MIFEGYNE 200 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIFEGYNE 200 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg de mifépristone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé jaune pâle, cylindrique, biconvexe, ayant un diamètre de 11 mmet portant la marque « 167 B » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

Dans l’interruption de grossesse, la prescription et l’administrati­ond’un anti-progestérone comme la mifépristone ou d’un analogue deprostaglandine doivent respecter la législation en vigueur.

4.1. Indications thérapeutiques

1– Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive.

En association séquentielle à un analogue des prostaglandines, au plus tardau 63ème jour d'aménorrhée (voir rubrique 4.2).

2– Ramollissement et dilatation du col utérin en préparation àl'interruption chirurgicale de grossesse du premier trimestre.

3– Préparation à l'action des analogues des prostaglandines dansl’interruption de grossesse pour raisons médicales (au-delà du premiertrimestre).

4– Induction du travail lors de mort fœtale in utero.

Lorsque les prostaglandines ou l'ocytocine ne peuvent être utilisées.

4.2. Posologie et mode d'administration

1– Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive.

Le mode d'administration est le suivant :

· Jusqu'à 49 jours d'aménorrhée :

La mifépristone est prise en une seule dose de 600 mg (soit 3 comprimésà 200 mg) par voie orale, suivie 36 à 48 heures plus tard del’administration d’un analogue de prostaglandine : 400 µg de misoprostolpar voie orale, ou 1 mg de géméprost par voie vaginale.

· De 50 à 63 jours d'aménorrhée :

La mifépristone est prise en une seule dose de 600 mg (soit 3 comprimésà 200 mg) par voie orale, suivie 36 à 48 heures plus tard del’administration d’un analogue de prostaglandine : 1 mg de géméprost parvoie vaginale.

En variante, on peut également utiliser en une seule dose, 200 mg demifépristone (soit 1 comprimé à 200 mg) par voie orale, suivie 36 à48 heures plus tard de l'administration d’un analogue de prostaglandine :1 mg de géméprost par voie vaginale (voir rubrique 5.1).

Pour plus d’informations concernant la posologie du misoprostol ou dugéméprost, il convient de se référer aux Résumés des Caractéristiques desProduits correspondants.

2– Ramollissement et dilatation du col utérin en préparation àl'interruption chirurgicale de grossesse du premier trimestre

La mifépristone est prise en une seule dose de 200 mg (1 comprimé) parvoie orale, suivie 36 à 48 heures plus tard (mais pas au-delà) d’uneinterruption chirurgicale de grossesse.

3– Préparation à l'action des analogues de prostaglandines lors desinterruptions de grossesse pour raisons médicales

La mifépristone est prise en une seule dose de 600 mg (soit 3 comprimésà 200 mg) par voie orale, suivie 36 à 48 heures plus tard del’administration prévue d’une prostaglandine qui pourra être répétéeaussi souvent qu’elle sera indiquée.

4– Induction du travail lors de mort fœtale in utero

La mifépristone est prise en une seule dose de 600 mg (soit 3 comprimésà 200 mg) par voie orale, par jour, pendant deux jours consécutifs.

En l’absence de début de travail, dans les 72 heures après la premièreprise de mifépristone, l’induction du travail sera réalisée selon lestechniques habituellement utilisées.

Des vomissements moins de 45 minutes après l’administration peuvententraîner une diminution de l’efficacité de la mifépristone : la priseorale d’une nouvelle dose de 600 mg de mifépristone (par exemple troiscomprimés de 200 mg chacun) est recommandée dans ce cas.

Population pédiatrique

Peu de données sont disponibles sur l'utilisation de la mifépristone chezles adolescentes.

Les comprimés de mifépristone sont destinés exclusivement à uneadministration orale et aucune autre voie d'administration ne doit êtreutilisée.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants :

· Insuffisance surrénale chronique,

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Asthme sévère, non contrôlé par le traitement,

· Porphyrie héréditaire.

Dans l’indication : interruption médicamenteuse de grossesseévolu­tive :

· Grossesse non confirmée par échographie ou biologiquement,

· Grossesse de plus de 63 jours d’aménorrhée,

· Suspicion de grossesse extra-utérine,

· Contre-indication à l’analogue de prostaglandine utilisé.

