MODOPAR 62,5 (50 mg/12,5 mg), gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MODOPAR 62,5 (50 mg/12,5 mg), gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévodopa.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50,00 mg

Chlorhydrate debensérazide­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...14,25 mg

Quantité correspondant à bensérazideba­se...........­.............­.............­.............­.............­.........12,50 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire ; Mannitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens d'origineneuro­dégénérative.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par MODOPAR doit être débuté progressivement, la dosed'entretien sera atteinte par paliers en recherchant la dose minimale efficace.La posologie quotidienne optimale est individuelle.

Traitement initial

Il est conseillé de débuter le traitement par la dose la plus faiblepossible.

Au début de la maladie, il est recommandé de commencer le traitement parune gélule de MODOPAR 62,5, trois à quatre fois par jour. Dès qu'il estétabli que le patient tolère bien ce premier dosage, il peut être augmentélentement et très progressivement, par paliers, en fonction de la réponseclinique du patient. On atteint généralement un effet optimal après plusieurssemaines de traitement, réparti en 3 ou 4 prises quotidiennes.

L'absence de réponse clinique ou une réponse clinique insuffisante(in­férieure à 30% d'amélioration du score moteur de l'UPDRS) doit faireremettre en question le diagnostic et suspecter une autre étiologie qu'uneMaladie de Parkinson idiopathique.

Traitement d'entretien

La dose optimale est strictement individuelle. Il ne faut pas augmenter ladose quotidienne si des mouvements anormaux apparaissent (surdosage), on doitmême la diminuer légèrement s'ils persistent. Quand ces effets auront disparuou seront atténués, on pourra à nouveau augmenter les doses si les signesparkinsoniens redeviennent gênants, quitte à suivre une progression plus lente(une gélule supplémentaire toutes les deux à trois semaines).

Lorsque la posologie efficace est atteinte et que le malade est bienéquilibré, il est possible de remplacer MODOPAR 62,5 par MODOPAR 125 ouMODOPAR 125 par MODOPAR 250 en se basant sur l'équivalence de : une gélulede MODOPAR 125 pour deux gélules de MODOPAR 62,5 ou une gélule de MODOPAR250 pour deux gélules de MODOPAR 125. S'il s'avère nécessaire d'augmenterde nouveau les doses journalières, cette augmentation doit se faire moispar mois.

Chez les patients présentant des fluctuations d'efficacité de type fin dedose, ou des mouvements anormaux, il est justifié de fractionner les prises deMODOPAR au cours de la journée, d'utiliser les différentes formes galéniques(LP, dispersible) ou d'adjoindre un autre antiparkinsonien. Le nombre de priseset leur répartition au cours de la journée doivent être ajustésindivi­duellement pour obtenir un effet optimal.

Observations particulières

· Chez les sujets âgés, le traitement doit être adapté avecattention.

· Les patients traités par d'autres antiparkinsoniens peuvent recevoir duMODOPAR. Dans ce cas, pendant l'installation du traitement par MODOPAR etl'apparition de ses effets thérapeutiques, il peut être nécessaire deréduire la posologie des autres médicaments ou de les supprimerprogres­sivement. A l'inverse, l'introduction d'un autre antiparkinsonien (IMAOB, ICOMT, agoniste dopaminergique), en augmentant l'effet du MODOPAR, peutamener à baisser la dose de lévodopa.

· Après une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, letraitement sera repris à la dose antérieure, sauf si le malade a été dansl'impossibilité d'absorber les comprimés pendant plus de 4–5 jours, auquelcas le traitement sera repris en augmentant lentement la posologie jusqu'à ladose antérieurement prescrite.

· Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère àmodérée, aucune réduction de dose n’est nécessaire.

· Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l’innocuitéet l’efficacité de MODOPAR n’ont pas été établies.

Le patient doit impérativement avaler la gélule entière, sans la croquerou sans l'ouvrir.

L'absorption de MODOPAR peut être modifiée par la prise des repas. Il estrecommandé, autant que possible, de prendre MODOPAR au moins une demi-heureavant le repas. Si la prise de MODOPAR avant le repas n’est pas possible, ilest recommandé de respecter un intervalle d’au moins 2h entre le repas et laprise médicamenteuse, compte-tenu de la vidange gastrique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’une des substances actives ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Décompensation endocrinienne (par exemple, phéochromocyto­me,hyperthyroïdi­e, syndrome de Cushing), rénale ou hépatique.

