MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable ou rectale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIDAZOLAM VIATRIS 5 mg/ml, solution injectable ou rectale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Midazolam....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable, solution pour perfusion, ou solution rectale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIDAZOLAM VIATRIS est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont lesindications sont :

Chez l'adulte

· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostiqueou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· ANESTHESIE

o Prémédication avant l'induction de l'anesthésie,

o Induction de l'anesthésie,

o Agent sédatif en association avec d'autres agentsanesthé­siques/analgé­siques.

· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

· SEDATION EN SOINS PALLIATIFS

o Sédation proportionnée

o Sédation profonde et continue

Il convient de tenir compte des dispositions légales et des recommandation­sofficielles sur l’utilisation appropriée du midazolam en soinspalliatifs.

Chez l'enfant

· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostiqueou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· ANESTHESIE

o Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.

· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologies standard

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'êtreadministré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titrationest fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché enfonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicamentsas­sociés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en mauvais étatgénéral ou l'adulte atteint de maladie chronique, d’insuffisance d’organe,de dénutrition sévère ou de déshydratation, et en pédiatrie, la posologiedoit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque individuelsdoivent être pris en compte systématiquement. Les posologies standard sontfournies dans les tableaux ci-dessous à titre indicatif. Pour plus de détailsréférez-vous au texte après les tableaux.

Posologie en soins palliatifs

Posologie en sédation vigile

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique outhérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie doitêtre déterminée individuellement, administrée par la méthode de titrationet en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

L'obtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend del'état physique du patient et des modalités précises d'administrati­on(vitesse d'administration, dose administrée). Si cela s'avère nécessaire,d'autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction des besoinsindividuels. L'effet commence environ 2 minutes après l'injection. L'effetmaximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.

Adultes

L'injection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse d'environ1 mg en 30 secondes.

· Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à2,5 mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Desdoses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. Enmoyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En généralune dose totale supérieure à 5 mg n'est pas nécessaire.

· Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais étatgénéral ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose initiale devra êtreréduite à 0,5 – 1 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début dela procédure. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent êtreadministrées, si nécessaire. L’effet maximal pouvant être atteint moinsrapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam devrontêtre titrées très lentement et prudemment. En général, une dose totalesupérieure à 3,5 mg n'est pas nécessaire.

Enfants

Administration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon laméthode de titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. Ladose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il fautensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluer l'effetsédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si unniveau de sédation plus important est nécessaire, continuer d'utiliser laméthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliersjusqu'à l'obtention du niveau de sédation recherché. Chez les nourrissons etles jeunes enfants de moins de 5 ans, des doses sensiblement plus élevées(mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez les adolescents peuvent êtrenécessaires.

· Enfants de moins de 6 mois : ces enfants sont particulièrement sensiblesaux obstructions des voies aériennes et à l'hypoventilation. Pour cetteraison, l'utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de6 mois n'est pas recommandée.

· Enfants de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Unedose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenirl'effet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux dosesplus élevées une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuventêtre associés.

· Enfants de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Unedose totale allant jusqu'à 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut êtrenécessaire. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risqued'hypoven­tilation peuvent être associés.

· Enfants entre 12 et 16 ans : la posologie de l'adulte doit êtreappliquée.

Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellementest comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L'administration rectale de la solutionen ampoule se fait par l'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé àl'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, del'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

La dose totale doit être administrée en une fois, l'administrati­onrépétée par voie rectale devant être évitée.

L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, lesdonnées disponibles dans cette population étant limitées.

Administration I.M. : la dose utilisée est comprise entre 0,05 et0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n'est habituellement pasnécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu'exceptionne­llement. Il estpréférable d'utiliser la voie rectale, car l'injection I.M. estdouloureuse.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pasrecommandé d'utiliser les solutions de midazolam de concentration supérieureà 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pourobtenir une concentration de 1 mg/ml.

Posologie en anesthésie

PREMEDICATION

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant uneprocédure anesthésique permet d'obtenir une sédation (induction del'endormissement ou somnolence et diminution de l'appréhension) et unediminution de la mémorisation préopératoire. Le midazolam peut égalementêtre administré en association avec des anti-cholinergiques. Dans cetteindication, le midazolam doit être administré par voie intraveineuse ou parvoie intramusculaire profonde dans une masse musculaire importante 20 à60 minutes avant l'induction de l'anesthésie, ou de préférence par voierectale chez les enfants (voir ci-dessous). Après administration de laprémédication, une surveillance étroite et continue du patient estobligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et dessymptômes de surdosage peuvent survenir.

Adultes

Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de lamémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés demoins de 60 ans, ASA I – II, est de 1 – 2 mg I.V. à renouveler sibesoin ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection I.M.

