MIVACRON 20 mg/10 ml, solution injectable (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIVACRON 20 mg/10 ml, solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorure de mivacurium...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.21,40 mg

Quantité correspondant à mivacurium...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....20,00 mg

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le mivacurium est un curarisant non dépolarisant très sélectif, de courtedurée d'action et ayant une activité rapidement réversible.

Le mivacurium est indiqué comme adjuvant de l'anesthésie générale pourrelâcher les muscles striés, faciliter l'intubation trachéale et laventilation artificielle chez l’adulte, l’enfant et le nourrisson âgé de2 mois et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Comme avec tous les curares, la surveillance instrumentale de la curarisation(sti­mulateur de nerf) lors de l'utilisation du mivacurium est recommandée afind'ajuster individuellement les besoins.

Mivacron est administré par voie intraveineuse. Chez les adultes, la dosemoyenne nécessaire pour produire 95% de suppression (DE95) de T1 (simple twitchou première composante d'une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur dupouce après stimulation électrique supramaximale du nerf cubital) est de0,07 mg/kg (entre 0,06 et 0,09).

Les posologies recommandées pour l'intubation trachéale sont lessuivantes :

· Une dose de 0,2 mg/kg, administrée sur une durée de 30 secondes,procure de bonnes voire d’excellentes conditions d’intubation trachéale en2 à 2,5 minutes.

· Une dose de 0,25 mg/kg, administrée en dose fractionnée (0,15 mg/kgsuivi 30 secondes plus tard par 0,1mg/kg), procure de bonnes voired’excellentes conditions d’intubation trachéale en 1,5 à 2,0 minutesaprès l'administration de la première dose.

Chez les adultes sains, la dose recommandée est de 0,07 à 0,25 mg/kg enbolus. La durée du blocage neuromusculaire (curarisation) dépend de la doseadministrée. Les doses de 0,07 ; 0,15 ; 0,20 et 0,25 mg/kg procurent un bloccliniquement efficace sur des durées d’environ 13, 16, 20 et 23 minutes,res­pectivement.

Les doses inférieures ou égales à 0,15 mg/kg peuvent être administréessur une durée de 5 à 15 secondes. Les doses plus élevées doivent êtreadministrées sur une durée d’au moins 30 secondes afin de minimiser lerisque de survenue d'effets cardiovasculaires.

La curarisation peut être prolongée par des doses d'entretien demivacurium. Des doses de 0,1 mg/kg administrées au cours d'une anesthésie auxmorphiniques procurent environ 15 minutes de curarisation supplémentaire­.Plusieurs doses d'entretien peuvent être successivement administrées sans quel'on observe d'effet curarisant cumulatif. Cependant, le délai entre deuxinjections doit être ajusté en fonction du monitorage neuromusculaire.

L'action curarisante du mivacurium est potentialisée par l'isoflurane oul'enflurane. Lorsque l'anesthésie avec ces produits est stabilisée, il estrecommandé de réduire la dose initiale d'environ 25 %. L'halothane sembleavoir un effet potentialisateur minime sur le mivacurium et il n'estprobablement pas nécessaire de réduire les doses de mivacurium.

Une fois la décurarisation commencée, celle-ci est en règle généraleachevée de façon complète en 15 minutes environ et le délai dedécurarisation est indépendant de la dose de mivacurium administrée.

La décurarisation sera monitorée à l'aide d'un stimulateur de nerf.

MIVACRON est compatible avec les liquides de perfusion suivants(concen­tration à 0,5 mg/ml : dilution au 1/4):

· solution de chlorure de sodium (0,9 % poids/volume),

· solution de glucose (5 % poids/volume),

· solution glucosée (4% poids/volume) sodique (0,18% poids/volume),

· liquide de Ringer, Pharmacopée américaine (USP).

MIVACRON, une fois dilué, est stable chimiquement et physiquement pendant aumoins 48 heures à la température de 30°C. MIVACRON ne contenant aucunconservateur anti-microbien, la dilution doit être effectuée immédiatementavant l'utilisation et l'administration doit commencer dès que possible. Toutesolution restante doit être éliminée.

La solution de MIVACRON est acide et compatible avec le fentanyl,l'al­fentanil, le sufentanil, le droperidol et le midazolam.

