MIDODRINE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIDODRINE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de midodrine....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............2,5 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc, plat, rond et gravé de « 2.5 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypotension orthostatique sévère survenant notamment dansle cadre des maladies neurologiques dégénératives (maladie de Parkinson,maladie de Shy Drager, atrophie olivo-ponto-cérébelleuse…) avec dysautonomieavérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est essentiel d'adapter la posologie en fonction de la sensibilité despatients et du rapport bénéfice/risque.

Pour obtenir la posologie individuelle optimale, le traitement doit débuterà la posologie de 2,5 mg par prise en 2 à 3 prises par jour.

Si nécessaire, la posologie peut être ajustée chaque semaine en augmentantchaque prise de 2,5 mg jusqu'à obtention d'une réponse clinique optimale.

La majorité des patients répondent à une posologie inférieure à30 mg/jour en 3 à 4 prises/jour.

Pour obtenir la meilleure tolérance et acceptabilité des patients, il estnécessaire d'utiliser la dose efficace la plus faible.

La posologie de 40 mg/jour ne doit pas être dépassée.

Voie orale.

La prise du médicament doit se faire de préférence avant le lever et elleest à éviter au moment du coucher : la dernière prise doit se faire au plustard 4h avant le coucher.

Le traitement doit être associé à des moyens non médicamenteux­mécaniques classiques (bas à varice, régime salé…).

4.3. Contre-indications

La midodrine ne doit jamais être utilisée dans les situationssui­vantes :

· Hypertension ;

· Bradycardie ;

· Risque de rétention urinaire due à des troublesurétro­prostatiques ;

· Cardiopathie sévère ;

· Glaucome à angle fermé ;

· Vasculopathie oblitérante sévère ;

· Vasospasme ;

· Thyrotoxicose ;

· Phéochromocytome ;

· Insuffisance rénale sévère ;

· Maladie de Raynaud ;

· Antécédents de douleurs angineuses ;

· Rétinopathie diabétique proliférante ;

· En association avec les IMAO irréversibles (iproniazide) ou lessympathomi­métiques alpha directs ou indirects (voir rubrique 4.5) ;

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rapport bénéfice/risque n'a pas été évalué en dehors de l'indicationthé­rapeutique c'est à dire dans les formes autres que les hypotensionsor­thostatiques sévères notamment dans le cadre des maladies neurologiques­dégénératives.

Ce médicament est déconseillé en association avec les digitaliques, lefingolimod, les alpha-bloquants et les alcaloïdes de l’ergot de seigle.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopages.

· Hypotension orthostatique sévère

La surveillance de la pression artérielle en position debout et couchéepermet de rechercher la posologie efficace sur l'hypotension orthostatique sansrisque majeur d'hypertension en position couchée. L'horaire de prise dumédicament est important (éviter toute prise le soir), la dernière prise doitse faire au plus tard 4h avant le coucher.

Il est possible de réduire le risque d'hypotension en surélevant la têtela nuit.

Le traitement par la midodrine doit être interrompu lorsqu’apparaît unehypertension en position couchée qui ne peut être réduite par un ajustementposo­logique.

· Fonction rénale

Il est conseillé de surveiller la fonction rénale pendant les traitementsau long cours.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques…etc. Parconséquent, il faut prendre en compte le risque de bradycardie excessive en casd’association de ces substances entre elles.

La midodrine est un inhibiteur du CYP 450 2D6 et peut donc modifier lemétabolisme des médicaments métabolisés par cette isoenzyme (tel que laperphérazine, l’amiodarone ou le metoclopramide). Cela peut entrainer uneaugmentation de l'exposition systémique à ces médicaments et donc augmenterleurs effets.

+ IMAO irréversibles (lproniazide)

Crises hypertensives (inhibition du métabolisme des amines pressives). Dufait de la durée d'action des IMAO, cette interaction est encore possible15 jours après l'arrêt de l'IMAO.

+ Autres sympathomimétiques alphas directs administrés par voie orale et/ounasale (méthylphénidate, synéphrine, phényléphrine, pseudoéphédri­ne,oxymétazoli­ne, naphazoline, tuaminoheptane, tymazoline, tétryzoline,e­tiléfrine…)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Sympathomimétiques indirects (bupropion, cafédrine, éphédrine,mét­hylphénidate, phényléphrine, pseudoéphédrine, théoadrénaline)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Digitaliques

Troubles de l'automatisme (majoration de l'effet bradycardisant de lamidodrine) et troubles de la conduction auriculo-ventriculaire. Si cetteassociation ne peut être évitée, renforcer la surveillance cliniqueet l'ECG.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24heures suivant lapremière dose.

+ Alpha bloquants adrénergiques (prazosine et phentolamine)

Ces médicaments peuvent avoir des effets antagonistes à la midodrine.L’u­tilisation concomitante de la midodrine et des alpha et beta-bloquant peutréduire le rythme cardiaque et nécessite une surveillance particulière.