La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque le midazolamest administré chez des adultes âgés de plus de 60 ans, des adultes enmauvais état général ou des adultes atteints de maladie chronique.

La dose initiale I.V. recommandée est de 0,5 mg et doit être complétéepar titration lente si besoin. Une dose de 0,025 à 0,05 mg/kg administréepar voie I.M. est recommandée. La dose de midazolam doit être réduite en casd’administration concomitante avec un narcotique. La dose usuelle est de 2 à3 mg.

Enfants

Nouveau-nés et enfants jusqu’à 6 mois :

L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée carles données disponibles dans cette population sont limitées.

Enfants de plus de 6 mois :

Administration par voie rectale : la dose totale de midazolam, esthabituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée15 à 30 minutes avant l'induction de l'anesthésie. L'administration rectalede solution en ampoule est effectuée à l'aide d'un dispositif plastique fixéà l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, del'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

Administration par voie I.M. : l'administration par voie I.M. étantdouloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels.On doit lui préférer l'administration par voie rectale. Cependant,l'ef­ficacité et la sécurité d'emploi d'une dose comprise entre 0,08 et0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez lesenfants entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées enfonction du poids corporel que chez l'adulte sont nécessaires.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pasrecommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont les concentrations sontsupérieures à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluéespour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

INDUCTION

Adultes

Quand le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avantl'adminis­tration d'autres agents anesthésiques, la réponse individuelle estvariable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration entenant compte de l'âge et de l'état clinique du patient. Lorsque le midazolamest administré avant ou en association avec d'autres agents I.V. ou parinhalation en induction de l'anesthésie, la dose initiale de chaque agent doitêtre significativement réduite, parfois jusqu’à 25% de moins que la doseinitiale usuelle de chaque agent. La méthode de titration permet d'atteindre leniveau d'anesthésie recherché. La dose d'induction de midazolam par voie I.V.doit être administrée lentement par doses fractionnées. Chaque fraction doitêtre inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant2 minutes entre chaque palier successif.

· Chez l'adulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante. Chez l'adulte âgé de moins de60 ans non prémédiqué, la dose peut être supérieure (0,3 à 0,35 mg/kgI.V.). Pour compléter l'induction si nécessaire, des fractions d'environ 25%de la dose initiale utilisée pourront être administrées. L'induction peutaussi être complétée par des agents anesthésiques par inhalation. Dans descas résistants, une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utiliséepour obtenir l'induction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard deréveil.

· Chez l'adulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvaisétat général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose doit êtresignifica­tivement réduite, par exemple à 0,05 – 0,15 mg/kg, administré enI.V en 20 – 30 secondes permettant un effet au bout de deux minutes.

L'adulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessite habituellementune dose supérieure de midazolam pour l’induction ; une dose initiale de0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiqué atteintd'une maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant, requierthabitu­ellement une dose moindre de midazolam pour l'induction. Une dose initialede 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

Agent sédatif en association avec d’autres agentsanesthé­sique/analgési­ques

Adultes

Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avecd'autres agents anesthésiques en l'administrant soit par petites doses I.V.intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue(entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en association avec desanalgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction dela réponse individuelle du patient.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état généralou l'adulte atteint de maladie chronique, des doses d'entretien plus faiblespeuvent être nécessaires.

Sédation en unité de soins intensifs

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration(doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue soitpar des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, del'état physique, de l'âge et des médicaments associés (voirrubrique 4.5).

Adultes

La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administréelen­tement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectéeen 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injectionssuc­cessives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou enhypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, cesderniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l'effetsédatif du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à lasédation provoquée par les analgésiques.

Dose d'entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou enhypothermie, la dose d'entretien devra être réduite. Le niveau de sédationdevra être réévalué régulièrement.

Lors d'une sédation prolongée, un phénomène d'échappement thérapeutiquepeut se développer et une augmentation de la dose peut être nécessaire.

Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois

Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, encommençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min) chez les nouveau-nés avec unâge de gestation < 32 semaines ou 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min) chez lesnouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines et chez les enfantsjusqu'à 6 mois.

Une dose de charge intraveineuse n’est pas recommandée chez lesprématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu'à 6 mois ; en conséquencela vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premièresheures afin d'atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette vitesse deperfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en particulieraprès les premières 24 heures, de manière à administrer la plus petite doseefficace et à réduire le risque d'accumulation du produit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire etla saturation en oxygène.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à3 minutes afin d'obtenir l'effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pasêtre administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge estsuivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 μg/kg/min).La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de25% de la vitesse initiale ou en cours) si nécessaire, ou des dosessupplémen­taires de midazolam I.V. peuvent être administrées pour augmenter ouentretenir l'effet recherché.