MIVACRON ne doit pas être mélangé dans la même seringue ou administrésimul­tanément avec la même aiguille que le thiopental ou tout autre produitalcalin.

Lorsque d’autres agents anesthésiques sont administrés au travers de lamême aiguille ou canule et que la compatibilité n’a pas été démontrée,un rinçage entre chaque produit avec du sérum physiologique estrecommandé.

Après administration du bolus initial, la curarisation peut être prolongéeen administrant le mivacurium en perfusion intraveineuse. Dès l'observation despremiers signes de décurarisation, observés grâce au monitorage instrumental,une perfusion peut être débutée avec un débit de 8 à 10 µg/kg/min(0,5 à 0,6 mg/kg/h). Le débit de la perfusion doit être ajusté en fonctiondu monitorage neuromusculaire. Comme les doses nécessaires à l'obtention d'unniveau donné de curarisation sont très variables d'un patient à l'autre,l'uti­lisation d'un stimulateur périphérique de nerf est recommandée pouréviter au mieux le risque de surdosage ou l'inconvénient d'un sous-dosage.

L'ajustement du débit de perfusion doit être fait par palier d'environ1 µg/kg/min (0,06 mg/kg/h).

En général, un débit de perfusion donné doit être maintenu pendant aumoins 3 minutes avant d'en changer. Un débit de perfusion de 6 à7 µg/kg/min permet un bloc neuromusculaire d'environ 89 à 99 % au coursd'une anesthésie aux morphiniques.

Au cours d'une anesthésie à l'isoflurane et à l'enflurane, lorsquel'anesthésie est stabilisée, il peut être nécessaire de réduire le débitde perfusion jusqu'à 40 %. Avec l'halothane les réductions sont plusfaibles.

D’après une étude, le débit de perfusion du mivacurium doit êtreréduit jusqu’à 50% avec le sévoflurane.

La réversibilité de la curarisation induite par le mivacurium estindépendante de la durée de la perfusion et les délais de décurarisationsont comparables à ceux observés après administration du produiten bolus.

Chez l’adulte, le mivacurium injectable 2 mg/ml peut être utilisé enperfusion sans être dilué.

Le blocage neuromusculaire par mivacurium est potentialisé par les agentsinhalés.

Chez l'enfant, les études de curarisation ont toutes été faites sousanesthésie à l'halothane.

Chez l'enfant de 7 mois à 12 ans, le mivacurium possède une DE95 plusélevée (approximativement 0,1 mg/kg), un délai d'action plus rapide, unedurée d'action plus courte et une réversibilité plus rapide que chezl'adulte.

La dose initiale recommandée est de 0,1 à 0,2 mg/kg administrée en 5 à15 secondes.

Une dose de 0,2 mg/kg administrée au cours d'une anesthésie stabilisée àl'halothane ou aux morphiniques procure une curarisation pendant environ9 minutes.

La dose recommandée pour intuber dans de bonnes conditions est de0,2 mg/kg. La curarisation est maximale 2 minutes environ aprèsl'adminis­tration, c'est-à-dire 0,5 à 1 minute plus vite que chezl'adulte.

L'administration de doses d'entretien doit se faire plus fréquemment quechez l'adulte. Une dose d'entretien de 0,1 mg/kg procure une curarisationpro­fonde pendant 6 à 9 minutes supplémentaires.

Le débit de perfusion nécessaire chez les enfants est généralement plusélevé que chez l'adulte. Au cours d'une anesthésie à l'halothane, le débitde perfusion nécessaire pour maintenir un bloc neuromusculaire entre 89 et99 %, chez les enfants âgés de 7 à 23 mois, est en moyenne de11 µg/kg/min (0,7 mg/kg/h).

Chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, le débit de perfusion est enmoyenne de 13 à 14 µg/kg/min (0,8 mg/kg/h) au cours d'une anesthésie àl'halothane ou aux morphiniques.

Une fois un début de récupération obtenue, celle-ci est complète enapproximativement 10 minutes.

D’après une étude, le débit de perfusion du mivacurium doit êtreréduit jusqu'à 70% avec le sévoflurane chez les enfants âgés de 2 à12 ans.

Chez le nourrisson, les études de curarisation ont toutes été faites sousanesthésie à l'halothane.