· Affections cardiaques (par exemple, accidents cardiaques avec angor,arythmies cardiaques récentes ou sévères, infarctus du myocarde etinsuffisance cardiaque).

· Maladies psychiatriques avec une composante psychotique.

· Glaucome à angle fermé.

· Patients de moins de 25 ans (le développement du squelette doit êtreterminé).

· Femmes enceintes ou femmes en âge de procréer en l'absence decontraception adéquate (voir rubrique 4.6). Si une grossesse survient chez unefemme prenant MODOPAR, le médicament doit être arrêté (selon lesinstructions du médecin prescripteur).

· Allaitement.

· Traitement à base de réserpine (voir rubrique 4.5).

· Association aux neuroleptiques antiémétiques (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les sujetssensibles.

· En cas de glaucome à angle ouvert, une administration prudente et unesurveillance régulière de la pression intra-oculaire est recommandée, car lalévodopa peut théoriquement entraîner une augmentation de la pressionintra-oculaire.

· Administration prudente de MODOPAR chez des patients ayant des affectionscar­diaques (antécédents de troubles coronariens, de troubles du rythmecardiaque ou d'insuffisance cardiaque) (voir également rubrique 4.3). Lafonction cardiaque doit être surveillée avec une attention particulière chezces patients au début du traitement, puis régulièrement par la suite tout aulong du traitement.

· Surveillance étroite nécessaire chez les patients ayant des facteurs derisque (par exemple, patients âgés, traitement concomitant parantihyperten­seurs ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner unehypotension orthostatique) ou des antécédents d'hypotension orthostatique, enparticulier au début du traitement ou en cas d'augmentation de la dose.L'étiologie doit être recherchée avant l'instauration du traitement (elle estsouvent d'origine iatrogène). Des mesures simples doivent être conseillées(par exemple, augmentation de l'apport hydro-sodique, port de bas decontention). Le traitement médicamenteux est indiqué en cas d'hypotensionor­thostatique symptomatique.

· Une diminution de la numération globulaire a été rapportée lors dutraitement par MODOPAR (par exemple, anémie hémolytique, thrombopénie etleucopénie). Dans de rares cas, une agranulocytose et une pancytopénie ontété rapportées sans que la relation de causalité avec MODOPAR puisse êtreni établie ni complètement exclue. Une surveillance de la numérationglo­bulaire doit être effectuée de façon périodique pendant letraitement.

· Une dépression peut survenir pendant le traitement par MODOPAR, mais peutégalement résulter de la maladie sous-jacente (maladie de Parkinson). Tous lespatients doivent être surveillés étroitement afin de déceler desmodifications de l'état psychique et une dépression avec ou sans idéessuicidaires. Par ailleurs, il y a un risque d'aggravation des troublespsychiques. En cas de détérioration intellectuelle importante, le traitementpar lévodopa doit être maintenu à la dose minimale efficace.

· MODOPAR peut induire un syndrome de dérégulation dopaminergiqu­erésultant d’une utilisation excessive du produit. Un faible nombre depatients souffre de troubles cognitifs et comportementaux qui peuvent êtredirectement attribués à la prise de quantités croissantes de médicamentcontre l'avis de leur médecin et à des doses bien supérieures aux dosesnécessaires pour traiter leurs troubles moteurs.

· Si une anesthésie générale doit être pratiquée, le traitement normalpar MODOPAR doit être poursuivi aussi longtemps que possible avantl'intervention chirurgicale, sauf dans le cas d'une anesthésie à l'halothane.Lors d'une anesthésie générale à l'halothane, l'administration de MODOPARdoit être arrêtée 12 à 48 heures avant l'intervention chirurgicale, car ilarrive que les patients sous MODOPAR présentent des variations de la pressionartérielle et/ou des troubles du rythme. L'administration de MODOPAR peutreprendre après l'intervention chirurgicale, mais la posologie doit êtregraduellement augmentée jusqu'au niveau préopératoire.

