Résumé des caractéristiques - MIFLONIL BREEZHALER 200 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MIFLONIL BREEZHALER 200 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Budésonide........................................................................................................200 microgrammes
pour une gélule.
Excipient à effet notoire : lactose (pouvant contenir des traces deprotéines de lait)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour inhalation en gélule.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement continu anti-inflammatoire de l'asthme persistant
l'asthme persistant se définit par l'existence de symptômes diurnesplurihebdomadaires et/ou de symptômes nocturnes plus de 2 fois par mois.
Remarque : cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chezqui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumonnécessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sanschambre d'inhalation.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa posologie est strictement individuelle. La dose initiale sera déterminéeselon la sévérité de l'asthme avant traitement et sera ensuite ajustée enfonction des résultats individuels. Miflonil Breezhaler existe en gélulesdosées à 200 microgrammes et 400 microgrammes.
A titre indicatif :
· dans l'asthme persistant léger à modéré la dose préconisée se situeentre :
o chez l'adulte : 400 à 800 microgrammes par jour
o chez l'enfant à partir de 6 ans : 400 microgrammes par jour
(L'asthme persistant léger se définit par l'existence de symptômes diurnesplus de 1 fois par semaine et moins de 1 fois par jour et/ou de symptômesnocturnes plus de 2 fois par mois, un DEP ou un VEMS supérieur à 80 % desvaleurs prédites, une variabilité du DEP* comprise entre 20 et 30 %).
(L'asthme persistant modéré se définit par l'existence de symptômesdiurnes quotidiens, de crises retentissant sur l'activité et le sommeil, desymptômes d'asthme nocturne plus de 1 fois par semaine, une utilisationquotidienne de bêta-2 mimétiques inhalés d’action brève, un DEP ou unVEMS compris entre 60 et 80 % des valeurs prédites, une variabilité du DEP*supérieure à 30%.)
· dans l'asthme persistant sévère la dose préconisée se situeentre :
o chez l'adulte : 800 et 1600 microgrammes par jour,
o chez l'enfant à partir de 6 ans : 400 et 800 microgrammespar jour.
(L'asthme persistant sévère se définit par l'existence de symptômespermanents, de crises fréquentes, de symptômes d'asthme nocturne fréquents,une activité physique limitée par les symptômes d'asthme, un DEP ou un VEMSinférieur à 60 % des valeurs prédites, une variabilité du DEP* supérieureà 30 %).
* la variabilité du DEP s'évalue sur la journée
(DEP du soir – DEP du matin) ou sur une semaine.
1/2 (DEP du soir + DEP du matin)
En cas d'utilisation d'une autre spécialité à base de budésonide par voieinhalée, la posologie devra être réajustée individuellement.
Fréquence d'administrationLa dose quotidienne est habituellement répartie en 2 prises par jour.
En cas d'asthme instable, la dose quotidienne pourra être répartie en 3 à4 prises par jour en fonction de l'état clinique du patient.
Après plusieurs jours (ou semaines) de ce traitement lorsque l'étatclinique du patient est amélioré, que les symptômes ont régressé et quel'asthme est contrôlé, la posologie minimale efficace devra être recherchée.Dans ce but, chez les patients présentant un asthme léger à modéré la dosequotidienne pourra être administrée en une prise par jour. En cas dedéstabilisation de l’asthme, la dose et le nombre de prises devront êtreré-augmentés.
Le traitement d’un asthme léger peut être initié à la dose de200 microgrammes en 1 prise par jour.
Populations particulièresPopulation pédiatrique
La possibilité d’utiliser Miflonil Breezhaler dépend de la capacité del’enfant à utiliser correctement ce dispositif d'inhalation. Ce dispositifn'est pas adapté pour une administration aux enfants de moins de 6 ans.
Insuffisance rénale
Il n’existe aucune étude clinique réalisée chez des patientsinsuffisants rénaux avec Miflonil Breezhaler. Néanmoins, compte tenu de lapharmacocinétique du budésonide administré par voie inhalée, il n'y a paslieu de prévoir un ajustement de la posologie en cas d'insuffisance rénale(voir rubriques 5.2).
