces situations et également après avis d’un médecin expérimentédans les pratiques sédatives, une association d’opioïde et de midazolam peutêtre pratiquée de manière synchrone, en particulier en présence d’unedouleur ou d’une détresse respiratoire.

De plus, en cas d’administration veineuse impossible avec un besoin desoulagement urgent, une dose de charge de 2 à 5 mg peut être administréepar voie I.M. plutôt que S.C. afin de diminuer le délai d’action. La dosed’entretien se fera néanmoins par voie S.C.

Sédation profonde et continue

L’association à un antalgique est préconisée pour éviter tout risque dedouleur.

La titration est souhaitable et en cas d’administration intraveineuse­impossible, la voie sous-cutanée peut être envisagée.

Adulte :

Chez l’adulte (<65 ans) :

· Schéma pour une administration en bolus :

o Dose initiale : 1 mg à renouveler toutes les 2–3 minutes jusqu’àobtention de la profondeur de sédation nécessaire (Score RASS –4ou –5)

o Dose d’entretien : est nécessaire et débute à une dose horaire de50 à 100% de la dose cumulée ayant permis la sédation lors de latitration

· Schéma pour une administration en continu :

Dose initiale : 1 mg/h en cas de besoin la même dose peut être répétéetoutes les 30 minutes jusqu’à obtention de la profondeur de sédationnécessaire

Chez l’adulte ≥65 ans ou en cas d’insuffisance d’organe :

· La dose initiale est de 0,5 mg et le délai d’administration entre deuxdoses peut être plus long.

Suivi de sédation : si le patient se réveille, des bolus par voie I.V. de1 mg en 30 secondes toutes les 2 minutes peuvent être administrés.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, le midazolampeut s’accompagner d’une sédation plus prononcée et plus prolongéepouvant comporter une dépression respiratoire et cardiovasculaire cliniquementsig­nificative. Le midazolam doit donc être soigneusement dosé dans cettepopulation de patients et titré afin d’obtenir l’effet souhaité.

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et parconséquent augmente la demi-vie terminale. L'effet clinique peut donc êtreplus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut êtreréduite, et une surveillance adaptée des signes vitaux doit être effectuée(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Voir ci-dessus et rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec uneinsuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecinsexpéri­mentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et lemaintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes forméesspécifi­quement à la reconnaissance et à la prise en charge des événementsindé­sirables attendus et ayant l'expérience de la réanimationcardio-respiratoire.

Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés.Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ouarrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennentplus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsqu’une doseélevée est administrée (voir rubrique 4.8).

Lorsque le midazolam est indiqué pour une sédation en soins palliatif,l’ad­ministration peut être réalisée en tout lieu de soins, y compris audomicile. Elle nécessite systématiquement l’appui d’une équipespécialisée en soins palliatifs. L’équipe qui prend en charge le patientdoit s’appuyer sur les structures disponibles disposant d’une équipe ayantles compétences en soins palliatifs (notamment les réseaux, les équipesmobiles de soins palliatifs (EMSP) extrahospitalières et/ou HAD lorsque lepatient est à domicile). En leur absence, elle doit prendre contact avec uneéquipe spécialisée en soins palliatifs pour avoir un médecin référent,compétent en soins palliatifs, prévenu et joignable pour des conseilspharma­cologiques. Un médecin et un(e) infirmier(ère) doivent être joignables24 h/24, l’infirmier(ère) devant pouvoir se déplacer.

En cas de pratiques sédatives, y compris la sédation profonde et continuemaintenue jusqu’au décès (SPCMD), réalisées hors secteur hospitalier et dufait des contraintes décrites précédemment, la possibilité d’unehospitali­sation de recours doit être envisagée.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement depremière intention des maladies psychotiques.

Une attention particulière est nécessaire dans l'indication sédationvigile chez les patients présentant une altération de la fonctionrespi­ratoire.

Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles àl'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation, par conséquent latitration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtentionde l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoireet de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillanceap­propriée du patient après administration est obligatoire, du fait de lavariabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes desurdosage.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam estadministré à des patients à haut risque :

· adultes âgés de plus de 60 ans,

· patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, parexemple :

· patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

· patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance­hépatique (les benzodiazépines peuvent précipiter ou exacerber uneencéphalopathie chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère) ou d'insuffisance cardiaque,

· patients atteints de dénutrition sévère ou de déshydratation,

· enfants, particulièrement ceux ayant une instabilitécardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voirrubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter lespremiers signes d'altération des fonctions vitales.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétésmyo­relaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque lemidazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolamest utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soinsintensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est àenvisager.

Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et la durée dutraitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant desantécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Syndrome de sevrage

Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soinsintensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, unarrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Lessymptômes suivants peuvent survenir : céphalées, diarrhée, myalgies,anxiété extrême, tension, agitation, confusion, irritabilité, troubles dusommeil, changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cassévères, les symptômes suivants peuvent survenir : dépersonnalisa­tion,engourdis­sement et picotements dans les extrémités, hypersensibilité à lalumière, au bruit et au contact physique. Le risque des symptômes de sevrageétant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé dediminuer progressivement les doses.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut se produire aux doses thérapeutiques, avecmajoration du risque aux doses plus fortes (cet effet est fréquemmentsou­haitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou lesprocédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la doseadministrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez lespatients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Aprèsl'adminis­tration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortirde l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'impatience, agitation, irritabilité,mou­vements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques ettremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, idées délirantes,colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses,com­portement inapproprié et autres effets indésirables comportementau­x,excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec lemidazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/oulorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemmentrap­portées chez l'enfant et le sujet âgé. Si ces manifestations seproduisent, l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Modification de l’élimination du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevantdes produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaired'adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez despatients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez lesnouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Apnée du sommeil

Les ampoules de midazolam doivent être utilisées avec une extrême prudencechez les patients souffrant d’un syndrome d’apnée du sommeil et cespatients doivent être régulièrement surveillés.

Risque lié à l’utilisation concomitante d’opioïdes

L’utilisation concomitante de midazolam et d’opioïdes peut entraînerune sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison deces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés tels que midazolam avec desopioïdes doit être réservée aux patients pour lesquels d’autres optionsthérape­utiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrire midazolam enmême temps que des opioïdes est prise, la dose efficace la plus faible doitêtre utilisée et la durée de traitement doit être aussi courte quepossible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5)."

Prise concomitante d'alcool/Dépres­seurs du SNC

L'association du midazolam et de l'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doitêtre évitée. Une telle association est susceptible d'accroître les effetscliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère susceptible deprovoquer un coma ou le décès ou une dépression respiratoire cliniquementsig­nificative (voir rubrique 4.5).

Antécédents d'alcool ou de toxicomanie

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez lespatients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Critères de sortie de l'hôpital

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l'hôpital ou dela salle de consultation qu'après autorisation du médecin et s'ils sontaccompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leurdomicile après leur sortie.

Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseilléelors de la sédation des patients prématurés non intubés. Une surveillanceétroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène estnécessaire.

Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures etsont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ouprolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez lesenfants ayant une instabilité cardio-vasculaire ; une injection intraveineuserapide (bolus) doit être évitée dans cette population.

Dans cette population, le midazolam est uniquement indiqué dans la sédationen unité de soins intensifs. Les enfants de moins de six mois sontparticulière­ment exposés à une obstruction bronchique et à unehypoventilation. Par conséquent, une titration lente jusqu'à obtention del'effet clinique ainsi qu'une surveillance attentive de la fréquencerespi­ratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles (voir égalementrubrique « Prématurés et nouveau-nés » plus haut).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le midazolam est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 ducytochrome P450 (CYP450).Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A peuventrespec­tivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et, parconséquent, les effets du midazolam, ce qui nécessite une adaptation de laposologie.

Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteursdu CYP3A4 sont plus importantes quand le midazolam est administré par voieorale comparativement à la voie I.V. car le CYP3A4 est également présent dansles voies digestives supérieures. En effet, lors d'une administration par voieorale, la clairance systémique et la disponibilité sont toutes deux modifiéestandis que lors d'une administration par voie parentérale, seule la clairancesystémique est modifiée.

Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence d'une inhibition duCYP3A4 sur l'effet clinique maximal est mineure, tandis que la durée de l'effetpeut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée demidazolam, l'amplitude et la durée de l'effet seront augmentées en casd'inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n'est disponible quant à l'effet d'une modulation du CYP3A4sur la pharmacocinétique du midazolam après administration par voie rectale etvoie intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lorsd'une administration par voie rectale comparativement à une administration parvoie orale, en raison de l'absence de passage par le tractus digestif, tandisqu'après administration intramusculaire, les effets d'une modulation du CYP3A4ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec lemidazolam par voie intraveineuse.

Il est donc recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques etles signes vitaux pendant l'administration du midazolam, en tenant compte dufait que ces effets peuvent être plus puissants et prolongés avecl'adminis­tration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4, même administré uneseule fois. L'administration de doses élevées ou de perfusions prolongées demidazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, parexemple lors de soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiquesdu­rables, un retard de récupération et une dépression respiratoirené­cessitant donc une adaptation de posologie.

En ce qui concerne l'induction, il faut tenir compte du fait que le processusd'in­duction nécessite plusieurs jours avant d'atteindre son effet maximum etmet également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement deplusieurs jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court termeentraîne moins d'interactions significatives avec le midazolam. Cependant pourles inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue,même dans le cas d'un traitement à court terme.

Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autresmédicaments.

Antifongiques azolés

· Le kétoconazole a augmenté de 5 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie terminale.L'ad­ministration concomitante de midazolam par voie parentérale et dekétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A, doit se faire dans une unité desoins intensifs ou dans un lieu permettant une étroite surveillance et uneprise en charge médicale adéquate en cas de dépression respiratoire et/ou desédation prolongée. Une administration fractionnée ainsi qu'une adaptation dela posologie doivent être envisagées, notamment si plusieurs dosesintraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peutégalement s'appliquer à d'autres antifongiques azolés (voir ci-dessous), carune augmentation de l'effet sédatif du midazolam, bien que moindre, a étédécrite.

· Le voriconazole a augmenté de 3 – 4 fois l’exposition au midazolamintra­veineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie d'élimination.

· Le fluconazole et l'itraconazole ont augmenté de 2 à 3 fois lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et ont augmenté sademi-vie terminale de respectivement 1,5 fois et 2,4 fois.

· Le posaconazole a quasiment doublé les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux.

· L'exposition au midazolam administré par voie orale seraconsidéra­blement plus élevée que celles ci-dessus mentionnées, notammentavec le kétoconazole, l'itraconazole et le voriconazole.

Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour une administration parvoie orale.

Antibiotiques macrolides

· L'érythromycine a augmenté de 1,6 à 2 fois les concentration­splasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté de 1,5 à 1,8 fois sademi-vie terminale.

· La clarithromycine a augmenté de 2,5 fois les concentration­splasmatiques du midazolam et a augmenté de 1,5 à 2 fois sa demi-vieterminale.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· La télithromycine a augmenté de 6 fois les taux plasmatiques dumidazolam oral.

· Roxithromycine : aucune information n'est disponible concernantl'ad­ministration concomitante de la roxithromycine et du midazolam intraveineux.Le faible effet observé sur la demi-vie terminale du midazolam administré parvoie orale sous forme de comprimés (augmentation de 30 %) indique que l'effetde la roxithromycine sur le midazolam intraveineux devrait être mineur.

Anesthésiques intraveineux

· L’élimination du midazolam intraveineux a également été modifiéepar le propofol intraveineux (ASC et demi-vie augmentées de 1,6 fois).

Inhibiteurs de la protéase

· Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase : l'administrati­onconcomitante du midazolam avec un inhibiteur de la protéase peut entraîner uneaugmentation importante de la concentration du midazolam. Après administration­concomitante de lopinavir (renforcé par le ritonavir) et du midazolam, lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux ont augmenté de 5,4 foiset la demi-vie terminale a augmenté de façon similaire. En casd'administration concomitante du midazolam et d'un inhibiteur de la protéase,le traitement doit être administré comme décrit plus haut pour lekétoconazole.