La DE95 est identique à celle de l'adulte (0,07 mg/kg).

Chez le nourrisson de 2 à 6 mois, le mivacurium possède un délaid'action plus rapide, une durée d'action plus courte et une réversibilitéplus rapide que chez l'adulte.

Chez les nourrissons âgés de 2 à 6 mois, la dose recommandée est de0,1 à 0,15 mg/kg administrée en bolus sur une durée de 5 à 15 secondes.Une dose de 0,15 mg/kg administrée au cours d'une anesthésie stable àl'halothane procure une curarisation profonde pendant 9 minutes environ. Ladose recommandée pour intuber dans de bonnes conditions est de 0,15 mg/kg. Lacurarisation est maximale 1,4 minute environ après l'administration.

L'administration de doses d'entretien doit se faire plus fréquemment quechez l'adulte.

Une dose d'entretien de 0,1 mg/kg au cours d'une anesthésie à l'halothaneprocure une curarisation profonde pendant 7 minutes supplémentaires.

Le débit de perfusion nécessaire chez le nourrisson est généralement plusélevé que chez l'adulte.

Au cours d'une anesthésie à l'halothane, le débit de perfusion nécessairepour maintenir un bloc neuromusculaire entre 89 et 99 %, est en moyenne de11 µg/kg/min (de 4 à 24 µg/kg/min) (0,7 mg/kg/h).

Une fois la décurarisation commencée, elle est complète en 10 minutesenviron.

La sécurité et l’efficacité du mivacurium chez le nouveau-né et lenourrisson de moins de 2 mois n’ont pas encore été établies. Aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être faite.

Le mivacurium administré en bolus a une durée d'action et un délai deréversibilité plus longs de 20 à 30 % que chez l'adulte, à doses égales.Les sujets âgés peuvent nécessiter un débit de perfusion moindre que chezl'adulte ou encore l'administration de bolus d'entretien plus faibles et moinsfréquents.

Une dose de 0,15 mg/kg de chlorure de mivacurium est recommandée pourfaciliter l'intubation trachéale.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale, la durée decurarisation cliniquement efficace induite par cette dose est environ 1,5 foisplus longue que chez les patients à fonction rénale normale avec lamême dose.

En conséquence, la dose administrée doit être ajustée en fonction de laréponse individuelle de chaque patient.

Un bloc neuromusculaire prolongé et intensifié peut également survenirchez les patients ayant une insuffisance rénale aiguë ou chronique en raisond’un taux réduit de cholinestérases plasmatiques (voir rubrique 4.4).

Une dose de 0,15 mg/kg de mivacurium est recommandée pour faciliterl'in­tubation trachéale. Chez les malades ayant une insuffisance hépatiqueterminale, la durée de curarisation cliniquement efficace induite par cettedose est environ 3 fois plus longue que chez les patients à fonctionhépatique normale. Cette prolongation de curarisation est due à une réductionnotable de l'activité des cholinestérases plasmatiques(pse­udocholinesté­rases) chez ces patients.

En conséquence, la dose administrée doit être ajustée en fonction de laréponse individuelle de chaque patient.

La dose initiale de mivacurium doit être administrée lentement en60 secondes. L'injection lente de mivacurium chez des sujets subissant unremplacement valvulaire ou un pontage coronarien n'a pas eu d'effetshémody­namiques significatifs.

Le mivacurium est métabolisé par les pseudocholines­térases plasmatiques.L'ac­tivité de ces cholinestérases plasmatiques est diminuée chez les patientsayant une anomalie génétique des cholinestérases plasmatiques (patientshété­rozygotes ou homozygotes pour un gène atypique des cholinestérases­plasmatiques), dans diverses conditions pathologiques (voir rubrique 4.4), etlors de l'administration concomitante d'autres médicaments (voirrubrique 4.5).

On peut observer une curarisation prolongée après administration demivacurium chez les patients avec une activité cholinestérase plasmatiqueréduite. Des réductions modérées de cette activité (dans les 20 % de lalimite basse de la normale) ne sont pas associées à des effets cliniquementsig­nificatifs sur la durée de curarisation (voir rubriques 4.3 et 4.4 pourles informations concernant les patients homozygotes et hétérozygotes).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au mivacurium.