Insuffisance hépatique
Il n’existe pas d'étude clinique réalisée chez des patients insuffisantshépatiques avec Miflonil Breezhaler. Néanmoins, le budésonide étantmajoritairement éliminé par métabolisme hépatique, la prudence est requiseen cas d'insuffisance hépatique sévère. Il est peu probable que l'expositionsystémique soit significativement modifiée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 5.2).
Mode d'administrationVoie inhalée exclusivement.
Les gélules ne doivent PAS être avalées.
La poudre contenue dans les gélules sera administrée en utilisantuniquement l’inhalateur Breezhaler fourni à cet effet dans la boite. Ilconvient d’utiliser l’inhalateur Breezhaler fourni à chaque nouvelleprescription.
Afin de s’assurer de l’administration correcte du médicament, lemédecin et/ou un professionnel de santé doit :
· montrer au patient comment utiliser l’inhalateur,
· avertir le patient que les gélules sont uniquement destinées à êtreinhalées et qu’elles ne doivent pas être avalées,
· avertir le patient que les gélules doivent être utilisées uniquementavec l’inhalateur Breezhaler fourni à cet effet dans la boite.
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
| Retirer le capuchon | ||
| Ouvrir l’inhalateur Tenir fermement la base de l’inhalateur et incliner l’embout buccal,l’inhalateur est alors ouvert. | ||
| Préparer la gélule Immédiatement avant utilisation, avec les mains sèches, extraire unegélule de la plaquette. La gélule ne doit pas être avalée. | ||
| Insérer la gélule Placer la gélule dans son logement. Ne jamais placer une gélule directement dans l’embout buccal. | ||
| Fermer l’inhalateur Refermer l’inhalateur jusqu’à ce qu'un „clic“ soit entendu. | ||
| Percer la gélule · Tenir l’inhalateur en position verticale avec l’embout buccal versle haut. · Percer la gélule en appuyant fermement sur les deux boutons latéraux enmême temps. Cette étape ne doit être effectuée qu’une fois. · Un “clic” est entendu lorsque la gélule est percée. | ||
| Relâcher complètement les boutons latéraux | ||
| Expirer Expirer à fond avant de placer l’embout buccal dans la bouche. Ne pas souffler dans l’embout buccal. | ||
| Inhaler profondément la poudre contenue dans la gélule: · Tenir l’inhalateur comme le montre l’illustration. Les boutonslatéraux doivent être orientés vers la gauche et la droite. Ne pas appuyersur les boutons latéraux. · Placer l’embout buccal dans la bouche et serrer les lèvres. · Inspirer rapidement mais régulièrement et aussi profondément quepossible. | ||
| Note : Lors de l'inspiration dans l'inhalateur, la gélule tourne dans le logementet un bourdonnement est entendu. Un gout sucré peut être ressenti lors del'inhalation | ||
| Informations supplémentaires Des fragments minuscules de la gélule (composé de gélatine) peuventparfois traverser le filtre et entrer dans la bouche. Si cela se produit, lesfragments peuvent être ressentis sur la langue. Le fait d’avaler oud’inhaler ces morceaux ne présente aucun risque. Le risque que la gélule sefragmente est augmenté si la gélule est percée plusieurs fois(étape 6). | ||
| Si le bourdonnement n'est pas entendu: Il se peut que la gélule soit coincée dans son logement. Dans ce cas : · ouvrir l’inhalateur et libérer avec précaution la gélule en tapotantla base de l’inhalateur. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux. · fermer l’inhalateur et inhaler à nouveau la poudre en répétant lesétapes 8 et 9. | ||
| Retenir sa respiration Après avoir inhalé le médicament : · retirer l’inhalateur de la bouche et retenir la respiration pendant aumoins 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que possible. · expirer ensuite. · ouvrir l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans lagélule. S’il reste de la poudre dans la gélule : · fermer l’inhalateur. · répéter les étapes 8, 9, 10 et 11. En général, la gélule peut être vidée en une ou deux inhalations. | ||
| Informations supplémentaires Si la gélule est vide, cela signifie que l'inhalation a été réalisée defaçon adaptée. Une fois l’inhalation terminée : · ouvrir à nouveau l’embout buccal et retirer la gélule vide en lafaisant basculer hors de son logement. La gélule vide peut être jetée avecles ordures ménagères. Si plusieurs gélules sont prescrites, les étapes 3 à 12 devront êtrerépétées autant de fois que nécessaire. | ||