Dans l’indication : ramollissement et dilatation du col utérin enpréparation à l'interruption chirurgicale de grossesse :

· Grossesse non confirmée par échographie ou biologiquement,

· Grossesse de 84 jours d'aménorrhée et plus,

· Suspicion de grossesse extra-utérine.

Dans l’indication : préparation à l'action des analogues desprostaglandines dans l’interruption de grossesse pour raisons médicales(au-delà du premier trimestre) :

· Contre-indication à l’analogue de prostaglandine utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de ses propriétés abortives, la mifépristone ne doit jamaisêtre utilisée chez une femme enceinte qui souhaite mener sa grossesseà terme.

L'âge gestationnel doit être déterminé à partir de l’interrogatoire etde l'examen clinique de la patiente. Une échographie de l’utérus esttoujours recommandée.

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyseépider­mique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ontété rapportés en association avec la mifépristone (voir rubrique 4.8). Chezles patients confrontés à des effets indésirables cutanés sévères, letraitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté. Une reprisedu traitement par la mifépristone est déconseillée.

En l’absence d’études spécifiques, l’utilisation de mifépristone estdéconseillée chez les patientes souffrant de :

 – Malnutrition

 – Insuffisance hépatique

 – Insuffisance rénale

1– Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive

Cette méthode requiert une participation active de la femme qui doit êtreinformée des contraintes de la méthode :

· Nécessité de la prise associée d’un analogue de prostaglandine lorsd’une 2ème consultation dans un délai de 36 à 48 heures aprèsl’adminis­tration de ce médicament,

· Nécessité d’une consultation de suivi (3ème consultation) dans undélai de 14 à 21 jours après la prise de mifépristone afin de vérifierque l’expulsion a été complète,

· Possibilité d’un échec de la méthode qui impliquerait uneinterruption de grossesse par une autre méthode.

Si la grossesse est survenue en présence d’un dispositif intra-utérin insitu, ce dispositif doit être retiré avant l’administration demifépristone.

· Risques inhérents à la méthode

– Échecs

Le risque non négligeable d’échecs, de l’ordre de 1,3 à 7,5 % descas rend obligatoire la visite de contrôle destinée à vérifier sil’expulsion a été complète.

Dans de rares cas d'expulsion incomplète, une intervention chirurgicale peutêtre nécessaire.

L'efficacité de la méthode diminue avec la parité et par conséquent avecl’âge de la femme.

– Métrorragies

La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées,parfois abondantes, jusqu’à 12 jours après la prise de mifépristone. Lesmétrorragies surviennent dans la quasi-totalité des cas et ne sont nullementune preuve d’expulsion complète.

Les métrorragies peuvent avoir lieu très rapidement après la prise demisoprostol, et quelques fois plus tard :

o Dans 60 % des cas, l’expulsion a lieu dans les 4 heures suivant laprise de misoprostol ;

o Dans les 40 % de cas restants, l’expulsion a lieu dans les 24 à72 heures suivant la prise de misoprostol.

Dans de rares cas, l’expulsion peut survenir avant l’administration del’analogue de prostaglandine (environ 3 %). Cela ne dispense pas la patientede se présenter à la visite de contrôle pour vérifier l'expulsion complèteet la vacuité utérine.

On recommandera à la patiente de ne pas s’éloigner du centre médicalprescripteur tant que l’expulsion complète n’aura pas été confirmée.Elle recevra des informations précises concernant qui elle devra contacter etoù se rendre en cas de problèmes, notamment en cas de métrorragies trèsabondantes. C’est le cas de saignements qui durent plus de 12 jours et/ou quisont plus abondants que le flux menstruel normal.

Une visite de contrôle doit avoir lieu durant la période de 14 à21 jours faisant suite à la prise de la mifépristone, pour vérifier par unmoyen adéquat (examen clinique avec dosage de β-hCG ou échographie) qu'uneexpulsion complète a eu lieu et que les métrorragies ont cessé. En cas desaignement persistant (même léger) au-delà de la visite de contrôle, ilfaudra vérifier que celui-ci a cessé après quelques jours.

En cas de doute sur la persistance de la grossesse, une échographie peuts’avérer nécessaire.

La persistance d'un saignement à ce stade peut évoquer un avortementincom­plet, ou une grossesse extra-utérine passée non diagnostiquée, et doitconduire à un traitement approprié.