· Le traitement par MODOPAR ne doit pas être interrompu brutalement. Unetelle interruption du traitement peut entraîner l'équivalent d'un «syndromemalin des neuroleptiques» (hyperthermie, rigidité musculaire, troublespsychiques, augmentation de la créatinine phosphokinase sérique, ainsi que dessignes additionnels dans les cas sévères, tels que myoglobinurie,rhab­domyolyse et insuffisance rénale aiguë) qui peut menacer le pronosticvital. Si ces signes et symptômes surviennent, le patient doit être placésous surveillance médicale et, si nécessaire, hospitalisé et un traitementsym­ptomatique rapide et approprié doit être administré. Après évaluation,le traitement par MODOPAR peut éventuellement être repris.

· Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par lévodopa. Un endormissement soudain pendantles activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été trèsrarement rapporté. Les patients doivent être informés de la possibilité desurvenue de ces effets et ils doivent être avertis de se montrer prudents lorsde la conduite automobile ou l'utilisation des machines pendant le traitementavec la lévodopa. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès desommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliserdes machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut êtreenvisagé (voir rubrique 4.7).

· Troubles du contrôle des impulsions : les patients doivent êtresurveillés régulièrement pour le développement de troubles compulsifs. Lespatients et leurs proches doivent être informés que les symptômescompor­tementaux tels qu'un jeu pathologique, une augmentation de la libido, unehypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une frénésie alimentaireou une compulsion alimentaire peuvent se produire chez les patients traités pardes médicaments dopaminergiques, dont MODOPAR. Si de tels symptômes sedéveloppent, il est recommandé de réexaminer le traitement.

· Il est recommandé de contrôler régulièrement les fonctionshépa­tiques, rénales et cardiovasculaires, ainsi que la numération globulairependant le traitement (voir rubrique 4.8). Les patients diabétiques doiventêtre contrôlés plus fréquemment pour la glycémie afin d’adapter enconséquence la posologie du traitement antidiabétique.

· Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont un plus grand risque (environ 2 à 6 fois plusélevé) de développer un mélanome que la population générale. Il n'a pasété établi si le risque accru observé était lié à la maladie de Parkinsonou à d'autres facteurs, comme la lévodopa utilisée pour traiter cettemaladie. Il est recommandé aux patients et aux professionnels de santé devérifier régulièrement l'apparition de mélanomes pendant un traitement parMODOPAR, quelle que soit l'indication. Idéalement, des examens périodiques dela peau devraient être effectués par des professionnels qualifiés (parexemple, un dermatologue).

· Il est nécessaire de différer le début du traitement en cas d'ulcèregastro-duodénal en évolution.

· La lévodopa peut modifier les résultats des examens biologiques,no­tamment les catécholamines, la créatinine, l'acide urique et la glycosurie.Les résultats du test urinaire de détection des corps cétoniques peuventêtre des faux positifs.

· Des faux positifs du test de Coombs peuvent être obtenus chez lespatients traités par MODOPAR.

· Les repas riches en protéines peuvent diminuer l'effet de MODOPAR (voirrubrique 5.2).

Ce médicament contient du Mannitol, qui peut avoir un effetlaxatif léger.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique ; C’est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leurutilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité decet effet indésirable.

· Neuroleptiques antiémétiques : alizapride, métoclopramide

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

· Réserpine

Inhibition des effets de la lévodopa.

· Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces dechacun des deux médicaments.

· Tétrabénazine

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

· Méthyldopa

Augmentation des effets de la lévodopa mais également de ses effetsindésirables ; majoration de l'effet antihypertenseur de la méthyldopa.Sur­veillance clinique et éventuellement diminution des doses de lévodopa.

· Spiramycine

En cas d'association avec la carbidopa : inhibition de l'absorption de lacarbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.Surve­illance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lalévodopa.

· Fer

Diminution de l’absorption digestive de la lévodopa. Prendre les sels àdistance (plus de 2 heures si possible).

· IMAO-B

Augmentation du risque d’hypotension orthostatique.

· Baclofène

Risque d’aggravation du syndrome parkinsonien ou d’effets indésirablescen­traux (hallucinations visuelles, état confusionnel, céphalées).

· Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

· Antihypertenseurs

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

· Autres médicaments abaissant la pression artérielle

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

MODOPAR est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âgede procréer en l'absence de contraception adéquate (voir rubrique 4.3 et 5).Un test de grossesse est recommandé avant le début du traitement pour exclureune grossesse. Une contraception adéquate doit être mise en place chez lesfemmes en âge de procréer en même temps que le traitement par MODOPAR.

L’innocuité de MODOPAR n’a pas été établie au cours del’allaitement. En conséquence, MODOPAR est contre-indiqué lors del’allaitement, car le développement de malformations squelettiques chez lesnourrissons ne peut être exclu (voir rubrique 4.3).

Aucune étude sur la fertilité n’a été conduite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MODOPAR peut avoir une influence importante sur la capacité à conduire età utiliser des machines.

L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machinesdoit être attirée sur la possibilité de manifestations vertigineuses liéesà l'utilisation de ce médicament.

Les patients traités par lévodopa présentant une somnolence et/ou desaccès de sommeil d'apparition soudaine, doivent être informés qu'ils nedoivent pas conduire de véhicules, ni exercer une activité où une altérationde leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à unrisque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines)jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés après lacommercialisation de MODOPAR à partir des déclarations de notificationsspon­tanées et de cas issus de la littérature :

Les catégories de fréquence sont les suivantes :

Très fréquent : ³ 1/10 ;

Fréquent : ³ 1/100 à < 1/10 ;

Peu fréquent : ³ 1/1 000 à < 1/100 ;

Rare : ³ 1/10 000 à < 1/1 000 ;

Très rare : < 1/10 000 ;

Indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

*Ces événements peuvent survenir en particulier chez les patients âgés etchez les patients avec des antécédents de ce type d'affections.

Lors d’un traitement prolongé contenant de la lévodopa, la formulesanguine, les fonctions hépatiques et rénales doivent être surveilléespé­riodiquement.

Affection du système sanguin et lymphatique : Des anémies hémolytiques,des leucopénies et des thrombocytopénies ont été rapportées.

Affections psychiatriques : La dépression peut faire partie du tableauclinique de la maladie de Parkinson mais peut également survenir chez lespatients traités par MODOPAR. Agitation, anxiété, insomnie, hallucination­s,délires et désorientation peuvent survenir en particulier chez les patientsâgés et les patients ayant des antécédents de tels troubles.

Troubles du contrôle des impulsions : un comportement de jeu pathologique,une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achatscompulsifs, une frénésie alimentaire et une compulsion alimentaire peuvent seproduire chez les patients traités par des agonistes de la dopamine et/oud'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, commeMODOPAR.

Affections du système nerveux : les dyskinésies (par exemple choréiformesou athétosiques) qui peuvent apparaître aux stades avancés de la maladie sontgénéralement atténuées ou plus tolérables en réduisant la posologie. Desfluctuations de la réponse thérapeutique peuvent apparaître après untraitement prolongé. Ces fluctuations peuvent être des épisodes de «freezing », une détérioration de fin de dose et un effet “on-off”. Ellessont généralement atténuées ou plus tolérables lorsque la dose quotidienneest fractionnée en prises plus fréquentes au cours de la journée. On peutensuite essayer d'augmenter la dose par paliers pour améliorer l'efficacité dutraitement.

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par lévodopa. Dans detrès rares cas une somnolence diurne excessive et des accès de sommeild'apparition soudaine ont été rapportés.

Affections vasculaires : les hypotensions orthostatiques s’améliorentgé­néralement après diminution de la dose de MODOPAR.

Affections gastro-intestinales : elles peuvent survenir surtout en début detraitement pendant la période d'ajustement de la posologie, et sontgénéralement maîtrisées par la prise de nourriture faible en protéines oud’une boisson avec le traitement et une progression lente des doses.

Investigations : Une coloration des urines peut se produire, généralementen brun-rouge, s'assombrissant à la lumière. D’autres liquides corporels outissus, tels que la salive, la langue, les dents ou la muqueuse buccale, peuventêtre décolorés ou tachés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les accidents de surdosage connus à la lévodopa sont rares. Les signes etsymptômes de surdosage s'apparentent aux effets indésirables de MODOPAR auxdoses thérapeutiques, mais leur intensité peut être plus marquée. Lesurdosage peut entraîner : la disparition totale des signes parkinsoniens, desvariations tensionnelles, des effets cardiovasculaires (par exemple, troubles durythme cardiaque, tachycardie sinusale), des troubles psychiatriques (parexemple, épisode confusionnel et insomnie), des effets gastro-intestinaux (parexemple, nausées et vomissements) et des mouvements involontaires anormaux(voir rubrique 4.8).