Lorsque l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dontl'équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doitêtre administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnéesfaibles et le patient doit être surveillé à la recherche d'une instabilitéhé­modynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièremen­tsensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent unesurveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation enoxygène.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids estinférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions demidazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les concentration­ssupérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de1 mg/ml.

Posologie en soins palliatifs chez l’adulte

L’administration se fait autant que possible par voie intraveineuse. Siaucun abord veineux n’est accessible, la voie sous-cutanée peut êtreenvisagée.

Sédation proportionnée

Par voie I.V., une induction par titration intraveineuse directe estsouhaitable

Adulte :

Chez l’adulte (<65 ans) :

· Schéma pour une administration en bolus :

o Dose initiale : 0,5 à 1 mg à renouveler toutes les 2 à 3 minutesjusqu’à obtention de la profondeur de sédation nécessaire

o Dose d’entretien (mg/h et si nécessaire) : dose horaire à 50% de ladose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration

· Schéma pour une administration en continu :

o Dose de 0,5 à 1 mg/h avec évaluation toutes les 30 minutes. Uneadaptation du débit devra être pratiquée jusqu'à obtention de la profondeurde sédation nécessaire

Chez l’adulte ≥ 65 ans ou en cas d’insuffisance d’organe, dedénutrition sévère ou de déshydratation :

· Schéma pour une administration en bolus

o La dose initiale est de 0,5 mg et le délai d’administration entre deuxdoses est à adapter et peut atteindre 5 minutes.

· Schéma pour une administration en continu

o La dose sera réduite chez le sujet âgé ou fragilisé

· Schéma pour une administration en bolus par voie S.C. (si voie I.V.impossible) :

· Dose initiale : 0,05 à 0,1 mg/kg à renouveler toutes les 20 à30 minutes jusqu’à obtention de la profondeur de sédation nécessaire

· Dose d’entretien (mg/h et si nécessaire) : dose horaire à 50% de ladose cumulée ayant permis la sédation lors de la titration

Schéma pour une administration continue par voie S.C. (si voie I.V.impossible) :

· Dose de 0,5 à 1 mg/h avec évaluation toutes les 30 minutes. Uneadaptation du débit devra être pratiquée jusqu’à obtention de laprofondeur de sédation nécessaire

Suivi de sédation : des doses de secours de midazolam, en bolus I.V. (toutesles 2 à 3 minutes) ou S.C. (toutes les 20 à 30 minutes) selon la voied’adminis­tration de la sédation, égales à la dose reçue en une heure, sontpossible. Ces bolus sont à prescrire de manière anticipée afin qu’ilssoient rapidement administrés si nécessaire.

En I.V. comme en S.C., la dose d’entretien devra être réadaptéerégu­lièrement, proportionnellement au besoin de soulagement et au nombre dedoses de secours nécessaires.

Dans les situations de détresse nécessitant un soulagement urgent (syndromed’as­phyxie, hémorragie grave par exemple) et après avis d’un médecinexpérimenté dans les pratiques sédatives, une dose de charge de midazolamentre 2 et 5 mg peut être administrée en début de titration.

Dans ces situations et également après avis d’un médecin expérimentédans les pratiques sédatives, une association d’opioïde et de midazolam peutêtre pratiquée de manière synchrone, en particulier en présence d’unedouleur ou d’une détresse respiratoire.

De plus, en cas d’administration veineuse impossible avec un besoin desoulagement urgent, une dose de charge de 2 à 5 mg peut être administréepar voie I.M. plutôt que S.C. afin de diminuer le délai d’action. La dosed’entretien se fera néanmoins par voie S.C.

Sédation profonde et continue

L’association à un antalgique est préconisée pour éviter tout risque dedouleur.

La titration est souhaitable et en cas d’administration intraveineuse­impossible, la voie sous-cutanée peut être envisagée.

Adulte :

Chez l’adulte (<65 ans) :

· Schéma pour une administration en bolus :

o Dose initiale : 1 mg à renouveler toutes les 2–3 minutes jusqu’àobtention de la profondeur de sédation nécessaire (Score RASS –4ou –5)

o Dose d’entretien : est nécessaire et débute à une dose horaire de50 à 100% de la dose cumulée ayant permis la sédation lors de latitration

· Schéma pour une administration en continu :

o Dose initiale : 1 mg/h en cas de besoin la même dose peut êtrerépétée toutes les 30 minutes jusqu’à obtention de la profondeur desédation nécessaire

Chez l’adulte ≥65ans ou en cas d’insuffisance d’organe :

· La dose initiale est de 0,5 mg et le délai d’administration entre deuxdoses peut être plus long.

Suivi de sédation : si le patient se réveille, des bolus par voie I.V. de1 mg en 30 secondes toutes les 2 minutes peuvent être administrés.