| · fermer l’inhalateur et replacer le capuchon. Le patient devra bien se rincer la bouche à l’eau après l'inhalation enrecrachant l'eau de rinçage afin de diminuer le risque de candidose buccaleet/ou d'irritation pharyngée (voir rubrique 4.4. et 4.8.). Les gélules ne doivent pas être conservées dans l’inhalateurBreezhaler. |
Erreur d’utilisation : des cas de patients ayant avalé par erreur desgélules de Miflonil au lieu de les placer dans le dispositif d’inhalation ontété rapportés. Dans la majorité des cas, ces ingestions n’ont pasentraîné d’effets indésirables. En cas d'inefficacité du traitement, ilconvient de vérifier que le patient n'avale pas les gélules au lieu d'eninhaler le contenu à l'aide de l'inhalateur prévu à cet effet.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité (allergie) à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Prévenir le patient que ce médicament n'est pas destiné à juguler unecrise d'asthme déclarée, mais est un traitement continu de fond de la maladieasthmatique devant être poursuivi régulièrement, quotidiennement et aux dosesprescrites, et dont les effets sur les symptômes de l'asthme ne se ferontsentir qu'au bout de quelques jours à quelques semaines.
Si en dépit d'un traitement bien conduit une dyspnée paroxystique survient,on doit avoir recours à un broncho-dilatateur bêta-2 mimétique par voieinhalée d'action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus.Il conviendra d'en informer le patient et de lui préciser qu'une consultationmédicale immédiate est nécessaire si, dans ce cas, le soulagementhabituellement obtenu n'est pas rapidement observé après inhalation dubroncho-dilatateur bêta-2 mimétique.
Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de saconsommation en broncho-dilatateurs bêta-2 mimétiques d'action rapide et decourte durée par voie inhalée, il faut craindre (surtout si les valeurs dudébitmètre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrégulières) unedécompensation de l'asthme et la possibilité d'une évolution vers un asthmeaigu grave (état de mal asthmatique). Le médecin devra prévenir le patient dela nécessité dans ce cas, d'une consultation immédiate. La conduitethérapeutique devra alors être réévaluée.
En cas de déstabilisation de l’asthme, ou de contrôle insuffisant desexacerbations d’asthme malgré des doses maximales de corticoïdes par voieinhalée, un traitement par corticothérapie par voie générale en cure courtedoit être envisagé. Il est alors nécessaire de maintenir la corticothérapieinhalée associée au traitement par voie générale.
Le patient doit être averti que l'amélioration de son état clinique nedoit pas conduire à une modification de son traitement, en particulier àl'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée, sans avis médical.
En cas d’infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitementapproprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produitdans les voies respiratoires.
La prudence est requise en cas de tuberculose pulmonaire active ouquiescente, d’infection mycosique pulmonaire, l’instauration d’unesurveillance étroite et d’un traitement adapté s’impose.
Risque de pneumonie. Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie,ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez lespatients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) etrecevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellementdémontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque sembleaugmenter avec la dose de corticoïde administrée. Les données disponibles nepermettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonievarie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé. Il convient de restervigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumoniepouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Letabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi quela sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie.
La corticothérapie inhalée peut entrainer une candidose oropharyngéepouvant nécessiter un traitement antifongique et un arrêt de lacorticothérapie inhalée (voir également rubrique 4.2).
Une dysphonie peut apparaître. Elle est réversible à l’arrêt dutraitement ou après réduction des doses et / ou après mise au repos de lavoix (voir rubrique 4.8).
Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme peut survenir semanifestant par une majoration des sibilants, une dyspnée et une touximmédiatement après la prise du médicament. Le bronchospasme sera traitéavec un bronchodilatateur d’action rapide qui devra être administréimmédiatement. Le traitement par Miflonil Breezhaler devra être arrêtéimmédiatement et la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager,si nécessaire, les alternatives thérapeutiques.
La corticothérapie par voie inhalée peut entraîner des effetssystémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés.La survenue de ces effets avec la voie inhalée est beaucoup moins probablequ’au cours d’une corticothérapie orale. Les effets systémiques possiblessont : syndrome de Cushing ou tableau cushingoïde, amincissement cutané,ecchymoses, insuffisance surrénalienne, retard de croissance chez les enfantset les adolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome etplus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenanthyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ouagressivité (en particulier chez l’enfant). Il est important de toujoursrechercher la posologie minimale efficace de corticoïdes inhalés permettantd'obtenir le contrôle des symptômes d'asthme.
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.
Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densitéminérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses decorticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs derisque d’ostéoporose. Il n’a pas été mis en évidence d’effetssignificatifs sur la densité minérale osseuse au cours d’études cliniquesà long terme effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 microgrammes/j (dose nominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 microgrammes/j (dose nominale) de budésonide. Aucune donnée n’est disponible concernantl’effet à des doses plus élevées.
Les patients ayant nécessité de fortes doses de corticostéroïdes enurgence ou ayant reçu une corticothérapie inhalée au long cours auxposologies maximales recommandées, peuvent développer une insuffisancesurrénalienne. Ces patients sont susceptibles de présenter des signes et dessymptômes d’insuffisance surrénalienne lors de situation de stress sévère.Les signes d’une insuffisance surrénale aigue peuvent être non spécifiques: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées,nausées, vomissements, perte de connaissance, convulsions, hypotension ethypoglycémie. Une corticothérapie de supplémentation devra être envisagéedans les situations susceptibles de déclencher un stress ou en cas de chirurgieprogrammée.
L’administration conjointe de corticoïdes par voie inhalée chez lesasthmatiques sous corticothérapie orale au long cours (patientscorticodépendants) ne dispense pas des précautions nécessaires lors d’uneréduction des doses de corticoïde par voie orale. Celles-ci seront diminuéestrès progressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillancemédicale attentive (à la recherche de l’apparition de signesd’insuffisance surrénale aiguë ou subaiguë) qui peut persister pendant unepériode prolongée après l’arrêt de la corticothérapie par voiegénérale.
Lors du remplacement d'une corticothérapie orale par une corticothérapieinhalée, l’effet corticoïde systémique est diminué ce qui peut entrainerla réapparition de symptômes allergiques (tels que rhinite, eczéma) et/ourhumatologiques (telles que douleurs musculaires et articulaires). Un traitementspécifique devra être instauré. Une insuffisance glucocorticostéroïdedoit être suspectée si, dans de rares cas, les symptômes suivantsapparaissent : fatigue, céphalée, nausée et vomissements. Une augmentationtemporaire des doses de corticoïdes oraux peut alors parfois êtrenécessaire.
En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination des corticoïdes estréduite et en conséquence expose les patients à des concentrationssystémiques plus élevées et une augmentation du risque d'effets systémiques.La prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique.
Ce médicament contient du lactose. Le lactose est déconseillé chez lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase deLapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéréditaires rares). De plus, le lactose peut contenir des traces deprotéines de lait pouvant déclencher des réactions allergiques chez lespatients allergiques aux protéines de lait (voir rubriques 4.3. et 6.3.).
Population pédiatrique
Il a été observé un ralentissement initial léger mais généralementtransitoire de la croissance (environ 1 cm), qui apparait habituellementpendant la 1ère année de traitement. Des études à long terme en pratiqueclinique suggèrent que les enfants et les adolescents traités par dubudésonide inhalé atteignent en moyenne leur taille adulte prédite.Toutefois, dans une étude clinique à long terme menée en double aveugle, danslaquelle la dose administrée de budésonide inhalé n’était généralementpas ajustée à la dose minimale efficace, les enfants et les adolescentstraités par du budésonide inhalé ont atteint une taille adulte en moyenne de1,2 cm de moins que ceux randomisés sous placebo. La croissance des enfantsrecevant une corticothérapie inhalée à long terme doit être surveilléerégulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devraêtre réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé. Ilconviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d’unecorticothérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance.L’avis d’un spécialiste pneumo-pédiatre peut être requis.