· Patients ayant des antécédents de curarisation prolongée avec un curaremétabolisé par les cholinestérases plasmatiques, ou ayant un déficithomozygote connu en cholinestérases plasmatiques.

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE dans le cassuivant :

· Association avec la toxine botulique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le mivacurium ne doit être administré que par des anesthésistes ou despraticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sousleur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoireet d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Le mivacurium doit être utilisé sous contrôle du niveau de curarisation(aussi bien chez les nourrissons que chez les enfants et les adultes).

L’utilisation chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 2 moisn’est pas recommandée en raison de données limitées (voirrubrique 4.2).

Des réactions anaphylactiques aux curares en général ont été décrites(parfois sévères, telles que : choc, arrêt cardiaque). Bien que cesphénomènes ne se produisent que très rarement avec le mivacurium, desprécautions doivent toujours être prises pour pallier la survenue éventuellede ces réactions.

Il convient de prendre des précautions particulières dans les casd'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curares, car un tauxélevé de réactions allergiques croisées (supérieur à 50 %) entre lescurares a été rapporté.

Antagonisme du bloc neuromusculaire :

Comme les doses nécessaires à l'obtention d'un niveau donné decurarisation sont très variables d'un patient à l'autre, l'utilisation d'unstimulateur périphérique de nerf est fortement recommandée, avant et jusqu'àcomplète réversibilité du bloc neuromusculaire, pour éviter au mieux lerisque de surdosage ou l'inconvénient d'un nouveau sous-dosage.

Comme avec tous les curares, une récupération spontanée doit êtreobservée avant l’administration d’anticholines­térasiques(né­ostigmine).

En cas d'apnée prolongée, il faut maintenir la ventilation assistéejusqu'à réapparition spontanée d'une respiration et d'une activitémusculaire efficace.

Le mivacurium est hydrolysé par les pseudocholines­térases oubutyrylcholi­nestérases et le seul anti-cholinestérasique injectable d'actionrapide disponible en France est la néostigmine qui est un inhibiteur partieldes pseudocholines­térases.

Dans tous les cas, un monitorage précis de la curarisation et donc de ladécurarisation est indispensable ainsi que le maintien d'une ventilationassistée jusqu'à réapparition spontanée d'une respiration et d'une activitémusculaire efficace.

Le mivacurium doit être utilisé avec précaution chez les patientssouffrant de myasthénie ou d'autres maladies neuromusculaires et chez lespatients cachexiques, en raison de la possibilité d’augmentation de lasensibilité aux curares. Le mivacurium doit également être utilisé avecprécaution chez les patients ayant des antécédents familiaux de curarisationpro­longée avec un curare métabolisé par les cholinestérases­plasmatiques.

Le mivacurium doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantdes anomalies acido-basiques sévères ou anomalies électrolytiqu­es(hypokaliémi­e, hypocalcémie) qui peuvent augmenter ou réduire la sensibilitéau mivacurium.

Chez les patients ayant une diminution de l'activité des cholinestérases­plasmatiques, il est possible d'observer une prolongation et une intensificationdu bloc neuromusculaire dans les états suivants ou conditions biologiques oucliniques pathologiques suivantes :

· en cas de modification physiologique comme la grossesse ou la périodepuerpérale (voir rubrique 4.6),

· en cas d’anomalies génétiques identifiées des cholinestérases­plasmatiques (voir ci-dessous et rubrique 4.3),

· en cas de tétanos sévère généralisé, de tuberculose ou d’autresinfections sévères ou chroniques,

· lors de maladie chronique débilitante, de tumeurs malignes, d’anémiechronique ou de malnutrition,

· en cas de myxœdème ou de collagénose,

· en cas de pathologie cardiaque décompensée,

· en cas d’ulcère gastrique,

· chez les brûlés (voir ci-dessous),

· en cas d’insuffisance hépatique au stade terminal (voirrubrique 4.2),

· en cas d’insuffisance rénale aiguë, chronique ou au stade terminal(voir rubrique 4.2),

· en cas de cause iatrogène : après un échange plasmatique, uneplasmaphérèse, une circulation extracorporelle, ou après l’administrati­onconcomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

En effet, le mivacurium est métabolisé par les cholinestérases­plasmatiques (pseudocholines­térases), (voir rubrique 4.2).