Insuffisants rénaux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, le midazolampeut s’accompagner d’une sédation plus prononcée et plus prolongéepouvant comporter une dépression respiratoire et cardiovasculaire cliniquementsig­nificative. Le midazolam doit donc être soigneusement dosé dans cettepopulation de patients et titré afin d’obtenir l’effet souhaité.

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et parconséquent augmente la demi-vie terminale. L’effet clinique peut donc êtreplus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut êtreréduite, et une surveillance adaptée des signes vitaux doit être effectuée(voir rubrique 4.4).

Enfants

Voir ci-dessus et rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec uneinsuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecinsexpéri­mentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et lemaintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes forméesspécifi­quement à la reconnaissance et à la prise en charge des événementsindé­sirables attendus et ayant l’expérience de la réanimationcardio-respiratoire. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ontété rapportés. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêtrespiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronosticvital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide oulorsqu’une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.8).

Lorsque le midazolam est indiqué pour une sédation en soins palliatif,l’ad­ministration peut être réalisée en tout lieu de soins, y compris audomicile. Elle nécessite systématiquement l’appui d’une équipespécialisée en soins palliatifs. L’équipe qui prend en charge le patientdoit s’appuyer sur les structures disponibles disposant d’une équipe ayantles compétences en soins palliatifs (notamment les réseaux, les équipesmobiles de soins palliatifs (EMSP) extrahospitalières et/ou HAD lorsque lepatient est à domicile). En leur absence, elle doit prendre contact avec uneéquipe spécialisée en soins palliatifs pour avoir un médecin référent,compétent en soins palliatifs, prévenu et joignable pour des conseilspharma­cologiques. Un médecin et un(e) infirmier(ère) doivent être joignables24 h/24, l’infirmier(ère) devant pouvoir se déplacer.

En cas de pratiques sédatives, y compris la sédation profonde et continuemaintenue jusqu’au décès (SPCMD), réalisées hors secteur hospitalier et dufait des contraintes décrites précédemment, la possibilité d’unehospitali­sation de recours doit être envisagée.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement depremière intention des maladies psychotiques.

Une attention particulière est nécessaire dans l'indication sédationvigile chez les patients présentant une altération de la fonctionrespi­ratoire.

Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles àl'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation, par conséquent latitration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtentionde l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoireet de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillanceap­propriée du patient après administration est obligatoire, du fait de lavariabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes desurdosage.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam estadministré à des patients à haut risque :

· Adultes âgés de plus de 60 ans,

· Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, parexemple :

o Patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

o Patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance­hépatique (les benzodiazépines peuvent précipiter ou exacerber uneencéphalopathie chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère) ou d'insuffisance cardiaque,

o Patients atteints de dénutrition sévère ou de déshydratation

o Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilitécardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voirrubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter lespremiers signes d'altération des fonctions vitales.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétésmyo­relaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque lemidazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolamest utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soinsintensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est àenvisager.

Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et de la durée dutraitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant desantécédents d’alcoolisme et/ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Syndrome de sevrage

Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soinsintensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, unarrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Lessymptômes suivants peuvent survenir : céphalées, diarrhée, myalgies,anxiété extrême, tension, agitation, confusion, irritabilité, troubles dusommeil, changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cassévères, les symptômes suivants peuvent survenir : dépersonnalisa­tion,engourdis­sement et picotements dans les extrémités, hypersensibilité à lalumière, au bruit et au contact physique.

Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal dutraitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut se produire aux doses thérapeutiques, avecmajoration du risque aux doses plus fortes (cet effet est fréquemmentsou­haitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou lesprocédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la doseadministrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez lespatients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Aprèsl'adminis­tration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortirde l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'impatience, agitation, irritabilité,mou­vements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques ettremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, idées délirantes,colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses,com­portement inapproprié et autres effets indésirables comportementau­x,excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec lemidazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/oulorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemmentrap­portées chez l'enfant et le sujet âgé. Si ces manifestations seproduisent, l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Modification de l’élimination du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevantdes produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaired’adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez despatients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez lesnouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Apnée du sommeil

Les ampoules de midazolam doivent être utilisées avec une extrême prudencechez les patients souffrant d’un syndrome d’apnée du sommeil et cespatients doivent être régulièrement surveillés.

Prématurés et nouveau-nés

Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseilléelors de la sédation des patients prématurés non intubés. Une surveillanceétroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène estnécessaire.

Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures etsont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ouprolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez lesenfants ayant une instabilité cardio-vasculaire ; une injection intraveineuserapide (bolus) doit être évitée dans cette population.

Enfants de moins de 6 mois

Dans cette population, le midazolam est uniquement indiqué dans la sédationen unité de soins intensifs.

Les enfants de moins de six mois sont particulièrement exposés à uneobstruction bronchique et à une hypoventilation. Par conséquent, une titrationlente jusqu'à obtention de l'effet clinique ainsi qu'une surveillance attentivede la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles(voir également rubrique « Prématurés et nouveau-nés » plus haut).