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergollne, lisuride, pergolide) et alcaloïdes de l'ergot de seiglevasocon­stricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, methylergometri­ne,methysergi­de)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de donnée d’utilisation de la midodrine chez la femmeenceinte. Par mesure de précaution il est préférable d’éviterl’uti­lisation de la midodrine chez les femmes souhaitant être enceintes.

Compte-tenu de l'activité sympathomimétique directe sur les récepteursalpha-adrénergiques, il est déconseillé d'utiliser la midodrine pendant lagrossesse (risque d'induction du travail).

En cas de grossesse survenant en cours de traitement, il est préférabled’arrêter le traitement immédiatement après la confirmation de lagrossesse.

En l'absence de données, l'allaitement est également déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les conducteurs de machines et de véhicules doivent être avertis du risqueattaché aux effets alpha-adrénergiques pouvant être rencontrés avec lamidodrine (étourdissements, tremblements, hypertension artérielle).

4.8. Effets indésirables

· Affections cardiaques : bradycardie réflexe, angine de poitrine,cardi­opathie ischémique ;

· Affections du système nerveux : paresthésies, céphalées,fati­gabilité, excitabilité, irritabilité ;

· Affections gastro-intestinales : nausées ; fréquence indéterminée :douleur abdominale, vomissement, diarrhées ;

· Affections du rein et des voies urinaires : dysurie, rétention d'urines,miction impérieuse ;

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : pilo-érection, prurit,frissons, bouffées de chaleur, éruption cutanée ;

· Affections vasculaires : hypertension artérielle dose-dépendante,sur­venant en particulier en position couchée (voir rubrique 4.4) ;

· Affections psychiatriques : insomnie, fréquence indéterminée :anxiété, état confusionnel.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de posologie excessive, l'hypertension et les symptômes associésdispa­raissent généralement en diminuant la posologie.

En cas de surdosage intentionnel ou accidentel, tous les effets indésirablespré­cédemment décrits peuvent être accentués, en particulier : hypertension,bra­dycardie réflexe et risque de rétention urinaire. Il est conseillé deréaliser une surveillance clinique et une prise en charge symptomatique.

En complément de mesures de réanimations immédiates, il est recommandéd’in­staurer un traitement pharmacologique par l’administration d’agentsémétisants et alpha sympatholytiques (tels que le nitroprussiate, laphentolamine ou la trinitrine). De l’atropine peut être utilisé pour traiterla bradycardie et les troubles de la conduction.

Le métabolite Desglymidodrine est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : alpha-adrénergiquepé­riphérique/sym­pathomimétiqu­e, code ATC : C01CA (C : systèmecardio­vasculaire).

Effet sympathomimétique direct portant sélectivement sur les récepteursalpha-adrénergiques périphériques. Cet effet alpha stimulant entraîne unevasoconstriction au niveau veineux (diminution du pool veineux) puis artériel,ce qui prévient les troubles orthostatiques, augmente les résistancespé­riphériques et provoque une élévation de la pression artérielle.

La midodrine exerce un effet additif avec les agents tels que lafludrocortisone qui augmente le volume intravasculaire.

La stimulation des récepteurs α adrénergiques de la vessie et de l'urètreaugmente le tonus sphinctérien.

La midodrine est dépourvu d'effets β adrénergiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de la midodrine est rapide et pratiquement complète(biodis­ponibilité ≃ 100 %).

La midodrine est rapidement hydrolysé dans le plasma (par clivage de laglycine) en un métabolite actif, le desglymidodrine (ST 1059 ou α2,5 diméthoxyp­hényl β aminoéthanol), responsable de l'activité αadrénergique de la midodrine.

Ce métabolite actif est distribué dans les organes cibles (étude chezl'animal).

Le pic plasmatique de la midodrine est atteint en 30 minutes environ, celuidu métabolite actif (desglymidodrine) en 1 h environ.

La ½ vie d'élimination plasmatique de la midodrine est de 30 minutesenviron, celle du desglymidodrine est de 3 heures environ.

La midodrine (5 %), son métabolite actif (40 %) et leurs produits dedégradations (55 %) sont éliminés dans l'urine en 24 heures (≥ 90 % dela dose administrée).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité et de toxicité de doses répétées n’ont pasrévélé de risque particulier chez l’homme aux doses recommandées.

Les tests réalisés n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène oumutagène de la midodrine. Dans les essais de carcinogénicité réalisés chezle rat, il a été observé une augmentation de l’incidence de tumeurs descellules interstitielles des testicules. Toutefois, la pertinence de cesrésultats chez l’homme n’est pas clairement démontrée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium, silicecolloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 30 et 90 comprimés sous plaquette (PVC-PVDC/Aluminium). Toutes lesprésentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 497 8 2 : 10 comprimés sous plaquette(PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 301 497 9 9 : 20 comprimés sous plaquette(PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 301 498 0 5 : 30 comprimés sous plaquette(PVC-PVDC/Aluminium).

· 34009 301 498 1 2 : 90 comprimés sous plaquette(PVC-PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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