En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatiquedans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse,la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiquesas­sociés à une hypocoagulabilité ou une anémie. La décision de recourir àune interruption de grossesse médicamenteuse ou chirurgicale sera prise enaccord avec des spécialistes en fonction du type de trouble de l’hémostaseet du degré de l’anémie.

Si une grossesse évolutive est diagnostiquée après la visite de contrôle,une deuxième procédure d’interruption de grossesse sera proposée à lapatiente.

– Infection

Des cas graves (incluant des cas fatals) de syndrome de choc toxique et dechoc septique faisant suite à des infections par des pathogènes atypiques(comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés aprèsl’interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg demifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée decomprimés de misoprostol.

Les cliniciens doivent être avertis de cette complication fatalepotentielle.

2– Ramollissement et dilatation du col utérin en préparation àl'interruption chirurgicale de grossesse

Afin d'obtenir une efficacité thérapeutique totale, la prise de mifégynedoit être suivie 36 à 48 heures plus tard, et non au-delà, de la procédurechirur­gicale d’une interruption de grossesse.

· Risques inhérents à la méthode

– Métrorragies

La patiente sera informée de la possibilité de métrorragies parfoisabondantes, suivant la prise de mifégyne. Elle sera avertie de la possibilitéd’ex­pulsion survenant avant l’acte chirurgical (bien que minime). Elle serainformée du lieu où elle doit se rendre afin de vérifier l’expulsion ou encas d’urgence.

Dans la mesure où des métrorragies sévères nécessitant un curetagehémos­tatique surviennent dans environ 1 % des cas, la prudence est de rigueurchez les patientes présentant des troubles hémostatiques, unehypocoagula­bilité ou une anémie sévère.

– Autres risques

Ils sont ceux de toute intervention chirurgicale.

Précautions d’emploi

1– Dans tous les cas

En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration dedexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliserl’action d’une dose de 400 mg de mifépristone.

En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone,l'ef­ficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes, y comprisles corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l’asthme, peut êtrediminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de mifégyne. Un ajustementthé­rapeutique est recommandé.

Allo-immunisation Rhésus

L’interruption médicamenteuse de grossesse nécessite la détermination duRhésus, donc la prévention de l'allo-immunisation Rhésus, et d’une façongénérale, nécessite les mesures qui sont habituellement prises lors d’uneinterruption de grossesse.

Initiation de la contraception après l’interruption médicamenteuse degrossesse

Durant les essais cliniques, de nouvelles grossesses ont débuté entrel’expulsion de l’embryon et la reprise des règles. Par conséquent, il estrecommandé d’initier immédiatement une méthode de contraception dès quel’interruption médicamenteuse de grossesse a été médicalementcon­firmée.

Autres

Les précautions d’emploi relatives aux analogues des prostaglandines­doivent également être respectées.

1– Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive

Des accidents cardiovasculaires rares mais graves (infarctus du myocardeet/ou spasme des artères coronaires et hypotension sévère) ont étérapportés après l’administration intra-vaginale et intramusculaire d’unedose élevée d’un analogue de prostaglandines. L’administration demisoprostol par voie orale pourrait également constituer un facteur de risquepotentiel d’évènements cardiovasculaires aigus. Pour cette raison, lesfemmes présentant des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (parexemple âgées de plus de 35 ans avec tabagisme chronique, hyperlipidémi­e,diabète) ou des affections cardiovasculaires établies doivent être traitéesavec précaution.

1– Utilisation séquentielle de mifégyne – prostaglandine, quelle quesoit l'indication

Les précautions d’emploi relatives aux prostaglandines utilisées doiventêtre respectées.

Conditions d’administration des prostaglandines

Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suiventl’admi­nistration, la patiente doit en principe être sous surveillance aucentre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus del’administration de prostaglandines. Le centre de traitement doit êtreéquipé d’installations médicales appropriées.

