MINIRINMELT 60 microgrammes, lyophilisat oral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MINIRINMELT 60 microgrammes, lyophilisat oral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

desmopressine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........60 mi­crogrammes

Pour un lyophilisat oral

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat oral, blanc, rond, comportant sur une face l'empreinte d'unegoutte.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible.

· Traitement symptomatique de l'énurésie nocturne chez l'enfant de plus de6 ans et l'adulte après élimination d'une pathologie organique sous- jacente.La durée du traitement à dose minimale efficace déterminée après adaptationposo­logique est limitée à 3 mois, renouvelable une fois.

· Traitement symptomatique de la nycturie chez l'adulte âgé de moins de65 ans, lorsqu'elle est associée à une polyurie nocturne.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie sublinguale.

La posologie sera déterminée individuellement pour chaque patient enfonction de l'efficacité obtenue et de la tolérance au traitement (effetsindési­rables).

Dans tous les cas, l'adaptation posologique sera progressive en respectant undélai suffisant entre chaque palier posologique.

L'administration par voie orale d'une dose de 60, 120 et 240 µg deMINIRINMELT correspond respectivement à 0,1, 0,2 et 0,4 mg de MINIRINcomprimé.

· Diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible : La posologieinitiale est de 60 µg 3 fois par jour par voie sublinguale ; elle peut varieren fonction de l'âge. Elle sera ensuite ajustée en fonction de la diurèse dupatient. La posologie varie en moyenne entre 120 µg et 720 µg par jour. Laposologie optimale se situe, pour la majorité des patients, entre 180 µg et360 µg par jour (généralement en 3 prises par jour, parfois 2).

· Enurésie nocturne isolée : MINIRIN est contre-indiqué dans l'indicationé­nurésie nocturne chez les enfants âgés de moins de 6 ans. La posologieinitiale est de 120 µg par jour en 1 prise le soir. En cas d'efficacitéin­suffisante, celle-ci peut ensuite être progressivement augmentée par paliersde 60 µg, jusqu'à 240 µg par jour, en fonction de la réponse autraitement, en respectant un intervalle au minimum de 1 semaine entre chaquepalier d'adaptation posologique. Dans des cas exceptionnels, une posologie de360 µg par jour peut s'avérer nécessaire. Le traitement doit être pris enune prise unique le soir. Après 3 mois de traitement à dose minimale efficacedéterminée après adaptation posologique, le traitement sera interrompu etl'énurésie réévaluée au moins une semaine après l'arrêt du traitement.Dans certains cas, un traitement par la desmopressine peut à nouveau êtreenvisagé, il convient alors de respecter les mêmes règles d'initiation etd'arrêt du traitement (adaptation posologique, surveillance, durée) que lorsde l'instauration initiale du traitement. La durée du traitement à doseminimale efficace déterminée après adaptation posologique est limitée à3 mois, renouvelable une fois (voir rubrique 4.1).

· Nycturie associée à une polyurie nocturne :

MINIRIN est contre-indiqué dans l'indication nycturie avec polyurie nocturnechez les sujets âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.3). La polyurienocturne se définit comme une production d’urine nocturne excédant lacapacité vésicale fonctionnelle ou excédant le tiers de la productiond’urine des 24 heures. La posologie initiale est de 60 µg par jour; en casd'efficacité insuffisante, celle-ci peut ensuite être progressivemen­taugmentée, à 120 µg par jour, puis à 240 µg par jour, en respectant unintervalle d'une semaine entre chaque augmentation de posologie (palierhebdoma­daire). Le traitement doit être pris en une prise unique le soir aucoucher. Il convient de réévaluer régulièrement l'efficacité et latolérance du traitement.

Dans les indications énurésie nocturne isolée et nycturie associée à unepolyurie nocturne, si l'effet clinique souhaité n'est pas obtenu dans les4 semaines suivant la détermination de la dose minimale efficace, letraitement doit être interrompu.

MINIRINMELT se place sous la langue où il va se dissoudre sansapport d’eau.

