MIDAZOLAM PANPHARMA 1 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIDAZOLAM PANPHARMA 1 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Midazolam....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Une ampoule de 5 ml contient 5 mg de midazolam.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 4 mg de sodium par ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIDAZOLAM PANPHARMA est un hypnotique et un sédatif à action rapide dontles indications sont:

· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostiqueou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· ANESTHESIE

o Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.

o Induction de l'anesthésie.

o Agent sédatif en association avec d'autres agentsanesthé­siques/analgé­siques.

· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostiqueou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· ANESTHESIE

o Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.

· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

4.2. Posologie et mode d'administration

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'êtreadministré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titrationest fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché enfonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicamentsas­sociés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en mauvais étatgénéral ou l'adulte atteint de maladie chronique, et en pédiatrie, laposologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risqueindividuels doivent être pris en compte systématiquement. Les posologiesstandards sont fournies dans le tableau ci-dessous à titre indicatif. Pour plusde détails, référez-vous au texte après le tableau.

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique outhérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie doitêtre déterminée individuellement, administrée par la méthode de titrationet en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

L'obtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend del'état physique du patient et des modalités précises d'administrati­on(vitesse d'administration, dose administrée).

Si cela s'avère nécessaire, d'autres doses fractionnées peuvent êtreadministrées en fonction des besoins individuels. L'effet commence environ2 minutes après l'injection. L'effet maximal est obtenu dans les 5 à10 minutes environ.

L'injection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse d'environ1 mg en 30 secondes.

· Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à2,5 mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Desdoses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. Enmoyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En généralune dose totale supérieure à 5 mg n'est pas nécessaire.

· Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais étatgénéral ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose initiale devra êtreréduite à 0,5 – 1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le débutde la procédure. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent êtreadministrées, si nécessaire. L'effet maximal pouvant être atteint moinsrapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam devrontêtre titrées très lentement et prudemment. En général, une dose totalesupérieure à 3,5 mg n'est pas nécessaire.

Administration I.V.: le midazolam doit être administré lentement selon laméthode de titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. Ladose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il fautensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluer l'effetsédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si unniveau de sédation plus important est nécessaire, continuer d'utiliser laméthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliersjusqu'à l'obtention du niveau de sédation recherché. Chez les nourrissons etles jeunes enfants de moins de 5 ans, des doses sensiblement plus élevées(mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez les adolescents peuvent êtrenécessaires.

· Enfants de moins de 6 mois: ces enfants sont particulièrement sensiblesaux obstructions des voies aériennes et à l'hypoventilation. Pour cetteraison, l'utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de6 mois n'est pas recommandée.

· Enfants de 6 mois à 5 ans: dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Unedose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenirl'effet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux dosesplus élevées, une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuventêtre associés.

· Enfants de 6 à 12 ans: dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dosetotale allant jusqu'à 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut êtrenécessaire. Aux doses plus élevées, une sédation prolongée et un risqued'hypoven­tilation peuvent être associés.

· Enfants entre 12 et 16 ans: la posologie de l'adulte doit êtreappliquée.

Administration rectale: la dose totale de midazolam utilisée habituellementest comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L'administration rectale de la solutionen ampoule se fait par l'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé àl'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, del'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

La dose totale doit être administrée en une fois, l'administrati­onrépétée par voie rectale devant être évitée.

L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, lesdonnées disponibles dans cette population étant limitées.

Administration I.M.: la dose utilisée est comprise entre 0,05 et0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n'est habituellement pasnécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu'exceptionne­llement. Il estpréférable d'utiliser la voie rectale, car l'injection I.M. estdouloureuse.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pasrecommandé d'utiliser les solutions de midazolam de concentration supérieureà 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pourobtenir une concentration de 1 mg/ml.

PREMEDICATION

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant uneprocédure anesthésique permet d'obtenir une sédation (induction del'endormissement ou somnolence et diminution de l'appréhension) et unediminution de la mémorisation préopératoire. Le midazolam peut égalementêtre administré en association avec des anti-cholinergiques.

Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voieintraveineuse ou par voie intramusculaire profonde dans une masse musculaireimpor­tante 20 à 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie, ou depréférence par voie rectale chez les enfants (voir ci-dessous).