Sportif
L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient une substance active pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations déconseillées+ Cobicistat
L'administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4, incluant lesspécialités contenant du cobicistat, est susceptible d’augmenter le risqued’effets indésirables systémiques. L’association doit être évitée àmoins que le bénéfice soit supérieur au risque d’effets indésirablessystémiques liés aux corticosteroïdes. Dans ce cas ces patients devront êtresurveillés pour ces effets indésirables systémiques liés auxcorticosteroïdes.
Associations à prendre en compte+ Itraconazole, kétonazole, voriconazole, inhibiteurs de protéases boostéspar rinatovir
En cas d’utilisation prolongée de budésonide inhalé, augmentation desconcentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolismehépatique ou par inhibition enzymatique, avec risque d’apparition d’unsyndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes données disponibles sur un grand nombre de grossesses n’ont pasrévélé d’augmentation du risque tératogène associé à l’utilisation dubudésonide inhalé. Chez l’animal, les glucocorticoïdes induisent desmalformations (voir rubrique 5.3). Toutefois ces observations ne semblent paspertinentes chez la femme enceinte aux doses thérapeutiques.
Il est important pour le fœtus et la mère de maintenir un traitementadéquat de l'asthme pendant la grossesse.
Ce médicament peut être prescrit au cours de la grossesse si besoin et enrecherchant la dose minimale efficace, quel qu’en soit le terme.
La dose efficace la plus faible de budésonide nécessaire pour maintenir uncontrôle adéquat de l’asthme devrait être utilisée.
AllaitementLe budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, une étude depharmacocinétique a montré qu'après administration de budésonide inhalé auxdoses de 200 ou 400 microgrammes deux fois par jour, l'exposition systémiqueau budésonide chez les enfants allaités était négligeable. A dosesthérapeutiques, il n’est pas attendu de retentissement sur l’enfantallaité.
Le budésonide peut être utilisé au cours de l’allaitement sinécessaire.
FertilitéIl n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du budésonidesur la fertilité chez l'Homme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Le budésonide par voie inhalée n’a aucun effet sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables imputables au budésonide par voie inhalée sontlistés ci-après par classe-organe (MEDRA) et sont présentés par ordredécroissant de fréquence (convention CIOMS III suivante) : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000),fréquence indéterminée (la fréquence de survenue ne peut être estiméed'après les données disponibles).
| Classe organe | Fréquence | Evènement indésirable |
| Infections et infestations | Fréquent | Candidose oropharyngée* |
| Troubles du système immunitaire | Rare | Réactions d’hypersensibilité immédiate et retardée, telles que : rashcutané, prurit, urticaire, dermatite de contact, angioedème et réactionanaphylactique |
| Troubles endocriniens | Rare | Inhibition des fonctions surrénaliennes, hypercorticisme, syndrome deCushing, retard de croissance |
| Troubles oculaires | Peu fréquent | Cataracte, vision floue (voir rubrique 4.4) |
| Indéterminé | Glaucome | |
| Troubles psychiatriques | Peu fréquent | Anxiété, dépression |
| Rare | Impatiences, nervosité, agitation, troubles du comportement (principalementchez les enfants), troubles du sommeil, hyperactivité psychomotrice,agressivité | |
| Troubles du système nerveux | Peu fréquent | Tremblements |
| Troubles respiratoires, ORL, thoraciques et médiastinaux | Fréquent | Toux, raucité de la voix, irritation pharyngée |
| Rare | Bronchospasme, dysphonie | |
| Troubles cutanés et du tissu sous-cutané | Rare | Ecchymoses |
| Indéterminé | Hématomes sous cutanés, amincissement cutanés | |
| Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Peu fréquent | Contractures musculaires |
| Rare | Diminution de la densité minérale osseuse, raréfaction dutissu osseux |
* Cède le plus souvent spontanément ou à un traitement approprié. Il estexceptionnel qu’elle nécessite l’arrêt de la corticothérapie par voieinhalée. Son risque d’apparition augmente avec la dose utilisée et le nombrede prises et peut être prévenu par rinçage de la bouche à l’eau aprèsinhalation.