Lorsqu’elles quittent le centre de traitement, toutes les femmes doiventdisposer de médicaments, si nécessaire, et être complètement informées dessignes et symptômes éventuels qu’elles sont susceptibles de présenter etelles doivent avoir un accès direct au centre de traitement par téléphone ouaccès local.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Sur la base du métabolismede ce médicament par le CYP3A4, il est possible que le kétoconazole,l'i­traconazole, l'érythromycine et le jus de pamplemousse inhibent sonmétabolisme (augmentant les taux sériques de mifépristone). En outre, larifampicine, la dexaméthasone, le millepertuis et certains anti-convulsivants(phé­nytoïne, phénobarbital, carbamazépine) peuvent induire le métabolismede la mifépristone (diminuant les taux sériques de la mifépristone).

Sur la base des données d'inhibition in vitro, l'administration concomitantede mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques desmédicaments substrats de CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de lamifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant unedurée prolongée après son administration. Par conséquent, la prudence est derigueur lorsque la mifépristone est administrée avec des médicaments qui sontdes substrats de CYP3A4 et ont un marge thérapeutique étroite, y compriscertains agents utilisés au cours d'une anesthésie générale.

L’efficacité de la méthode peut théoriquement être diminuée par lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine (acideacétylsa­licylique) du fait des propriétés inhibitrices desprostaglandines.

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINS lejour de l'administration des prostaglandines n'a pas d'influence négative surles effets de la mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturationcervicale ou sur la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacitécli­nique de l'interruption médicamenteuse de grossesse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez l'animal (voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique), lepouvoir abortif de la mifépristone ne permet pas d’évaluer convenablement unéventuel effet tératogène de la molécule.

Aux doses subabortives, des malformations ont été observées chez le lapinmais non chez le rat, la souris ou le singe.

En clinique, de rares cas de malformations des extrémités des membresinférieurs (notamment, pied-bot) ont été rapportés suite àl’administration de mifépristone seule ou associée à des prostaglandines­.L'un des mécanismes possibles pourrait-être le syndrome des bridesamniotiques. Cependant, les données sont insuffisantes pour apprécier unéventuel effet tératogène de cette substance active.

En conséquence :

· Les femmes doivent être informées qu’en raison du risque d'échec del’interruption médicamenteuse de grossesse et du risque pour le fœtus, lavisite de contrôle est obligatoire (voir rubrique 4.4 – Mises en gardespéciales et précautions d’emploi).

· Si un échec de la méthode est diagnostiqué à la visite de contrôle(grossesse évolutive viable), et si la patiente est toujours d’accord, unedeuxième procédure d'interruption de grossesse sera pratiquée.

· Si la patiente désire poursuivre sa grossesse, un suivi attentif de lagrossesse avec échographie portant une attention particulière aux membres,doit être mis en place dans un centre spécialisé.

La mifépristone est éliminée dans le lait maternel en petites quantités.En conséquence, il est recommandé d’éviter la prise de mifépristonependant l'allaitement.

La mifépristone n'a pas d’effet sur la fécondité. La femme peut débuterune nouvelle grossesse dès que l’interruption de la grossesse a étéréalisée. Il est important d’informer la patiente de la nécessitéd’initier une méthode de contraception dès que l’interruption de grossessea été confirmée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune donnée concernant les effets du médicament sur l'aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines n’est disponible. Un effetindésirable inhérent à la méthode, de type étourdissements peut survenir.Il convient donc de tenir compte de la possibilité de survenue de cet effetindésirable en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences d’apparition des effets indésirables sont classées commeindiqué ci-dessous :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Infections et infestations

Fréquents :

· Infection consécutive à l'interruption de grossesse. Des infectionssus­pectées ou confirmées (endométrite, affection pelvienne inflammatoire) ontété rapportées chez moins de 5 % des femmes.

Très rares :

· De très rares cas de choc toxique et de choc septique graves ou fatals(causés par Clostridium sordellii ou Escherichia coli), pouvant être ou nonaccompagnés d’une fièvre ou d’autres symptômes évidents d’infection,ont été rapportés suite à une administration vaginale ou buccale nonautorisée de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale. Lescliniciens doivent connaître cette complication potentiellement fatale (voirrubrique 4.4 – Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Affections du système nerveux

Rares :

· Céphalées.

Affections vasculaires

Peu fréquents :

· Hypotension (0,25 %).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents :

· Nausées, vomissements, diarrhées (ces effets gastro-intestinaux liés àla prise de prostaglandines sont fréquemment rapportés).

Fréquents :

· Crampes abdominales, légères à modérées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents :

· Hypersensibilité : rashs cutanés peu fréquents (0,2 %).