Inhibiteurs de la protéase du VHC

· Le boceprevir et le telaprevir réduisent la clairance du midazolam. Ceteffet a entraîné une augmentation de 3,4 fois de l’ASC du midazolam aprèsadministration I.V. et prolongé de 4 fois sa demi-vie d’élimination.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam parvoie orale

· Sur la base des données concernant d'autres inhibiteurs du CYP3A4, lesconcentrations plasmatiques du midazolam administré par voie orale devraientsigni­ficativement augmenter en cas d'administration concomitante. Aucuneantiprotéase ne doit donc être administrée en association avec le midazolampar voie orale.

· Diltiazem : une dose unique de diltiazem administrée à des patientsbénéficiant d’un pontage aorto-coronarien a augmenté d'environ 25 % lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et de 43 % sa demi-vieterminale. C’est moins que l’augmentation de 4 fois observée aprèsadministration orale du midazolam

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· Le vérapamil a augmenté de 3 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam oral et de 41 % sa demi-vie terminale.

Médicaments divers/Préparations d'herboristerie

· L'atorvastatine a augmenté de 1,4 fois les concentrations plasmatiquesdu midazolam intraveineux comparativement au groupe contrôle.

· Le fentanyl intraveineux est un faible inhibiteur de l’élimination dumidazolam : il a augmenté de 1,5 fois l’ASC et la demi-vie dumidazolam I.V.

· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam parvoie orale

· La néfazodone a augmenté de 4,6 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam oral et a augmenté de 1,6 fois sa demi-vie terminale.

· L'aprepitant a augmenté de façon dose-dépendante les concentration­splasmatiques du midazolam oral. Les concentrations plasmatiques ont augmenté de3,3 fois après 80 mg/jour et sa demi-vie terminale a augmenté d'environ2 fois.

· La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant7 jours a diminué d'environ 60% les concentrations plasmatiques du midazolamintra­veineux. La demi-vie terminale a diminué d'environ 50–60%.

· Le ticagrélor est un faible inducteur du CYP3A mais il n’a que defaibles effets sur les expositions au midazolam (-12 %) et au4-hydroxy-midazolam (-23 %) administrés par voie intraveineuse.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques dumidazolam oral chez des volontaires sains avec une disparition presque totaledes effets psychomoteurs du midazolam.

· Carbamazépine/phé­nytoïne : une administration réitérée decarbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentration­splasmatiques du midazolam oral allant jusqu'à 90 %, ainsi qu'une diminution de60 % de la demi-vie terminale.

· La très forte induction du CYP3A4 observée après l’administration demitotane ou d’enzalutamide a entraîné une diminution importante et durabledes taux de midazolam chez les patients atteints de cancer. L’ASC du midazolamadministré par voie orale a été réduite respectivement à 5 % et 14 % desvaleurs normales.

· Le clobazam et l’éfavirenz sont de faibles inducteurs du métabolismedu midazolam et ils réduisent d’environ 30 % l’ASC de la molécule mère.Cela entraîne une augmentation de 4–5 fois du rapport métabolite actif(α-hydroxymidazolam) sur la molécule mère, mais la pertinence clinique decette augmentation n’est pas connue.

· Le vemurafenib module les isoenzymes CYP et inhibe légèrement le CYP3A4: l’administration répétée a entraîné une diminution moyenne de 32 % del’exposition au midazolam oral (jusqu’à 80 % chez certainesperson­nes).

Préparations d’herboristerie et aliments

· Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolamd'environ 30 – 40 % et sa demi-vie terminale d'environ 15 – 17 %.L'effet d'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l'extrait demillepertuis considéré.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et le Panaxginseng ont tous les deux de faibles effets inducteurs enzymatiques etentraînent une réduction de l’ordre de 20–30 % de l’exposition aumidazolam après son administration o­rale.

Déplacement aigu des protéines

· Acide valproïque : une augmentation de la concentration du midazolamlibre du fait du déplacement des sites de liaison des protéines plasmatiquespar l’acide valproïque ne peut être exclue même si la pertinence cliniqued’une telle interaction n’est pas connue.

+ Opioïdes

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés tels que le midazolam avec desopioïdes augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de comaet de décès en raison d’un effet dépresseur cumulatif sur le systèmenerveux central. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doiventêtre limitées (voir rubrique 4.4).

L'administration concomitante du midazolam avec d'autressédatif­s/hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l'alcool, peut entraînerun accroissement de la sédation et de la dépression cardio-respiratoire.