Chez les patients porteurs d'une anomalie génétique des cholinestérases­plasmatiques :

Comme avec la succinylcholine, les patients homozygotes ayant un déficit encholinestérase plasmatique (1/2500 patients environ) sont extrêmementsen­sibles aux effets curarisants de MIVACRON (voir rubrique 4.3).

Chez 3 patients homozygotes adultes, une faible dose de mivacurium de0,03 mg/kg (correspondant approximativement à DE10–20 chez les patients nonporteurs d’anomalie génétique des cholinestérases plasmatiques) a conduità un bloc neuromusculaire complet de 26 à 128 min.

La décurarisation complète spontanée peut ne survenir qu'au bout de12 heures.

Chez les patients hétérozygotes ayant un déficit en cholinestérases­plasmatiques, la durée de curarisation cliniquement efficace induite par unedose de mivacurium de 0,15 mg/kg est plus longue d’environ 10 minutes quechez les patients ayant une activité des cholinestérases plasmatiquesnor­males.

Le bloc neuromusculaire chez ces patients a été antagonisé avec des dosesconventi­onnelles de néostigmine dès le démarrage de la récupérationspon­tanée.

On peut observer au cours de l'administration de mivacurium une libérationd'his­tamine. Le mivacurium doit être utilisé avec précaution chez les sujetsatopiques ou sensibles aux effets de l'histamine comme par exemple chezl'asthmatique. Dans ce cas, l'administration se fait en plus de60 secondes.

Chez les sujets sensibles à une diminution de pression artérielle (parexemple hypovolémiques), le mivacurium doit être administré lentement en60 secondes.

Chez l'adulte, des doses supérieures ou égales à 0,2 mg/kg (supérieuresou égales à 3 x DE95) ont été associées à des libérations d'histaminequand elles sont administrées par injection de bolus rapides. La libérationd'his­tamine semble liée à la fois à la dose et à la vitessed'admi­nistration. Une administration plus lente d'une dose de 0,2 mg/kg oud'une dose de 0,25 mg/kg fractionnée diminue les effets cardio-vasculaires(voir rubrique 4.2).

Au cours des études cliniques, la tolérance cardiovasculaire n’a pasété remise en cause chez les enfants ayant reçu une dose de 0,2 mg/kg parinjection en bolus rapide.

Aux doses recommandées, le mivacurium n'a pas d'effet significatif sur lesystème vagal ni d'effet ganglioplégique. Il n'a donc pas d'effet cliniquesigni­ficatif sur le rythme cardiaque et ne devrait pas antagoniser labradycardie induite par la plupart des anesthésiques ou par la stimulationvagale au cours de l'acte chirurgical.

Chez les patients insuffisants hépatiques graves et chez les patientstraités par certains médicaments (voir rubrique 4.5) la sensibilité au blocneuromusculaire induit par le mivacurium est augmentée.

Chez les brûlés, une résistance aux curares non dépolarisants peutapparaître et des doses plus importantes peuvent être nécessaires. Cependant,ces patients peuvent également avoir une activité cholinestérase plasmatiqueréduite, qui nécessite une diminution des doses.

En conséquence, il convient d'administrer à ces patients une dose testinitiale de 0,015 à 0,020 mg/kg de mivacurium qui sera suivie d'une doseadaptée en fonction des données du monitorage du bloc avec un stimulateur denerf périphérique.

Des essais réalisés chez des porcs sensibles à l’hyperthermie malignerapportent que le mivacurium ne déclenche pas ce syndrome. Le mivacurium n’apas été étudié chez des patients susceptibles d’hyperthermie maligne.

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation au long cours demivacurium chez des patients sous ventilation assistée en Unité de SoinsIntensifs.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certaines substances peuvent modifier l'intensité et/ou la durée de l'effetdes curares non dépolarisants.

L'association de MIVACRON avec d'autres curares non dépolarisants peutentraîner un bloc neuromusculaire plus important que celui attendu lors del'administration d'une dose totale équipotente de mivacurium. L'effetsynergique est variable selon le ou les curares associés (voir ci-dessus).