Rares :

· Des cas isolés d'urticaire, d'érythrodermie, d'érythème noueux, denécrolyse épidermique toxique ont également été rapportés.

Très rares :

· Angioedèmes.

Fréquence indéterminée

· Pustulose exanthématique aiguë généralisée

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents :

· Contractions utérines ou crampes très fréquentes (10 à 45 %) dansles heures suivant la prise de prostaglandines.

Fréquents :

· Des métrorragies importantes surviennent dans environ 5 % des cas etpeuvent nécessiter un curetage hémostatique jusqu’à 1,4 % des cas.

Rares :

· Dans l'interruption de grossesse du 2ème trimestre ou l'induction dutravail en cas de mort fœtale au 3ème trimestre, de rares cas de ruptureutérine ont été rapportés après la prise de prostaglandines. Celles-ci sontsurvenues en particulier chez des femmes multipares ou ayant subi unecésarienne.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rares :

· Malaises, manifestations vagales (bouffées de chaleur, vertiges,frissons), fièvre.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

En cas d'absorption massive accidentelle, des signes d'insuffisance­surrénale pourraient apparaître. Toute notion d'intoxication aiguë imposedonc un traitement approprié avec notamment l'administration dedexaméthasone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DELA FONCTION REPRODUCTRICE/ANTI-PROGESTATIFS, code ATC : G03XB01.

La mifépristone est un stéroïde synthétique à action anti-progestativepar compétition avec la progestérone au niveau de ses récepteurs.

À des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de laprogestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat,souris, lapin et singe). Cette action se manifeste par une interruption de lagestation chez le rongeur.

Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, lamifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de laprogestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre auxcontractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre,elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Des données cliniquesont démontré que la mifépristone facilite la dilatation cervicale mais on nedispose pas de résultats à long terme indiquant que cet effet permet deréduire le taux de complications observées précocement ou tardivement dans lecadre du processus de dilatation.

Dans l’interruption de grossesse du premier trimestre, l’utilisation­séquentielle de la mifépristone et d’un analogue de prostaglandine permetd’obtenir un taux de succès dans 95 % des cas et d'accélérer l'expulsionovu­laire.

Dans les essais cliniques, les résultats varient légèrement en fonction dela prostaglandine utilisée et de la date de l’administration.

Le taux de succès atteint 95 % lorsque l'on administre en combinaison,600 mg de mifépristone et 400 µg de misoprostol par voie orale, pour lesgrossesses jusqu’à 49 jours d'aménorrhée et dans le cas de géméprostadministré par voie vaginale, ce taux atteint 98 % pour des grossessesjusqu’à 49 jours d’aménorrhée et 95% pour des grossesses jusqu’à63 jours d'aménorrhée.

Les taux d'échec varient selon les études cliniques et le type deprostaglandines utilisé. La survenue d’échec est de l’ordre de 1,3 à7,5 % avec l’utilisation séquentielle de mifégyne suivie par l’analoguede prostaglandine :

· 0 à 1,5 % de grossesses évolutives,

· 1,3 à 4,6 % de grossesses arrêtées, mais incomplètemen­texpulsées,

· 0 à 1,4 % de curetage hémostatique.

Dans le cas de grossesses jusqu'à 49 jours d'aménorrhée, des étudescomparatives entre 200 mg et 600 mg de mifépristone associée à 400 µg demisoprostol par voie orale n'ont pas pu exclure un risque légèrementsupérieur de poursuite des grossesses avec la dose de 200 mg.

Dans le cas de grossesses jusqu'à 63 jours d'aménorrhée, des étudescomparatives entre 200 mg et 600 mg de mifépristone associée à 1 mg degéméprost par voie vaginale, ont suggéré que 200 mg de mifépristonepou­vaient être aussi efficaces que 600 mg de mifépristone.

· Les taux d'interruptions de grossesse complètes avec 200 mg et 600 mgétaient de 93,8 % et de 94,3 %, respectivement, chez les femmes à moins de57 jours d'aménorrhée (n = 777, OMS 1993) et de 92,4 % et 91,7 %,respec­tivement, chez les femmes de 57 à 63 jours d'aménorrhée (n = 896,OMS 2001).