Un traitement par desmopressine nécessite une restriction hydrique. Dans lesindications énurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie de l'adulte ilest impératif de restreindre toute prise de liquides au moins 1 heure avant etpendant les 8 heures suivant la prise de desmopressine (voir rubrique4 4).

En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une „rétention hydrique“ oud'une hyponatrémie (céphalées, nausées, vomissements, anorexie, augmentationrapide du poids corporel, état confusionnel et convulsions dans les cassévères), le traitement doit être interrompu jusqu’à la totale résolutiondes symptômes. Si le traitement est repris, la restriction hydrique devra êtreplus stricte (voir rubrique 4 4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Insuffisance cardiaque.

· Etat pathologique nécessitant un traitement par les diurétiques.

· Insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtrationglo­mérulaire < 50 ml/min).

· Hyponatrémie.

· Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique.

· Polydipsie ou potomanie (avec production d'urine excédant40 ml/kg/24h).

· Patients dans l'incapacité de respecter la restriction hydrique: troublescognitifs sévères, démence, maladie neurologique.

· Nycturie : sujets âgés de 65 ans et plus (en raison d'un risque accrud'hyponatrémie au-delà de 65 ans).

· Enurésie nocturne : enfants de moins de 6 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La desmopressine entraîne une réabsorption hydrique au niveau rénal avecpour conséquence une rétention hydrique. En conséquence, lors de touteprescription, quelle que soit l'indication, il convient :

· de débuter le traitement à la posologie la plus faible recommandée;

· d'augmenter progressivement et prudemment la posologie (sans dépasser laposologie maximale recommandée);

· de respecter la restriction hydrique;

· de s'assurer que, chez l'enfant, l'administration se fait sous lasurveillance d'un adulte.

Avant l'initiation d'un traitement par la desmopressine dans les indicationsénurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie de l'adulte, toute anomalieorganique vésico-sphinctérienne doit être éliminée.

La desmopressine doit être administrée avec prudence et sa posologie doitêtre réduite si nécessaire chez les sujets âgés et les patients présentantdes troubles cardio-vasculaires (insuffisance coronarienne, hypertensionar­térielle) ainsi que chez les patients à risque d’hypertensio­nintracrânien­ne.

A forte dose, notamment dans le cas du diabète insipide, la desmopressinepeut parfois provoquer une légère élévation de la pression artérielle, quidisparaît avec la diminution de la posologie.

En cas d'insuffisance corticotrope ou thyroïdienne, celle-ci doit êtrecorrigée avant le début du traitement et pendant toute sa durée, afind'éviter la survenue d'une intoxication par l'eau.

La prise en charge thérapeutique de l'énurésie nocturne de l'enfantcommence en règle générale par des mesures d'ordre hygiéno-diététique. Encas d'échec de ces mesures, un traitement par desmopressine peut être proposéen complément.

Chez les enfants atteints d'énurésie nocturne isolée, il est recommandéde demander au patient de noter avant le début du traitement la fréquence desmictions et les heures de prise de boissons pendant 48 heures, et le nombre denuits mouillées pendant 7 jours.

Chez les patients atteints de nycturie, un calendrier mictionnel évaluant lafréquence et le volume des mictions doit être réalisé pour diagnostiquer unepolyurie nocturne pendant au minimum 2 jours avant le début du traitement.

1/ Hyponatrémie / Intoxication par l'eau

Dans les indications énurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie del'adulte, il est impératif de restreindre toute prise de liquides au moins1 heure avant et pendant les 8 heures suivant la prise de desmopressine. Lespatients et le cas échéant leurs familles doivent être sensibilisés quant àla restriction hydrique.

Dans tous les cas, l'adaptation posologique sera progressive en respectant undélai suffisant entre chaque palier posologique.

Un suivi du poids du patient est recommandé dans les jours suivantl'instau­ration du traitement ou une augmentation de dose. Une augmentationrapide et importante du poids peut être le signe d'une rétention hydriqueexcessive.