Population pédiatrique
Compte-tenu du risque de ralentissement de croissance dans la populationpédiatrique, la croissance des enfants et des adolescents doit êtresurveillée régulièrement (voir rubrique 4.4.)
Effets possibles :
Occasionnellement, des signes et symptômes d’effets secondairessystémiques liés aux glucocorticoïdes peuvent survenir lors del’utilisation de glucocorticoïdes inhalés probablement en fonction de ladose et du temps d'exposition (voir rubrique 4.4.)
Il existe un risque de pneumonie chez les patients atteints de BPCO (voirrubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr
4.9. Surdosage
L’emploi de ce médicament à des doses très supérieures aux dosesrecommandées est le reflet d’une aggravation de l’affection respiratoirenécessitant une consultation rapide pour réévaluation thérapeutique.
Un surdosage aigu en budésonide même à doses excessives ne devrait pasavoir d’impact clinique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : GLUCOCORTICOÏDE, code ATC : R03BA02.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiquesLe budésonide est un glucocorticoïde. Administré par voie inhalée, ilexerce une action locale anti-inflammatoire sur la muqueuse bronchique.
Comme d’autres glucocorticoïdes inhalés, le budésonide exerce ses effetspharmacologiques en interagissant avec les récepteurs intracellulaires auxglucocorticoïdes.
Chez l'adulte, l'effet freinateur du budésonide par voie inhalée sur l'axehypophysosurrénalien ne se manifeste qu'à une posologie supérieure ouégale à 1600 microgrammes/24 heures.
Des études chez des volontaires sains avec le budésonide ont montré deseffets dose-dépendants sur le plasma et le cortisol urinaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionAprès inhalation, une partie de la dose est déglutie, l'autre partiepénètre dans les bronches où elle exerce ses effets.
Le pic de concentration plasmatique de budésonide est atteint 30 minutesaprès l’inhalation. La biodisponibilité absolue est de 73% après correctionpour la dose déposée dans l’oropharynx. En raison du métabolisme de premierpassage hépatique, seulement 10% à 13% de la fraction déglutie de la doseinhalée sont retrouvée dans la circulation sanguine.
Aux doses thérapeutiques, la concentration plasmatique maximale et leprofil de l’aire sous la courbe augmentent proportionnellement avecla dose. DistributionLa fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 85 à 90 % pour desconcentrations de 1 à 100 nmol/l. Le budésonide est largement retrouvé dansles tissus, le volume de distribution du budésonide est d’environ3 litres/kg de poids corporel.
BiotransformationLe budésonide n’est pas métabolisé au niveau des poumons.
Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (90%)avec transformation en métabolites de très faible activité glucocorticoïde(6-bêta-hydroxybudésonide et 16-alpha-hydroxyprednisolone).
Ces métabolites sont excrétés dans les urines, inchangés ou aprèsconjugaison.
Le budésonide est principalement métabolisé par le CYP3A4 et peut êtreaffecté par les inhibiteurs ou inducteurs de cette enzyme (voirrubrique 4.5).
ÉliminationChez des volontaires ayant inhalé du budésonide radiomarqué, environ 32%de la dose libérée a été retrouvée dans les urines et 15% dans les selles.Après inhalation, la 16-alpha-hydroxyprednisolone, mais pas le budésonide, aété détectée dans les urines.
La clairance plasmatique est élevée (84 litres/heure) et la demi-vieplasmatique après administration intraveineuse est de 2,8 à 5 heures.