Après administration de la prémédication, une surveillance étroite etcontinue du patient est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle estvariable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de lamémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés demoins de 60 ans, ASA I – II, est de 1 – 2 mg I.V. à renouveler sibesoin ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduiteet adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez desadultes âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais état général ou desadultes atteints de maladie chronique. La dose initiale I.V. recommandée est de0,5 mg et doit être complétée par titration lente si besoin. Une dose de0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose demidazolam doit être réduite en cas d'administration concomitante avec unnarcotique. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.

L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée carles données disponibles dans cette population sont limitées.

Administration par voie rectale: la dose totale de midazolam esthabituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée15 à 30 minutes avant l'induction de l'anesthésie. L'administration rectalede solution en ampoule est effectuée à l'aide d'un dispositif plastique fixéà l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, del'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

Administration par voie I.M.: l'administration par voie I.M. étantdouloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels.On doit lui préférer l'administration par voie rectale. Cependant,l'ef­ficacité et la sécurité d'emploi d'une dose comprise entre 0,08 et0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez lesenfants entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées enfonction du poids corporel que chez l'adulte sont nécessaires.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pasrecommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont les concentrations sontsupérieures à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluéespour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

Quand le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avantl'adminis­tration d'autres agents anesthésiques, la réponse individuelle estvariable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration entenant compte de l'âge et de l'état clinique du patient. Lorsque le midazolamest administré avant ou en association avec d'autres agents I.V. ou parinhalation en induction de l'anesthésie, la dose initiale de chaque agent doitêtre significativement réduite, parfois jusqu'à 25% de moins que la doseinitiale usuelle de chaque agent. La méthode de titration permet d'atteindre leniveau d'anesthésie recherché. La dose d'induction de midazolam par voie I.V.doit être administrée lentement par doses fractionnées. Chaque fraction doitêtre inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant2 minutes entre chaque palier successif.

· Chez l'adulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante.

· Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peutêtre supérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter l'induction sinécessaire, des fractions d'environ 25 % de la dose initiale utiliséepourront être administrées. L'induction peut aussi être complétée par desagents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, une dose totaleallant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l'induction, maisde telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.

· Chez l'adulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvaisétat général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose doit êtresignifica­tivement réduite, par exemple à 0,05 – 0,15 mg/kg, administréeen I.V. en 20 – 30 secondes permettant un effet au bout de deux minutes.

· L'adulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessitehabi­tuellement une dose supérieure de midazolam pour l'induction; une doseinitiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiquéatteint d'une maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant,requiert habituellement une dose moindre de midazolam pour l'induction. Une doseinitiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avecd'autres agents anesthésiques en l'administrant soit par petites doses I.V.intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue(entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en association avec desanalgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction dela réponse individuelle du patient.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état généralou l'adulte atteint de maladie chronique, des doses d'entretien plus faiblespeuvent être nécessaires.

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration(doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue soitpar des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, del'état physique, de l'âge et des médicaments associés (voirrubrique 4.5).

La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administréelen­tement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectéeen 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injectionssuc­cessives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou enhypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, cesderniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l'effetsédatif du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à lasédation provoquée par les analgésiques.

Dose d'entretien I.V.: les doses peuvent être comprises entre 0,03 et0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou enhypothermie, la dose d'entretien devra être réduite. Le niveau de sédationdevra être réévalué régulièrement. Lors d'une sédation prolongée, unphénomène d'échappement thérapeutique peut se développer et uneaugmentation de la dose peut être nécessaire.

Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, encommençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min) chez les nouveau-nés avec unâge de gestation < 32 semaines, ou 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min) chez lesnouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines et chez les enfantsjusqu'à 6 mois.

Une dose de charge intraveineuse n'est pas recommandée chez lesprématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu'à 6 mois; en conséquencela vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premièresheures afin d'atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette vitesse deperfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en particulieraprès les premières 24 heures, de manière à administrer la plus petite doseefficace et à réduire le risque d'accumulation du produit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire etla saturation en oxygène.

Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à3 minutes afin d'obtenir l'effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pasêtre administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge estsuivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 μg/kg/min).La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de25 % de la vitesse initiale ou en cours) si nécessaire, ou des dosessupplémen­taires de midazolam I.V. peuvent être administrées pour augmenter ouentretenir l'effet recherché.

Lorsque l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dontl'équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doitêtre administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnéesfaibles et le patient doit être surveillé à la recherche d'une instabilitéhé­modynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièremen­tsensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent unesurveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation enoxygène.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids estinférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions demidazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les concentration­ssupérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de1 mg/ml.