Un traitement par desmopressine sans diminution parallèle de la priseliquidienne peut entraîner une intoxication par l'eau avec hyponatrémie, avecou sans survenue de symptômes d'alarme tels que céphalées, nausées,vomis­sements, anorexie, prise de poids rapide, état confusionnel, voireconvulsions.

En cas d'apparition de ces symptômes, dans les indications énurésienocturne isolée de l'enfant et nycturie de l'adulte, le traitement doit êtreinterrompu et un ionogramme sanguin réalisé pour mesurer la natrémie. Si letraitement est repris, la restriction hydrique devra être plus stricte

Les patients dont la natrémie se situe à la limite inférieure de lanormale présentent un risque accru d’hyponatrémie.

Une attention particulière sera apportée aux patients prenant enassociation un médicament pouvant induire un syndrome de sécrétioninap­propriée d’hormone antidiurétique (ex antidépresseurs tricycliques,in­hibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, chlorpromazine,car­bamazépine, AINS). Chez ces patients, la restriction hydrique devra êtreparticulière­ment respectée et une surveillance de la natrémie (ionogrammesanguin) sera instaurée (voir rubrique 4.5).

2/ Par ailleurs

Dans les indications énurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie del'adulte, le traitement par desmopressine doit être interrompu lorsd'affections intercurrentes caractérisées par un déséquilibre hydrique et/ouélectrolytique telles que: épisode infectieux, fièvre, gastroentérite.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les traitements diurétiques (action antagoniste et majoration du risqued'hypona­trémie).

Les médicaments connus pour induire un syndrome de sécrétion inappropriéed’hor­mone anti diurétique (ex : antidépresseurs tricycliques,an­tidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine,chlor­promazine, carbamazépine, certains antidiabétiques de la famille dessulfamides hypoglycémiants et les AINS) peuvent majorer l’effetantidi­urétique conduisant à un risque accru de rétention hydrique etd’hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant avec le lopéramide peut entraîner unemultiplication par trois de la concentration en desmopressine dans le plasma etune majoration du risque de rétention hydrique et d’hyponatrémie. Bien quedes études n’aient pas été menées, des médicaments ralentissant letransit intestinal pourraient avoir le même effet.

Il est peu probable que la desmopressine présente une interaction avec lesmédicaments agissant sur le métabolisme hépatique car les études réaliséesin vitro avec des microsomes humains ont démontré que la desmopressine nesubit aucune métabolisation significative dans le foie. Néanmoins, aucuneétude in vivo formelle n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des données disponibles et des indications thérapeutiques,l'u­tilisation de la desmopressine est envisageable avec précaution en cours degrossesse. En effet, les données animales sont rassurantes et en cliniquel'uti­lisation de la desmopressine sur des effectifs limités n'a apparemmentrévélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour.

Aucune étude évaluant l’impact de la desmopressine sur la fertilitén’a été réalisée. Il n’a pas été observé de passage transplacentairede la desmopressine à dose thérapeutique dans les études in vitro sur lestissus placentaires humains.

La desmopressine passe dans le lait maternel; cependant, l'absorptiongastro-intestinale de la desmopressine chez l'enfant est très peu probable. Enconséquence, l'allaitement est vraisemblablement dénué de risque pourl'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MINIRINMELT n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le traitement sans réduction concomitante de l'ingestion de liquide, peutentraîner une intoxication par l'eau avec hyponatrémie. Il faut y penserdevant la survenue de symptômes d'alarme céphalées, douleurs abdominalesnausées, vomissements, anorexie, prise de poids rapide, sensation vertigineuseset vertige, état confusionnel, perte de mémoire, évanouissement, chutes et,dans les cas sévères, convulsions voire d’un coma. Chez les adultes lerisque d’hyponatrémie augmente avec la posologie et le risque est plusfréquent chez les femmes. Chez l’enfant une hyponatrémie est susceptible desurvenir en cas de modifications des activités quotidiennes pouvant affecter laprise de liquide ou la transpiration.