Populations particulièresPopulation pédiatrique
Miflonil Breezhaler n’a pas été étudiée dans la populationpédiatrique. Néanmoins, des données issues de l’expérience avec d’autresmédicaments inhalés contenant du budésonide ont mis en évidence uneclairance plasmatique du budésonide d’environ 0,5 L/min chez les enfants de4 à 6 ans asthmatiques environ 50% plus élevée que chez l'adulte. Lademi-vie terminale du budésonide après inhalation est environ de 2,3 heureschez l’enfant asthmatique. Elle est approximativement la même chezl’adulte sain.
Patients âgés (65 ans et plus)
Miflonil Breezhaler n’a pas été étudiée chez les patients âgés.Néanmoins, les quelques données disponibles n'évoquent pas de différencesignificative entre la pharmacocinétique du budésonide chez le sujet âgé etchez l'adulte plus jeune.
Insuffisance hépatique
Miflonil Breezhaler n’a pas été étudiée chez les insuffisantshépatiques. Néanmoins, la biodisponibilité systémique du budésonideadministré par voie orale a été retrouvée 2,5 fois plus élevée chez despatients ayant une cirrhose hépatique comparés aux sujets sains. Il estprobable que l’exposition systémique du budésonide administré par voieorale ne soit pas significativement augmentée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère.
Insuffisance rénale
Miflonil Breezhaler n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux.Néanmoins, il n'est pas attendu de modification significative de lapharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale. Cependant, les métabolites dubudésonide étant excrétés dans les urines, une augmentation du risqued'événements indésirables dus à l'accumulation de métabolites ne peut êtreexclue en cas d'insuffisance rénale sévère.
Interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP450 3A4 :
Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome CYP P4503A4. Une augmentation significative des taux sanguins de budésonide peut êtreobservée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole,itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine,néfazodone, cobiciscat et inhibiteurs des protéases). Les concentrationsplasmatiques de budésonide ont été 6 fois plus importantes lors del’administration concomitante de budésonide par voie orale (dose unique de3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour. Lorsque le kétoconazoleétait administré 12 heures après le budésonide, les concentrationsplasmatiques du budésonide n’étaient augmentées que d'un facteur 3,traduisant une interaction pharmacocinétique moindre lorsque les produits sontadministrés à distance. Des données limitées avec le budésonideadministrés à forte dose indiquent également une augmentation significativedes taux plasmatiques de budésonide (en moyenne d’un facteur 4) lors del'administration concomitante d’itraconazole 200 mg en une prise par jour etde budésonide inhalé (en une dose unique de 1000 microgrammes).
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez l’animal la toxicité du budésonide est liée à une exacerbation del’effet pharmacologique glucocorticoïde.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé derisque particulier pour l’homme.
Il a été montré que le budésonide administré par voie orale augmentaitl’incidence de tumeurs hépatiques chez le rat mâle à des doses de25 microgrammes/kg/jour. Ces effets ont également été observés lorsd’une étude de suivi au long cours réalisés avec d’autres corticoïdes(prednisolone et triamcinolone acétonide) ; ils sont donc considérés commeétant des effets de classe liés à l’administration de corticoïdes.
Fonctions de reproduction.
Comme d’autres glucocorticoïdes, le budésonide administré par voiesous-cutané a eu des effets tératogènes et foetotoxiques (réduction de laviabilité des nouveau-nés) chez le rat. Une foetotoxicité a également éténotée chez le lapin (ralentissement de la croissance et mort fœtale observéeà des doses maternelles toxiques). Toutefois, ces résultats expérimentauxobservés chez l’animal ne sont pas extrapolables à l’homme aux dosesthérapeutiques recommandées.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose monohydraté (pouvant contenir des traces de protéinesde lait).
Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer rouge, dioxyde detitane.
Composition de l’encre d’impression : laque (E904), alcool déshydraté,alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol (E1520), solutiond’ammoniaque concentrée (E527), oxyde de fer noir (E172), hydroxyde depotassium (E525), eau purifiée.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) avec l’inhalateurBreezhaler.
Boîte de 60 gélules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Voir rubrique 4.2.
Les gélules doivent être enlevées de la plaquette juste avantutilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA S.A.S.
8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 788 7 4: 60 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)avec l’inhalateur Breezhaler
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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