Risque en cas d’utilisation concomitante d’opioïdes :

L’utilisation concomitante de MIDAZOLAM VIATRIS et d’opioïdes peutentraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès.En raison de ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés tels que MIDAZOLAMVIATRIS avec les opioïdes doit être réservée aux patients pour qui aucuneoption thérapeutique alternative n’est possible. Si la décision est prise deprescrire Midazolam de façon concomitante avec des opioïdes, la dose efficacela plus faible doit être utilisée, et la durée du traitement doit être aussicourte que possible (voir également les recommandations générales en matièrede dose à la rubrique 4.2).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signeset des symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard, ilest vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants (le caséchéant) afin qu’ils soient attentifs à ces symptômes (voirrubrique 4.5).

Prise concomitante d’alcool / dépresseurs du SNC :

L'association du midazolam et de l’alcool et/ou de dépresseurs du SNC doitêtre évitée. Une telle association est susceptible d’accroître les effetscliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère susceptible deprovoquer un coma ou le décès ou une dépression respiratoire cliniquementsig­nificative (voir rubrique 4.5).

Antécédents d’alcool ou de toxicomanie

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez lespatients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

Critères de sortie de l’hôpital

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l’hôpital ou dela salle de consultation qu'après autorisation du médecin et s'ils sontaccompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leurdomicile après leur sortie.

Ce médicament contient 2 mg de sodium par ampoule de 1 ml et 20 mg desodium par ampoule de 10 ml, ce qui équivaut à 0.1 % et 1% de l’apportalimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium paradulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le midazolam est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 ducytochrome P450 (CYP450). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuventrespec­tivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et, parconséquent, les effets du midazolam, ce qui nécessite une adaptation de laposologie.

Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteursdu CYP3A4 sont plus importantes quand le midazolam est administré par voieorale comparativement à la voie I.V. car le CYP3A4 est également présent dansles voies digestives supérieures. En effet, lors d'une administration par voieorale, la clairance systémique et la disponibilité sont toutes deux modifiéestandis que lors d'une administration par voie parentérale, seule la clairancesystémique est modifiée.

Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence d’une inhibitiondu CYP3A4 sur l’effet clinique maximal est mineure, tandis que la durée del’effet peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongéede midazolam, l'amplitude et la durée de l’effet seront augmentées en casd'inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n'est disponible quant à l’effet d’une modulation duCYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après administration par voierectale et voie intramusculaire. Ces interactions devraient être moinsprononcées lors d'une administration par voie rectale comparativement à uneadministration par voie orale, en raison de l'absence de passage par le tractusdigestif, tandis qu'après administration intramusculaire, les effets d'unemodulation du CYP3A4 ne devraient pas être substantiellement différents deceux observés avec le midazolam par voie intraveineuse.

Il est donc recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques etles signes vitaux pendant l’administration du midazolam, en tenant compte dufait que ces effets peuvent être plus puissants et prolongés avecl’adminis­tration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4, même administréune seule fois. L'administration de doses élevées ou de perfusions prolongéesde midazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, parexemple lors de soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiquesdu­rables, un retard de récupération et une dépression respiratoirené­cessitant donc une adaptation de posologie.

En ce qui concerne l'induction, il faut tenir compte du fait que le processusd'in­duction nécessite plusieurs jours avant d'atteindre son effet maximum etmet également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement deplusieurs jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court termeentraîne moins d'interactions significatives avec le midazolam. Cependant pourles inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue,même dans le cas d'un traitement à court terme.

Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autresmédicaments.

Inhibiteurs du CYP3A

+ Antifongiques azolés

· Le kétoconazole a augmenté de 5 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie terminale.L’ad­ministration concomitante de midazolam par voie parentérale et dekétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A, doit se faire dans une unité desoins intensifs ou dans un lieu permettant une étroite surveillance et uneprise en charge médicale adéquate en cas de dépression respiratoire et/ou desédation prolongée. Une administration fractionnée ainsi qu'une adaptation dela posologie doivent être envisagées, notamment si plusieurs dosesintraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peutégalement s’appliquer à d’autres antifongiques azolés (voir ci-dessous),car une augmentation de l'effet sédatif du midazolam, bien que moindre, a étédécrite.

· Le voriconazole a augmenté de 3–4 fois l’exposition au midazolamintra­veineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie d'élimination.

· Le fluconazole et l’itraconazole ont augmenté de 2 à 3 fois lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et ont augmenté sademi-vie terminale de respectivement 1,5 fois et 2,4 fois.

· Le posaconazole a quasiment doublé les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux.

· L’exposition au midazolam administré par voie orale seraconsidéra­blement plus élevée que celles ci-dessus mentionnées, notammentavec le kétoconazole, l’itraconazole et le voriconazole.

Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour une administration parvoie orale.

+ Antibiotiques macrolides

· L’érythromycine a augmenté de 1,6 à 2 fois les concentration­splasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté de 1,5 à 1,8 fois sademi-vie terminale.

· La clarithromycine a augmenté de 2,5 fois les concentration­splasmatiques du midazolam et a augmenté de 1,5 à 2 fois sa demi-vieterminale.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

· La télithromycine a augmenté de 6 fois les taux plasmatiques dumidazolam oral.

· Roxithromycine : aucune information n’est disponible concernantl’ad­ministration concomitante de la roxithromycine et du midazolamintra­veineux. Le faible effet observé sur la demi-vie terminale du midazolamadministré par voie orale sous forme de comprimés (augmentation de 30%)indique que l’effet de la roxithromycine sur le midazolam intraveineux devraitêtre mineur.

+ Anesthésiques intraveineux

· L’élimination du midazolam intraveineux a également été modifiéepar le propofol intraveineux (ASC et demi-vie augmentées de 1,6 fois).

+ Inhibiteurs de la protéase

· Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase : l'administrati­onconcomitante du midazolam avec un inhibiteur de la protéase peut entraîner uneaugmentation importante de la concentration du midazolam. Après administration­concomitante de lopinavir (renforcé par le ritonavir) et du midazolam, lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux ont augmenté de 5,4 foiset la demi-vie terminale a augmenté de façon similaire. En casd’administration concomitante du midazolam et d’un inhibiteur de laprotéase, le traitement doit être administré comme décrit plus haut pour lekétoconazole.

· Inhibiteurs de la protéase du VHC : le boceprevir et le telaprevirréduisent la clairance du midazolam. Cet effet a entraîné une augmentation de3,4 fois de l’ASC du midazolam après administration I.V. et prolongé de4 fois sa demi-vie d’élimination.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· Sur la base des données concernant d’autres inhibiteurs du CYP3A4, lesconcentrations plasmatiques du midazolam administré par voie orale devraientsigni­ficativement augmenter en cas d’administration concomitante. Aucuneantiprotéase ne doit donc être administrée en association avec le midazolampar voie orale.

+ Inhibiteurs calciques

· Diltiazem : une dose unique de diltiazem administrée à des patientsbénéficiant d’un pontage aorto-coronarien a augmenté d’environ 25% lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et de 43% sa demi-vieterminale. C’est moins que l’augmentation de 4 fois observée aprèsadministration orale du midazolam.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

· Le vérapamil a augmenté de 3 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam oral et de 41% sa demi-vie terminale.

Médicaments divers/Préparations d’herboristerie

· L’atorvastatine a augmenté de 1,4 fois les concentrations plasmatiquesdu midazolam intraveineux comparativement au groupe contrôle.

· Le fentanyl intraveineux est un faible inhibiteur de l’élimination dumidazolam : il a augmenté de 1,5 fois l’ASC et la demi-vie dumidazolam I.V.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

· La néfazodone a augmenté de 4,6 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam oral et a augmenté de 1,6 fois sa demi-vie terminale.

· L’aprepitant a augmenté de façon dose-dépendante les concentration­splasmatiques du midazolam oral. Les concentrations plasmatiques ont augmenté de3,3 fois après 80 mg/jour et sa demi-vie terminale a augmenté d’environ2 fois.

Inducteurs du CYP3A

· La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant7 jours a diminué d’environ 60 % les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux. La demi-vie terminale a diminué d’environ50–60 %.

· Le ticagrélor est un faible inducteur du CYP3A mais il n’a que defaibles effets sur les expositions au midazolam (-12 %) et au4-hydroxy-midazolam (-23 %) administrés par voie intraveineuse.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques dumidazolam oral chez des volontaires sains avec une disparition presque totaledes effets psychomoteurs du midazolam.

· Carbamazépine/phé­nytoïne : une administration réitérée decarbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentration­splasmatiques du midazolam oral allant jusqu’à 90 %, ainsi qu'une diminutionde 60 % de la demi-vie terminale.

· La très forte induction du CYP3A4 observée après l’administration demitotane ou d’enzalutamide a entraîné une diminution importante et durabledes taux de midazolam chez les patients atteints de cancer. L’ASC du midazolamadministré par voie orale a été réduite respectivement à 5 % et 14 % desvaleurs normales.

· Le clobazam et l’éfavirenz sont de faibles inducteurs du métabolismedu midazolam et ils réduisent d’environ 30 % l’ASC de la molécule mère.Cela entraîne une augmentation de 4–5 fois du rapport métabolite actif(α-hydroxymidazolam) sur la molécule mère, mais la pertinence clinique decette augmentation n’est pas connue.