Exemples : antipsychotiques, autres benzodiazépines administrées à titred'anxioly­tiques ou d'hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate; antidépresseurs sédatifs, anciens anti-histaminiques et antihypertense­ursd'action centrale.

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam.L'ab­sorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration demidazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) desanesthésiques inhalés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d'étude de cohorte n'ont pas mis en évidencela survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines aucours du 1er trimestre de la grossesse.

Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, uneaugmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec lesbenzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes la bio-palatineschez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition auxbenzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans lapopulation générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3èmetrimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation demidazolam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soitle terme.

En cas de prescription de midazolam à une femme en âge de procréer,celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin siune grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt dutraitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par midazolam, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères quiallaitent doivent être informées de la nécessité de suspendrel’alla­itement pendant les 24 heures qui suivent une administration dumidazolam.

Sans objet

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La sédation, l’amnésie, l’altération de l’attention et de lafonction musculaire peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules ouà utiliser des machines.

Avant l’administration du midazolam, en cas de sédation vigile oud’anesthésie, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule oud’utiliser une machine avant d’être complètement rétabli. Le médecindoit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il estrecommandé que le patient soit accompagné lorsqu’il retourne chez lui aprèsqu’il ait été autorisé à quitter l’hôpital.

En cas de durée de sommeil insuffisante ou de consommation d’alcool, laprobabilité d’altération de la vigilance peut être augmentée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquenceindé­terminée (qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles)lors de l’administration du midazolam :

· Très fréquent : ≥1/10 ;

· Fréquent : ≥1/100 à <1/10 ;

· Peu fréquent : ≥1/1 000 à <1/100 ;

· Rare : ≥1/10 000 à <1/1 000 ;

· Très rare : <1/10 000 ;

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièremen­tchez les enfants et les sujets âgés (voir la rubrique 4.4).

L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de laprocédure et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée(voir la rubrique 4.4).

: Le risque de chutes et de fractures augmente lors de l’utilisation­concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez lespersonnes âgées.

Dépendance : l'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques,peut entraîner une dépendance physique. Après une administration I.V.prolongée, l'arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'unsyndrome de sevrage et notamment de convulsions (voir rubrique 4.4).

Des événements indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus.Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultesde plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoirepré­existante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsquel'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée estadministrée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Comme toutes les autres benzodiazépines, le midazolam induit fréquemmentune somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage enmidazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, maisun surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, unedépression cardiorespiratoire et dans de rares cas un coma. S'il survient, lecoma est habituellement d'une durée de quelques heures, mais peut être pluslong et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseursres­piratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteintsd'une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs dusystème nerveux central, dont l'alcool.

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutienselon l'état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter untraitement symptomatique en raison d'effets cardiorespiratoires ou centraux.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorptionsup­plémentaire devra être prévenue au moyen d'une méthode appropriée, parexemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. Encas d'administration de charbon activé, une protection des voies aériennes estimpérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut êtreenvisagé en cas d'ingestion mixte, mais n'est pas une mesure de routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l'administration deflumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.

Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance.La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite unesurveillance après la disparition de l'effet de ce produit. Le flumazénil doitêtre administré avec une extrême prudence en présence de médicaments quiabaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques par exemple).Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour desinformations supplémentaires relatives à une utilisation correcte de ceproduit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HYPNOTIQUES ET SEDATIFS : dérivés desbenzodiazépines, Code ATC : N05CD08.

Le midazolam présente des effets hypnotiques et sédatifs caractérisés parune apparition rapide et une durée courte. Il exerce également des effetsanxioly­tiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Le midazolam entraîne unealtération de la fonction psychomotrice après l’administration de dosesuniques et/ou répétées, mais il provoque des changements hémodynamiques­minimes.

Les actions centrales des benzodiazépines sont médiées par uneaugmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapsesinhibi­trices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur GABApour le neurotransmetteur est renforcée par modulation allostérique positiveentraînant une augmentation de l’action du GABA libéré sur le fluxtransmembra­naire postsynaptique des ions chlore.