· Les taux de poursuite de grossesse avec 200 mg et 600 mg étaient de0,5 % et 0,3 % respectivement chez les femmes à moins de 57 joursd'amé­norrhée, et de 1,3 % et 1,6 %, respectivement, chez les femmes de57 à 63 jours d'aménorrhée.

L’association de mifépristone à des analogues de prostaglandines autresque misoprostol et géméprost n’a pas fait l'objet d'études.

Au cours des interruptions de grossesse pour raisons médicales au-delà dupremier trimestre, la mifépristone administrée à une dose de 600 mg, 36 à48 heures avant la première administration de prostaglandine, permet deréduire le délai entre l’induction par la prostaglandine et l'expulsion, etde diminuer la dose de prostaglandine nécessaire.

Lorsqu'elle est utilisée pour induire le travail dans le cas d'un fœtusmort in utero, la mifépristone induit à elle seule l'expulsion dans environ60 % des cas dans les 72 heures suivant la première prise du médicament.Dans ce cas, l'administration de prostaglandines ou ocytociques n'est pasnécessaire.

La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal,à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone.Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dosesupérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTHet du cortisol. La bioactivité des glucocorticoïdes (GBA) peut être diminuéependant plusieurs jours après une administration unique de 200 mg demifépristone dans le cadre de l'interruption de grossesse. Les implicationscli­niques de cet effet ne sont pas élucidées, toutefois, vomissements etnausées peuvent être accrus chez les femmes sensibles à cet effet.

La mifépristone a une faible action anti-androgène qui n'apparaît chezl'animal que lors d'administration prolongée de doses très élevées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg, la mifépristoneest rapidement absorbée. La concentration maximale de 1,98 mg/l est atteinteaprès environ 1 heure 30 (moyenne de 10 sujets).

Après l’administration de faibles doses de mifépristone (20 mg) par voieorale, la biodisponibilité absolue est de 69 %.

Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéinesplas­matiques : albumine et essentiellement alpha-1-glycoprotéine acide (AAG),la fixation étant saturable. En raison de cette fixation particulière, levolume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sontinversement proportionnels à la concentration plasmatique d'AAG.

La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynylesont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatiqueoxydatif.

La cinétique est non linéaire. Après une phase de distribution,l'é­limination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vied'élimination de 18 heures. La technique de mesure par radiorécepteur apermis d'évaluer la demi-vie terminale à 90 heures, incluant tous lesmétabolites de mifépristone se liant aux récepteurs de la progestérone.

Les métabolites de la mifépristone sont principalement excrétés dans lesfèces. Après administration d'une dose radiomarquée de 600 mg, 10 % de laradioactivité totale sont éliminés dans l'urine et 90 % dansles fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours d'études toxicologiques réalisées chez le rat et le singe pendantune durée maximale de 6 mois, la mifépristone a entraîné les effets liésà son activité anti-hormonale (anti-progestérone, anti-glucocorticoïdes etanti-androgène).

Dans les études de toxicologie de la reproduction, la mifépristone agitcomme un abortif puissant. Aucun effet tératogène de la mifépristone n'aété observé chez les rats et souris ayant survécu à l’exposition duproduit pendant le développement fœtal. Chez les lapins survivants, desmalformations fœtales ont néanmoins été observées (cavité crânienne,cerveau et moelle épinière). L’effet était dépendant de la dose. Chez lesinge, l’effet abortif de la mifépristone ne permet pas d’obtenirsuffi­samment de nouveau-nés pour conclure. Chez le rat et le singe, aucun signede tératogénicité n'a été observé dans les embryons post-implantésexposés in vitro à la mifépristone.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre (E551)

Amidon de maïs

Povidone (E1201)

Stéarate de magnésium (E572)

Cellulose microcristalline (E460)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC/aluminium, boîte de 1, 3 × 1, 15 × 1 ou 30 × 1comprimé(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EXELGYN

216 BOULEVARD SAINT-GERMAIN

75007 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 125 2 6 : 1 comprimé sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium)

· 34009 365 134 7 1 : 3 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium)

· 34009 582 105 5 6 : 15 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

· 34009 582 106 1 7 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Hors établissements de santé : prescription réservée aux médecins,sages-femmes et centres habilités, conformément à l’article L. 2212–2 ducode de la santé publique.

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