L'administration de suxaméthonium, destinée à prolonger les effets descurares non dépolarisants, peut provoquer un bloc complexe, impossible àantagoniser par les anticholinesté­rasiques.

Le mivacurium a été administré en toute sécurité après intubationtrachéale facilitée par le suxaméthonium.

La preuve de réversibilité spontanée au suxaméthonium doit êtreobservée avant l’administration de mivacurium.

Les médicaments susceptibles de potentialiser l'action des curares nondépolarisants sont :

· les anesthésiques volatils tels que isoflurane, desflurane, sévofluraneou halothane,

· la kétamine,

· les anesthésiques locaux,

· les antibiotiques (dont les aminosides, les polymyxines, lestétracyclines, les lincosanides),

· les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, lalidocaïne, le procaïnamide et la quinidine),

· les diurétiques (dont le furosémide et probablement les thiazidiques, lemannitol et l’acétazolamide),

· les sels de magnésium et de lithium,

· les ganglioplégiques,

· le dantrolène.

Les médicaments susceptibles de diminuer l’activité des cholinestérases­plasmatiques peuvent également prolonger la durée d’action du mivacurium.Ces médicaments incluent : les antimitotiques, les inhibiteurs de la monoamineoxydase, l’iodure d’écothiopate, le pancuronium, les organophosphates, lesanti-cholinestérasiques, certaines hormones, le bambutérol et les inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine.

Rarement, certaines substances peuvent aggraver ou révéler une myasthénielatente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité au mivacurium.

Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêta-bloquants(pro­pranolol, oxprénolol), des anti-arythmiques (quinidine), des médicamentsutilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), la chlorpromazine,les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

En principe, un monitoring maintenu jusqu'à complète décurarisation permetde pallier toute interaction. Toutefois, une recurarisation non prévue pourraitsurvenir, dans le cas d'une couverture antibiotique post-opératoire avec unaminoside, par exemple.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Premier trimestre:

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène.

En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier n'est apparuà ce jour. Toutefois, le suivi de grossesses exposées au mivacurium estinsuffisant pour exclure tout risque.

En conséquence, l'utilisation du mivacurium ne doit être envisagée aucours de la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Fin de grossesse:

La fin de grossesse doit être considérée, d'un point de vue anesthésique,comme un «estomac plein» exposant au syndrome de Mendelson (pneumopathie acidepar inhalation du suc gastrique).

Dans ces conditions, l'intubation doit être rapide et il importe deprivilégier un curare à délai d'action bref (inférieur à 1 minute).

Le relais peut ensuite être pris par un curare à action plus lente.

Le passage transplacentaire des curares est faible et le risque decurarisation néonatal est exceptionnel.

Le taux de cholinestérases plasmatiques diminue pendant la grossesse. Lemivacurium a été utilisé pour maintenir le bloc neuromusculaire pendant lacésarienne, mais en raison de la diminution du taux de cholinestérases­plasmatiques, un ajustement du débit de perfusion s’est avérénécessaire.

Une nouvelle réduction du débit de perfusion peut également s’avérernécessaire au cours de la césarienne chez les patientes prétraitées avec lesulfate de magnésium en raison des effets de potentialisation dumagnésium.

En l'absence de donnée, en cas d'administration de curare, l'allaitementdoit être suspendu.

Il n’existe pas de donnée sur la fécondité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Cette précaution n’est pas pertinente compte tenu de l’utilisation dumivacurium en association à d’autres agents anesthésiques. Ainsi, lesprécautions habituelles concernant l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines après une anesthésie générale doivent toujourss’appli­quer.

4.8. Effets indésirables

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare(< 1/10 000).

Très rare : réaction anaphylactique.

Très rarement des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques sévèrestelles que choc ou arrêt cardiaque ont été rapportées chez des patientsayant reçu MIVACRON en association avec un ou plusieurs agentsanesthé­siques.

Des précautions doivent toujours être prises pour pallier à la survenueéventuelle de ces réactions.

Il convient de prendre des précautions particulières dans les casd'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curares, uneréactivité allergique croisée pouvant se produire avec ces agents (voirrubrique 4.4).

Peu fréquent : tachycardie transitoire.

Très fréquent : rougeur cutanée.

Peu fréquent : hypotension.

Peu fréquent : bronchospasme.