· Le vemurafenib module les isoenzymes CYP et inhibe légèrement le CYP3A4: l’administration répétée a entraîné une diminution moyenne de 32 % del’exposition au midazolam oral (jusqu’à 80 % chez certaines personnes).Pré­parations d’herboristerie et aliments

· Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolamd’environ 30–40% et sa demi-vie terminale d’environ 15–17%. L'effetd'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l’extrait de millepertuiscon­sidéré.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et le Panaxginseng ont tous les deux de faibles effets inducteurs enzymatiques etentraînent une réduction de l’ordre de 20–30 % de l’exposition aumidazolam après son administration o­rale.

Déplacement aigu des protéines

· Acide valproïque : une augmentation de la concentration du midazolamlibre du fait du déplacement des sites de liaison des protéines plasmatiquespar l’acide valproïque ne peut être exclue même si la pertinence cliniqued’une telle interaction n’est pas connue.

L’administration concomitante du midazolam avec d’autres sédatifs /hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l’alcool, peut entraîner unaccroissement de la sédation et de la dépression cardiorespiratoire.

Exemples : dérivés opiacés (administrés à titre d’antalgiques,d’an­titussifs ou de traitements de substitution), antipsychotiques, autresbenzodi­azépines administrées à titre d’anxiolytiques ou d’hypnotiques,bar­bituriques, propofol, kétamine, étomidate ; antidépresseurs sédatifs,anciens anti histaminiques et antihypertenseurs d’action centrale.

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés comme Midazolam avec lesopioïdes accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de comaet de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le Système NerveuxCentral (SNC). La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doiventêtre limitées (voir rubrique 4.4).

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam.L'ab­sorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration demidazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) desanesthésiques inhalés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sasécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animaln'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autresbenzodi­azépines, un effet fœtotoxique a été observé.

Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au coursdes deux premiers trimestres. Une majoration du risque de malformationcon­génitale associée à l’utilisation de benzodiazépines au cours dupremier trimestre de la grossesse a été suggérée.

Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolampendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors del'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effetsindésirables pour la mère ou le fœtus (risque d'inhalation pour la mère,irrégularité du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion,hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long courspar des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendancephysique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, le midazolam peut être utilisé au cours de la grossesse encas de nécessité absolue, mais il est préférable d'éviter de l'utiliserpour les césariennes.

En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en finde grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris enconsidération.

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères quiallaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitementpen­dant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonctionmusculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines.

Avant l'administration du midazolam en cas de sédation vigile oud’anesthésie, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule oud'utiliser une machine avant d'être complètement rétabli. Le médecin doitdécider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandéque le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il aitété autorisé à quitter l'hôpital.

En cas de durée de sommeil insuffisante ou de consommation d’alcool, laprobabilité d’altération de la vigilance peut être augmentée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (avec une fréquenceindé­terminée qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles)lors de l'administration du midazolam :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièremen­tchez les enfants et les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de laprocédure chirurgicale, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée aété rapportée (voir rubrique 4.4).

Le risque de chutes et de fractures augmente lors de l’utilisation­concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez lespersonnes âgées.

Dépendance : L'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques,peut entraîner une dépendance physique. Après une administration I.V.prolongée, l'arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'unsyndrome de sevrage et notamment de convulsions (voir rubrique 4.4).

Des événements indésirables cardiorespiratoires sévères sont survenus.Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultesde plus de 60 ans et chez les patients ayant une insuffisance respiratoirepré­existante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsquel'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée estadministrée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Comme toutes les autres benzodiazépines, le midazolam induit fréquemmentune somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage enmidazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, maisun surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, unedépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas un coma. S’il survient,le coma est habituellement d’une durée de quelques heures, mais peut êtreplus long et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effetsdépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez lespatients atteints d’une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs dusystème nerveux central, dont l’alcool.

Traitement

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutienselon l’état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter untraitement symptomatique en raison d’effets cardiorespiratoires ou du systèmenerveux central.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorptionsup­plémentaire devra être prévenue au moyen d’une méthode appropriée, parexemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. Encas d’administration de charbon activé, une protection des voies aériennesest impérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut êtreenvisagé en cas d’ingestion mixte, mais n’est pas une mesure deroutine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l’administration deflumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.

Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance.La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite unesurveillance après la disparition de l’effet de ce produit. Le flumazénildoit être administré avec une extrême prudence en présence de médicamentsqui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques parexemple). Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénilpour des informations supplémentaires relatives à une utilisation correcte dece produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HYPNOTIQUES ET SEDATIFS : dérivés desbenzodiazépines, code ATC : N05CD08.

Le midazolam présente des effets hypnotiques et sédatifs caractérisés parune apparition rapide et une durée courte. Il exerce également des effetsanxioly­tiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Le midazolam entraîne unealtération de la fonction psychomotrice après l’administration de dosesuniques et/ou répétées, mais il provoque des changements hémodynamiques­minimes.