Les cas d'intoxication par l'eau avec hyponatrémie surviennent le plussouvent en début de traitement, lors d'une augmentation de la posologie, oulors d'un changement de la voie d'administration dans l’indication diabèteinsipide.

Les effets indésirables de la desmopressine ont été décrits chez despatients, incluant la population âgée de 65 ans et plus, traités pournycturie au cours d'essais cliniques. Au total, environ 35 % des patients ontprésenté des effets indésirables pendant la phase d'adaptation posologique.La majorité des cas d'hyponatrémie cliniquement significative (natrémie <130 mmol/L) est survenue chez des patients âgés de 65 ans ou plus (voirrubrique 4.3). L'hyponatrémie est apparue soit précocement après l'initiationdu traitement, soit lors d'une augmentation de posologie. Les effetsindésirables autres que l'hyponatrémie sont essentiellement mineurs. Pendantla période de traitement à long terme, 24 % des patients ont présenté deseffets indésirables.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitementétait les céphalées (12%). Les autres effets indésirables fréquemmentrap­portés étaient l’hyponatrémie (6%), les sensations vertigineuses (3%),l’hypertension (2%) et les troubles gastro-intestinaux (nausées (4%),vomissements (1%), douleurs abdominales (3%), diarrhée (2%) et constipation(1%)). Les effets indésirables peu fréquemment rapportés sont desmodifications du rythme du sommeil/niveau de conscience comme des insomnies(0,96%), une somnolence (0,4%) ou une asthénie (0,06%). Quelques cas deréactions anaphylactiques ont été rapportés uniquement aprèscommerci­alisation.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est basée surcelle reportée dans les essais cliniques évaluant la desmopressine sous formeorale chez l’adulte dans le traitement de la Nycturie (N=1557) etl’expérience post-commercialisation toutes indications confondues. Les effetsindésirables rapportés uniquement après commercialisation sont listés dansla colonne « fréquence indéterminée ».

<em>L’hyponatrémie peut être la cause de céphalées, douleursabdomi­nales, nausées, vomissements, prise de poids, sensation vertigineuses,con­fusion, évanouissements, perte de mémoire, vertiges, chutes et dans les cassévères de convulsions voire d’un coma.</em>

Uniquement dans l’indication de diabète insipide.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté durant le traitementétait les céphalées (1%). Les effets indésirables les moins fréquemmentrap­portés étaient des perturbations émotionnelles (labilité émotionnelle(0,1%), agressivité (0,1%), anxiété (0,05%), troubles de l’humeur (0,05%),cauchemars (0,05%)) généralement réversible à l’arrêt du traitement etdes troubles gastro-intestinaux (douleur abdominale (0,65%), nausées (0,35%),vomis­sements (0,2%) et diarrhées (0,15%)). Quelques cas de réactionsanap­hylactiques ont été rapportés uniquement après commercialisation.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est basée surcelle reportée dans les essais cliniques évaluant la desmopressine sous formeorale chez l’enfant et l’adolescent dans le traitement de l’énurésienocturne (N=1923). Les effets indésirables rapportés uniquement aprèscommerci­alisation sont listés dans la colonne « fréquenceindé­terminée »

*L’hyponatrémie peut être la cause de céphalées, douleurs abdominales,nau­sées, vomissements, prise de poids, sensation vertigineuses, confusion,éva­nouissements, perte de mémoire, vertiges, chutes et dans les cas sévèresde convulsions voire d’un coma.

Rapporté après commercialisation chez l’enfant et chez l’adolescent(<18 an­s).

Rapporté après commercialisation quasi exclusivement chez l’enfant etl’adolescent (<18 ans).

**** Rapporté après commercialisation essentiellement chez l’enfant(<12 ans).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage augmente le risque d'hémodilution et d'intoxication par l'eauavec hyponatrémie. Les symptômes d'alerte sont une augmentation rapide dupoids du patient, une tachycardie, des céphalées, des nausées, vomissementset, dans les cas sévères, convulsions voire coma.