Peu fréquent : érythème, urticaire.

Les myorelaxants peuvent induire une libération d'histamine, à la fois auniveau local et systémique.

Des effets indésirables liés à la libération d'histamine (rougeurscutanées, érythème, urticaire, hypotension, tachycardie transitoire etbronchospasme) ont été rapportés.

Ces effets indésirables liés à la dose sont plus fréquents pour des dosesinitiales supérieures ou égales à 0,2 mg/kg administrées rapidement.

L'administration lente en 30 à 60 secondes ou en dose fractionnée sur lamême durée permet d'éviter ou de diminuer ces effets indésirables.

Des cas de curarisation prolongée jusqu'à 12 heures ont été rapportés(voir rubrique 4.4).

Le profil de sécurité chez l’enfant est similaire à celui observé chezl’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· Paralysie musculaire prolongée et ses conséquences sont les principauxsignes de surdosage.

· Effets indésirables d'ordre hémodynamique: hypotension artérielle.

Il n'existe pas d'antidote du mivacurium.

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire artificiellejusqu’à l’obtention d’une respiration spontanée adéquate. La sédationtotale est nécessaire puisque la vigilance n'est pas modifiée par lemivacurium.

La récupération peut être accélérée par l’administrati­ond’anticholi­nestérasiques associés à l’atropine, dès l’observationdes premiers signes de récupération spontanée.

Une assistance cardio-vasculaire peut être éventuellement nécessaire avecutilisation de solutions de remplissage et de médicamentsva­soconstricteur­s.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : relaxants musculaires à actionpériphérique, autres ammonium quaternaire, code ATC : M03AC10.

Le mivacurium est un agent curarisant de courte durée d'action, d'environ15 minutes, exerçant ses effets pharmacologiques par blocage non dépolarisantde la jonction neuromusculaire.

Le profil de réversion du mivacurium est très rapide et il ne s'accumulepas après administration répétée de doses d'entretien en l'absence dedéficit en cholinestérases (pseucholines­térases) plasmatiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection IV d'une dose curarisante, l'action du mivacurium estbrève. La durée du bloc neuromusculaire induit est principalement dépendantede l'hydrolyse du produit par les pseudocholines­térases plasmatiques etsecondairement par les estérases hépatiques. L'élimination des produitsd'hydrolyse se fait principalement par voie biliaire et rénale.

Chez le sujet sain, le volume de distribution est faible et varie entre0,065 et 0,15 l/kg. La clairance plasmatique totale est d'environ 40 à70 ml/min/kg et la demi-vie d'élimination est d'environ 2 minutes.

Chez l'insuffisant hépatique terminal, la clairance plasmatique moyenne estplus faible (33,3 ml/min/kg) et la demi-vie d'élimination allongée(4,35 mi­nutes) du fait de la diminution de l'activité despseudocholi­nestérases plasmatiques mais il n'y a pas de variation du volumede distribution.

Chez l'insuffisant rénal terminal, la clairance plasmatique totale(76,6 ml/m­in/kg), le volume de distribution (0,15 l/kg) et la demi-vied'élimination (1,8 min) ne sont pas significativement différents desparamètres retrouvés chez l'adulte sain.

Chez le sujet âgé, la clairance plasmatique (47 ml/min/kg), le volume dedistribution (0,07 l/kg) et la demi-vie d'élimination (1,7 min) ne sont passignificati­vement différents de ceux du sujet sain.

Chez le nourrisson de 2 à 6 mois et l'enfant de 7 mois à 12 ans, lesparamètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux obtenus chezl'adulte jeune.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après ouverture/recon­stitution/dilu­tion : voir rubrique 4.2.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de lalumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule (verre) de 10 ml. Boîte de 5 ou de 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les ampoules sont munies d'un système d'ouverture OPC (One Point Cut) etdoivent être cassées selon les instructions suivantes :

· Maintenir avec la main la partie inférieure de l'ampoule comme indiquésur la figure 1.

· Saisir la partie supérieure de l'ampoule avec l'autre main, le pouceposé sur le point coloré et exercer une pression comme indiqué sur lafigure 2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 558 310 1 3 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 577 235 1 4 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 5 mai 1994

Date du dernier renouvellement : 5 mai 2009.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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