Les actions centrales des benzodiazépines sont médiées par uneaugmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapsesinhibi­trices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur GABApour le neurotransmetteur est renforcée par modulation allostérique positiveentraînant une augmentation de l’action du GABA libéré sur le fluxtransmembra­naire postsynaptique des ions chlore.

Au plan chimique, le midazolam est un dérivé du groupe desimidazoben­zodiazépines. Bien que la base libre soit une substance lipophilepeu soluble dans l'eau, la base azotée en position 2 du noyauimidazoben­zodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avecdes composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pourinjection stable et bien tolérée.

Associé à une transformation métabolique rapide, cela expliquel’appa­rition rapide et la courte durée des effets. En raison de sa faibletoxicité, le midazolam a une large marge thérapeutique.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésieantérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événementsqui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption après administration par voie I.M.

Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbérapidement et complètement. Les concentrations plasmatiques maximales sontatteintes en 30 minutes.

La biodisponibilité absolue est de plus de 90%.

Absorption après administration par voie rectale

Après administration par voie rectale, le midazolam est absorbé rapidement.La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. Labiodisponibilité absolue est d'environ 50 %.

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration­plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Levolume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.

96%-98% du midazolam est lié aux protéines plasmatiques. La principaleprotéine de liaison est l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquidecéphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme,il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètredans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont étéretrouvées dans le lait maternel. Le midazolam n’est pas un substrat pour lestransporteurs de médicaments.

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransfomation. Lafraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30–60%. Lemidazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CUP 3A5 du cytochrome P450et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est le 1-hydroxymidazo­lam(également connu sous le nom d’alpha-hydroxymidazolam). Les concentration­splasmatiques du 1-alpha-hydroxymidazolam représentent 12% de celles de lamolécule mère. Le 1-alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, maisil ne contribue que faiblement (environ 10%) à l'effet du midazolam administrépar voie intraveineuse.

Chez le volontaire jeune sain, la demi-vie d'élimination du midazolam estcomprise entre 1,5 et 2,5 heures. La demi-vie d’élimination du métaboliteest inférieure à 1 heure ; par conséquent, après l’administration dumidazolam, la concentration de la molécule mère et celle du métaboliteprincipal diminuent en parallèle. La clairance plasmatique du midazolam sesitue entre 300 et 500 ml/min. Les métabolites du midazolam sont éliminésprinci­palement par voie rénale : 60 à 80% de la dose sont excrétés dans lesurines sous forme de 1-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1% de la doseadministrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Lorsque lemidazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétiqued'éli­mination n'est pas différente de celle qui suit une administration enbolus. L’administration répétée du midazolam n’induit pas les enzymes dumétabolisme des médicaments.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut êtreprolongée jusqu'à quatre fois.

Enfants

Le taux d'absorption après administration par voie rectale chez l'enfant estsimilaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible(5–18%). La demi-vie d'élimination après administration I.V et rectale estplus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1–1,5 heures) que chezles adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairanceméta­bolique chez les enfants.

Nouveau-nés

Chez les prématurés et les nouveau-nés à terme, la demi-vied'élimination est comprise entre 6 et 12 heures probablement en raison del'immaturité du foie et de la réduction de la clairance plasmatique (voirrubrique 4.4). Les nouveau-nés avec une insuffisance hépatique et rénaleliée à une asphyxie présentent un risque de concentrations sériques demidazolam exceptionnellement élevées dues à une clairance significative­mentréduite et variable.

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée aupatient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentationd'en­viron 50% du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total.La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez lespatients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La clairance plasmatique des patients cirrhotiques peut être réduite et lademi-vie d’élimination plus longue que celles observées chez les volontairessains (voir rubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du midazolam non lié n’est pas modifiée chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère. Le principal métabolitephar­macologiquement peu actif du midazolam, le 1’-hydroxymidazo­lamglucurocon­jugué, qui est excrété par les reins, s’accumule chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère. Cette accumulation produit unesédation prolongée. Le midazolam doit donc être administré avec prudence ettitré jusqu’à obtenir l’effet souhaité

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie d'élimination du midazolam peut être prolongée de six foischez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait auxprescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà inclusesdans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium qs pH =3,3 ± 0,1, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière, àtempérature comprise entre 5 et 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule (verre type I) de 1 ml. Boîte de 10 ampoules.

Ampoule (verre type I) de 10 ml. Boîte de 10 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 064 6 1 : 1 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 10.

· 34009 562 724 1 9 : 1 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 10.

· 34009 302 064 7 8 : 10 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 10.

· 34009 562 725 8 7 : 10 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription sur ordonnance sécurisée.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 7 jours.

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