En cas de surdosage dans le cadre du traitement du diabète insipide, laposologie doit être diminuée.

En cas de surdosage dans les indications énurésie nocturne isolée del'enfant et nycturie de l'adulte, les recommandations générales suivantesdoivent s'appliquer : interruption du traitement par la desmopressine,res­triction des apports hydriques jusqu'à normalisation de la natrémie.

Un traitement symptomatique peut être prescrit si nécessaire.

En cas de surdosage important avec risque majeur d'intoxication par l'eau,des mesures spécifiques s'imposent, en milieu hospitalier, avec surveillancecli­nique et biologique stricte.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HORMONE ANTIDIURETIQUE, code ATC :H01BA02

La desmopressine est un analogue structural de synthèse de l'hormoneanti­diurétique naturelle, l'arginine-vasopressine.

Dans la molécule de desmopressine, l'hémicystéine en position 1 estdésaminée et la L-arginine est remplacée par la D-arginine. Par rapport àl'hormone naturelle, la desmopressine se caractérise par une activitéantidi­urétique augmentée et prolongée, alors que son activité vasopressiveest très réduite. La desmopressine se comporte comme un agoniste sélectif desrécepteurs V2 de la vasopressine, situés principalement sur les cellules destubes collecteurs du rein.

L'administration par voie orale d'une dose de 0,1 à 0,2 mg de MINIRINcomprimé (correspondant à 60 µg et 120 µg de MINIRINMELT) provoque uneffet antidiurétique qui se prolonge environ 8 heures avec d'importantes­variations inter-individuelles.

Nycturie: Les résultats poolés d'études cliniques contrôlées,ran­domisées, chez des hommes et des femmes âgés de 18 à 65 ans et plus,traités pour nycturie, par la desmopressine (Minirin comprimé) à une doseindividualisée comprise entre 0,1 mg et 0,4 mg (correspondant à 60 µg et240 µg de Minirinmelt) par jour pendant 3 semaines montrent une réductiond'au moins 50% du nombre moyen de mictions nocturnes chez 39% des patientsversus 5% chez les patients sous placebo (p<0,0001).

En raison d'effets indésirables, 8 % des 448 patients sous desmopressineont interrompu leur traitement pendant la phase d'adaptation posologique, et2 % des 295 patients pendant la période de double aveugle (0,63 % sousdesmopressine et 1,45 % sous placebo).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration de 200, 400 et 800 µg, la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) est respectivement de 14, 30 et 65 pg/ml. Elle est atteinteentre 0,5 et 2 heures (Tmax).

La biodisponibilité absolue de la desmopressine (Minirinmelt) par voiesublinguale est en moyenne de 0,25 % (0,21 % – 0,31 %).

Calculé à des fins comparatives

Le volume de distribution de la desmopressine après administrationintra-veineuse est de 33 L (0,41 L/kg).

La desmopressine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

La demi-vie moyenne d'élimination est de 2,8 heures (CV = 24 %).

Après une administration par voie intraveineuse, 45% de la quantité dedesmopressine doit être retrouvée dans les urines sous 24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Gélatine, mannitol, acide citrique anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans son emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette thermoformée (PVC-Polyamide-Aluminium/Papier-Polyestertérép­htalate-Aluminium) de 10 lyophilisat­s oraux.

Boîte de 3 et 10 plaquettes thermoformées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières <pour l’élimination

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRING S.A.S

7, RUE JEAN-BAPTISTE CLEMENT

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 369 310 4 6 : 30 lyophilisats oraux sous plaquettesther­moformées (PVC-Polyamide-Aluminium/Papier-Polyestertérép­htalate-Aluminium).

· CIP 34009 369 311 0 7: 100 lyophilisats oraux sous plaquettesther­moformées (PVC-Polyamide-Aluminium/Papier-Polyestertérép­htalate-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de dernier renouvellement : 08 août 2010

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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