Au plan chimique, le midazolam est un dérivé du groupe desimidazoben­zodiazépines. Bien que la base libre soit une substance lipophilepeu soluble dans l’eau, la base azotée en position 2 du noyauimidazoben­zodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avecdes composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pourinjection stable et bien tolérée.

Associé à une transformation métabolique rapide, cela expliquel’appa­rition rapide et la courte durée des effets. En raison de sa faibletoxicité, le midazolam a une large marge thérapeutique.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésieantérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des évènementsqui se sont produits lors de l’activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbérapidement et complètement. Les concentrations plasmatiques maximales sontatteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue est de plus de 90 %.

Après administration par voie rectale, le midazolam est absorbé rapidement.La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. Labiodisponibilité absolue est d’environ 50 %.

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration­plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Levolume de distribution à l’état d’équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.

96 % – 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques. Laprincipale protéine de liaison est l’albumine. Le passage du midazolam dansle liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif.Chez l’homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement leplacenta et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités demidazolam ont été retrouvées dans le lait maternel. Le midazolam n’est pasun substrat pour les transporteurs de médicaments.

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. Lafraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30 – 60 %. Lemidazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est le 1-hydroxymidazo­lam(également connu sous le nom d’alpha-hydroxymidazolam). Les concentration­splasmatiques du 1’alpha-hydroxymidazolam représentent 12% de celles de lamolécule mère. Le 1’-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais ilne contribue que faiblement (environ 10 %) à l’effet du midazolamadministré par voie intraveineuse.

Chez le volontaire jeune sain, la demi-vie d’élimination du midazolam estcomprise entre 1,5 et 2,5 heures. La demi-vie d’élimination du métaboliteest inférieure à 1 heure ; par conséquent, après l’administration dumidazolam, la concentration de la molécule mère et celle du métaboliteprincipal diminuent en parallèle. La clairance plasmatique du midazolam sesitue entre 300 et 500 ml/min. Les métabolites du midazolam sont éliminésprinci­palement par voie rénale : 60 à 80 % de la dose administrée sontexcrétés dans les urines sous forme de 1’-hydroxymidazolam glucuroconjugu­é.Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dansles urines.

Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sacinétique d’élimination n’est pas différente de celle qui suit uneadministration en bolus. L’administration répétée du midazolam n’induitpas les enzymes du métabolisme des médicaments.

Sujets âgés

Chez l’adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination peut êtreprolongée jusqu’à quatre fois.

Population pédiatrique

Le taux d’absorption après administration par voie rectale chez l’enfantest similaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible(5 – 18 %). La demi-vie d’élimination après administration I.V etrectale est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1 –1,5 heures) que chez les adultes. La différence est compatible avec uneaugmentation de la clairance métabolique chez les enfants.

Nouveau-nés

Chez les prématurés et les nouveau-nés à terme, la demi-vied’élimination est comprise entre 6 et 12 heures probablement en raison del’immaturité du foie et de la réduction de la clairance plasmatique (voirrubrique 4.4). Les nouveau-nés avec une insuffisance hépatique et rénaleliée à une asphyxie présentent un risque de concentrations sériques demidazolam exceptionnellement élevées dues à une clairance significative­mentréduite et variable.

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée aupatient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentationd’en­viron 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporeltotal. La clairance plasmatique n’est pas significativement différente chezles patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La clairance plasmatique des patients cirrhotiques peut-être réduite et lademi-vie d’élimination plus longue que celles observées chez les volontairessains (Voir rubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du midazolam non lié n’est pas modifiée chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère. Le principal métabolitephar­macologiquement peu actif du midazolam, le 1’- hydroxymidazo­lamglucurocon­jugué, qui est excrété par les reins, s’accumule chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère. Cette accumulation produit unesédation prolongée. Le midazolam doit donc être administré avec prudence ettitré jusqu’à obtenir l’effet souhaité.

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie d’élimination du midazolam peut être prolongée de six foischez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d’élimination est plus longue chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (Voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait auxprescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà inclusesdans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium, eaupour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution : 3 ans

Après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservationaprès dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

Conserver l’ampoule dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîtes de 10 ou de 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 330 7 8 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 302 330 8 5 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 11 Juin 2003

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription sur ordonnance sécurisée.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 7 jours.

Retour en haut de la page