Insuffisants rénaux

Chez des patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <10 ml/min), la pharmacocinétique de la fraction non liée du midazolam, aprèsadministration d'une dose I.V. unique, est similaire à celle observée chez desvolontaires sains. Cependant, après une perfusion prolongée chez des patientsen unité de soins intensifs, la durée moyenne de l'effet sédatif a étéconsidérablement prolongée chez les insuffisants rénaux, trèsvraisembla­blement en raison d'une accumulation du glucuronided’α-hydroxymidazolam. Il n'existe aucune donnée spécifique chez despatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine inférieure à 30 ml/min) recevant du midazolam pour l'induction del'anesthésie.

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et parconséquent augmente la demi-vie terminale. L'effet clinique peut donc êtreplus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut êtreréduite, et une surveillance adaptée des signes vitaux doit être effectuée(voir rubrique 4.4).

Enfants

Voir ci-dessus et rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzodiazépines ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec uneinsuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecinsexpéri­mentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et lemaintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes forméesspécifi­quement à la reconnaissance et à la prise en charge des événementsindé­sirables attendus et ayant l'expérience de la réanimationcardio-respiratoire. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ontété rapportés. Ces effets étaient: dépression respiratoire, apnée, arrêtrespiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronosticvital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsqueune dose élevée est administrée (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire dans l'indication sédationvigile chez les patients présentant une altération de la fonctionrespi­ratoire.

Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles àl'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation. Par conséquent latitration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtentionde l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoireet de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillanceap­propriée du patient après administration est obligatoire, du fait de lavariabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes desurdosage.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam estadministré à des patients à haut risque :

· Adultes âgés de plus de 60 ans,

· Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, parexemple:

o Patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

o Patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance­hépatique ou d'insuffisance cardiaque,

· Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilitécardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voirrubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter lespremiers signes d'altération des fonctions vitales.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétésmyo­relaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque lemidazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolamest utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soinsintensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est àenvisager.

Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et la durée dutraitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant desantécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soinsintensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, unarrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Lessymptômes suivants peuvent survenir: céphalées, myalgies, anxiété, tension,agitation, confusion, irritabilité, insomnie de rebond, changements d'humeur,hallu­cinations et convulsions. Le risque des symptômes de sevrage étantaugmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuerprogres­sivement les doses.

Le midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemmentsou­haitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou lesprocédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la doseadministrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez lespatients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Aprèsl'adminis­tration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortirde l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Les réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (ycompris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires),hy­peractivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitationparo­xystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Cesréactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsquel'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemmentrap­portées chez l'enfant et le sujet âgé.

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevantdes produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaired'adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez despatients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez lesnouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseilléelors de la sédation des patients prématurés non intubés. Une surveillanceétroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène estnécessaire.

Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures etsont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ouprolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez lesenfants ayant une instabilité cardio-vasculaire; une injection intraveineuserapide (bolus) doit être évitée dans cette population.

Dans cette population, le midazolam est uniquement indiqué dans la sédationen unité de soins intensifs. Les enfants de moins de six mois sontparticulière­ment exposés à une obstruction bronchique et à unehypoventilation. Par conséquent, une titration lente jusqu'à obtention del'effet clinique ainsi qu'une surveillance attentive de la fréquencerespi­ratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles (voir égalementrubrique « Prématurés et nouveau-nés » plus haut).

L'association du midazolam et de l'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doitêtre évitée. Une telle association est susceptible d'accroître les effetscliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère ou unedépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez lespatients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

L'utilisation concomitante de Midazolam Panpharma et d'opioïdes peutentraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès.Étant donné ces risques, la prescription concomitante de médicamentssédatifs comme les benzodiazépines ou leurs analogues, comme MidazolamPanpharma, avec des opioïdes doit être réservée aux patients pour quid'autres options de traitement ne sont pas possibles. En cas de prescription deMidazolam Panpharma de manière concomitante avec des opioïdes, il convientd'utiliser la plus faible dose efficace pendant la durée la plus courtepossible (voir également la recommandation générale de posologie dans larubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes etsymptômes de dépression respiratoire et de sédation. Il est donc fortementrecommandé d'inviter les patients et leurs soignants (si applicable) à êtreattentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l'hôpital ou dela salle de consultation qu'après autorisation du médecin et s'ils sontaccompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leurdomicile après leur sortie.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule. Cemédicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le midazolam est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4.

Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A peuvent respectivement augmenter etdiminuer les concentrations plasmatiques et, par conséquent, les effets dumidazolam, ce qui nécessite une adaptation de la posologie.

Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteursdu CYP3A4 sont plus importantes quand le midazolam est administré par voieorale comparativement à la voie I.V. car le CYP3A4 est également présent dansles voies digestives supérieures. En effet, lors d'une administration par voieorale, la clairance systémique et la disponibilité sont toutes deux modifiéestandis que lors d'une administration par voie parentérale, seule la clairancesystémique est modifiée.

Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence d'une inhibition duCYP3A4 sur l'effet clinique maximal est mineure, tandis que la durée de l'effetpeut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée demidazolam, l'amplitude et la durée de l'effet seront augmentées en casd'inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n'est disponible quant à l'effet d'une modulation du CYP3A4sur la pharmacocinétique du midazolam après administration par voie rectale etvoie intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lorsd'une administration par voie rectale comparativement à une administration parvoie orale, en raison de l'absence de passage par le tractus digestif, tandisqu'après administration intramusculaire, les effets d'une modulation du CYP3A4ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec lemidazolam par voie intraveineuse.

Il est donc recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques etles signes vitaux pendant l'administration du midazolam, en tenant compte dufait que ces effets peuvent être plus puissants et prolongés avecl'adminis­tration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4, même administré uneseule fois. L'administration de doses élevées ou de perfusions prolongées demidazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, parexemple lors de soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiquesdu­rables, un retard de récupération et une dépression respiratoirené­cessitant donc une adaptation de posologie.

En ce qui concerne l'induction, il faut tenir compte du fait que le processusd'in­duction nécessite plusieurs jours avant d'atteindre son effet maximum etmet également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement deplusieurs jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court termeentraîne moins d'interactions significatives avec le midazolam. Cependant pourles inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue,même dans le cas d'un traitement à court terme.

Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autresmédicaments.

+ Antifongiques azolés

· Le kétoconazole a augmenté de 5 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie terminale.L'ad­ministration concomitante de midazolam par voie parentérale et dekétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A, doit se faire dans une unité desoins intensifs ou dans un lieu permettant une étroite surveillance et uneprise en charge médicale adéquate en cas de dépression respiratoire et/ou desédation prolongée. Une administration fractionnée ainsi qu'une adaptation dela posologie doivent être envisagées, notamment si plusieurs dosesintraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peutégalement s'appliquer à d'autres antifongiques azolés (voir ci-dessous), carune augmentation de l'effet sédatif du midazolam, bien que moindre, a étédécrite.

· Le voriconazole a augmenté de 3 fois l'exposition au midazolamintra­veineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie d'élimination.

· Le fluconazole et l'itraconazole ont augmenté de 2 à 3 fois lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et ont augmenté sademi-vie terminale de respectivement 1,5 fois et 2,4 fois.

· Le posaconazole a quasiment doublé les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux.

· L'exposition au midazolam administré par voie orale seraconsidéra­blement plus élevée que celles ci-dessus mentionnées, notammentavec le kétoconazole, l'itraconazole et le voriconazole.

Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour une administration parvoie orale.

+ Antibiotiques macrolides

· L'érythromycine a augmenté de 1,6 à 2 fois les concentration­splasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté de 1,5 à 1,8 fois sademi-vie terminale.

· La clarithromycine a augmenté de 2,5 fois les concentration­splasmatiques du midazolam et a augmenté de 1,5 à 2 fois sa demi-vieterminale.

· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam parvoie orale

· Roxithromycine: aucune information n'est disponible concernantl'ad­ministration concomitante de la roxithromycine et du midazolam intraveineux.Le faible effet observé sur la demi-vie terminale du midazolam administré parvoie orale sous forme de comprimés (augmentation de 30%) indique que l'effet dela roxithromycine sur le midazolam intraveineux devrait être mineur.

+ Inhibiteurs de la protéase du VIH

· Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase: l'administrati­onconcomitante du midazolam avec un inhibiteur de la protéase peut entraîner uneaugmentation importante de la concentration du midazolam. Après administration­concomitante de lopinavir (renforcé par le ritonavir) et du midazolam, lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux ont augmenté de 5,4 foiset la demi-vie terminale a augmenté de façon similaire. En casd'administration concomitante du midazolam et d'un inhibiteur de la protéase,le traitement doit être administré comme décrit plus haut pour lekétoconazole.

· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam parvoie orale

· Sur la base des données concernant d'autres inhibiteurs du CYP3A4, lesconcentrations plasmatiques du midazolam administré par voie orale devraientsigni­ficativement augmenter en cas d'administration concomitante. Aucuneantiprotéase ne doit donc être administrée en association avec le midazolampar voie orale.

+ Inhibiteurs calciques

· Diltiazem: une dose unique de diltiazem a augmenté d'environ 25 % lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et de 43 % sa demi-vieterminale.

· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam parvoie orale

· Le vérapamil et le diltiazem ont augmenté de respectivement 3 fois et4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et de respectivement41 % et 49 % sa demi-vie terminale.

+ Médicaments divers/Préparations d'herboristerie

· L'atorvastatine a augmenté de 1,4 fois les concentrations plasmatiquesdu midazolam comparativement au groupe contrôle.

· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam parvoie orale

· La néfazodone a augmenté de 4,6 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam oral et a augmenté de 1,6 fois sa demi-vie terminale.

· L'aprepitant a augmenté de façon dose-dépendante les concentration­splasmatiques du midazolam oral. Les concentrations plasmatiques ont augmenté de3,3 fois après 80 mg/jour et sa demi-vie terminale a augmenté d'environ2 fois.

+ La rifampicine

La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant7 jours a diminué d'environ 60 % les concentrations plasmatiques du midazolamintra­veineux. La demi-vie terminale a diminué d'environ 50–60 %.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques dumidazolam oral chez des volontaires sains avec une disparition presque totaledes effets psychomoteurs du midazolam.

+ Carbamazépine/phé­nytoïne

Carbamazépine/phé­nytoïne: une administration réitérée decarbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentration­splasmatiques du midazolam oral allant jusqu'à 90%, ainsi qu'une diminution de60% de la demi-vie terminale.

+ Efavirenz

Efavirenz: une augmentation de 5 fois du rapport α-hydroxymidazo­lam(métabolite généré par le CYP3A4) sur le midazolam confirme son effetinducteur du CYP3A4.

Préparations d'herboristerie et aliments

+ Le millepertuis

Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolamd'environ 20–40 % et sa demi-vie terminale d'environ 15–17 %. L'effetd'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l'extrait de millepertuiscon­sidéré.

L'administration concomitante du midazolam avec d'autressédatif­s/hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l'alcool, augmente lerisque de sédation de dépression respiratoire, de coma et de décès, à caused'un effet dépresseur additif sur le SNC.

Exemples: opioïdes, dérivés opiacés (administrés à titre d'antalgiques,d'an­titussifs ou de traitements de substitution), antipsychotiques, autresbenzodi­azépines administrées à titre d'anxiolytiques ou d'hypnotiques,bar­bituriques, propofol, kétamine, étomidate; antidépresseurs sédatifs,anciens anti-histaminiques et antihypertenseurs d'action centrale.

La posologie et la durée de l'utilisation concomitante doivent êtrelimitées (voir rubrique 4.4)

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam.L'ab­sorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration demidazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) desanesthésiques inhalés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sasécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animaln'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autresbenzodi­azépines, un effet fœtotoxique a été observé.

Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au coursdes deux premiers trimestres. Il a été rapporté que l'administration de dosesélevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours dutravail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produiredes effets indésirables pour la mère ou le fœtus (risque d'inhalation pour lamère, irrégularité du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion,hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long courspar des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendancephysique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, le midazolam peut être utilisé au cours de la grossesse encas de nécessité absolue, mais il est préférable d'éviter de l'utiliserpour les césariennes.

En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en finde grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris enconsidération.

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères quiallaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitementpen­dant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonctionmusculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines.

Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pasconduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'être complètementré­tabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent êtrereprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retournechez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors del'administration du midazolam:

Les effets indésirables ont été classés selon la conventionsui­vante :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièremen­tchez les enfants et les sujets âgés (voir la rubrique 4.4).

L’amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de laprocédure et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été reportée(voir la rubrique 4.4).

Le risque de chutes et de fractures augmente lors de l’utilisation­concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez lespersonnes âgées.

L'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraînerune dépendance physique. Après une administration I.V. prolongée, l'arrêtnotamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage etnotamment de convulsions (voir rubrique 4.4). Des cas d’abus ont étéreportés.

Des événements indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus.Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultesde plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoirepré­existante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsquel'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée estadministrée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Comme toutes les autres benzodiazépines, le midazolam induit fréquemmentune somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus.

Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produitest pris seul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, unehypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas, un coma.S'il survient, le coma est habituellement d'une durée de quelques heures, maispeut être plus long et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effetsdépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez lespatients atteints d'une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs dusystème nerveux central, dont l'alcool.

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutienselon l'état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter untraitement symptomatique en raison d'effets cardiorespiratoires ou centraux.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorptionsup­plémentaire devra être prévenue au moyen d'une méthode appropriée, parexemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. Encas d'administration de charbon activé, une protection des voies aériennes estimpérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut êtreenvisagé en cas d'ingestion mixte, mais n'est pas une mesure de routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l'administration deflumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.

Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance.La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite unesurveillance après la disparition de l'effet de ce produit. Le flumazénil doitêtre administré avec une extrême prudence en présence de médicaments quiabaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques par exemple).Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour desinformations supplémentaires relatives à une utilisation correcte de ceproduit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hypnotiques et sédatifs: (dérivés desbenzodiazé­pines), code ATC: N05CD08.

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodi­azépines. La baselibre est une substance lipophile peu soluble dans l'eau.

La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodi­azépine permet à lapartie active du midazolam de former avec des composés acides des selshydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bientolérée.

L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte duréed'action due à une dégradation rapide. Le midazolam présente une actionsédative et hypnotique intense. Il exerce également des activitésanxi­olytique, anticonvulsivante et myorelaxante.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésieantérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événementsqui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbérapidement et complètement. Les concentrations plasmatiques maximales sontatteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue est de plus de 90 %.

Après administration par voir rectale, le midazolam est absorbé rapidement.La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. Labiodisponibilité absolue est d'environ 50 %.

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration­plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Levolume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.

96 % – 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques,prin­cipalement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquidecéphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme,il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètredans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont étéretrouvées dans le lait maternel.

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. Lafraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30–60 %. Lemidazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et lemétabolite principal, urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxymidazolam. Lesconcentrations plasmatiques de l'alpha-hydroxymidazolam représentent 12 % decelles de la molécule mère. L'alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiqu­ementactif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10 %) à l'effet dumidazolam administré par voie intraveineuse.

Chez le volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est compriseentre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et500 ml/min. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60 à80 % de la dose administrée) et est retrouvé sous formed'alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administréeest retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'éliminationde l'alpha-hydroxymidazolam est de moins d'une heure. Lorsque le midazolam estadministré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pasdifférente de celle qui suit une administration en bolus.

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut êtreprolongée jusqu'à quatre fois.

Enfants

Le taux d'absorption après administration par voie rectale chez l'enfant estsimilaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible(5–18 %). La demi-vie d'élimination après administration I.V et rectale estplus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1 – 1,5 heures) quechez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de laclairance métabolique chez les enfants.

Nouveau-nés

Chez les nouveau-nés, la demi-vie d'élimination est comprise entre 6 et12 heures probablement en raison de l'immaturité du foie et de la réductionde la clairance plasmatique (voir rubrique 4.4).

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée aupatient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentationd'en­viron 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total.La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez lespatients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La demi-vie d'élimination des patients cirrhotiques peut -être plus longueet la clairance plasmatique plus faible que celles observées chez lesvolontaires sains (voir rubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination des patients ayant une insuffisance rénalechronique est similaire à celle des volontaires sains.

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie d'élimination du midazolam peut être prolongée de six foischez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait auxprescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà inclusesdans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium.

Solution d'acide chlorhydrique dilué à 10 %

Solution d'hydroxyde de sodium à 4 %.

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après dilution: le produit dilué est stable chimiquement et physiquement24 h à 24°C à l'abri de la lumière. D'un point de vue microbiologique, leproduit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate,les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur afin de les protéger dela lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en ampoule (verre incolore de type I), boîte de 5, 6, 10 ou 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution injectable est à usage unique et doit être utiliséeimmédi­atement après ouverture.

Les solutions ne doivent pas être utilisées si on note la présence departicules.

Toute solution partiellement utilisée doit être éliminée.

Midazolam, solution injectable peut être diluée dans les solvants pourperfusion suivants: chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), solutioninjectable.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA

ZI DU CLAIRAY

35133 LUITRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 565 371 2 9 : 5 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

· 34009 565 215 0 0 : 5 ml en ampoule (verre), boîte de 6.

· 34009 565 216 7 8 : 5 ml en ampoule (verre), boîte de 10.

· 34009 565 372 9 7 : 5 ml en ampoule (verre), boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du code dela santé publique).

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