En cas de surdosage de MODOPAR formulation LP, la survenue des signes etsymptômes peut être retardée en raison de l'absorption retardée dessubstances actives dans l'estomac.

En cas de surdosage : surveillance de la fonction cardiaque et respiratoireet instauration de mesures appropriées selon l'état clinique du patient. Enparticulier, les patients peuvent nécessiter un traitement symptomatique en casd’effets cardiovasculaires (par exemple, antiarythmiques) ou d’effets sur lesystème nerveux central (par exemple, stimulants respiratoires,ne­uroleptiques).

Concernant la formulation à libération prolongée, il faut empêcher lapoursuite de l'absorption par la méthode la plus adaptée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPARKINSONIENS DOPAMINERGIQUES, code ATC: N04BA02.

Le déficit en dopamine dans les noyaux gris centraux est la principaleanomalie biochimique de la maladie de Parkinson. La lévodopa apportée par voiedigestive, puis sanguine, passe dans le tissu cérébral et par satransformation en dopamine vient pallier ce déficit. Le traitement à viséesubstitutive est efficace sur l'akinésie ainsi que sur la rigidité. Letremblement est moins favorablement influencé et d'une façon plus tardive.

Le bensérazide, inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique, empêchela lévodopa périphérique d'être métabolisée en dopamine et permet uneréduction de la quantité de lévodopa ingérée pour un effet thérapeutique­équivalent ou supérieur. La quantité de dopamine plasmatique étant fortementdiminuée, cette efficacité s'accompagne d'une réduction des effetssecondaires périphériques (nausées, hypotension artérielle).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévodopa est rapidement absorbée au niveau du jéjunum, par un transportactif. La lévodopa n'est pas absorbée au niveau de l'estomac, qui joue lerôle d'une valve régulatrice délivrant plus ou moins vite la lévodopa dansle jéjunum. La concentration maximale est atteinte une heure après l'ingestionde MODOPAR standard. La biodisponibilité de la lévodopa est de 98 %(74% – 112%).

La lévodopa est un acide aminé neutre de grande taille qui entre encompétition avec ceux des protéines alimentaires pour le transport à traversla muqueuse gastrique et la barrière hémato-encéphalique. Ainsi,la prisesimultanée d'aliments, les repas riches en protéines ou en certains acidesaminés peuvent retarder la résorption du produit et diminuer son picplasmatique. La prise de lévodopa (MODOPAR standard) après un repas diminue laconcentration plasmatique maximale de 30%.

Seule une faible quantité de la lévodopa ingérée franchit la muqueusegastrique et la barrière hémato-encéphalique par un système de transportactif. La lévodopa n'est pas liée aux protéines, son volume de distributionest de 57 litres. L’aire sous la courbe (ASC) de la lévodopa dans le liquidecérébro-spinal est de 12% de l’ASC de la lévodopa plasmatique.

Le bensérazide aux doses thérapeutiques ne franchit pas la barrièrehémato-encéphalique. Il est retrouvé principalement dans les poumons,l'intestin grêle et le foie.

La lévodopa est métabolisée par deux voies principales (décarboxylationen dopamine et O-méthylation en 3-O-méthyldopa) et deux voies mineures(tran­samination et oxydation).

Les patients traités par MODOPAR ont des concentrations plasmatiquesélevées en lévodopa et en 3-O-méthyldopa et peu en dopamine. La3-O-méthyldopa dont la demi-vie d'élimination est de 15 à 17 h se maintienten plateau au cours d'un traitement chronique.

Chez les patients recevant un ICOMT, pour une même dose de MODOPAR, lesconcentrations plasmatiques de 3-O-méthyldopa sont abaissées alors que lesconcentrations plasmatiques de lévodopa sont augmentées.

Le bensérazide est rapidement métabolisé (hydroxylation) au niveauintestinal et hépatique.

Le bensérazide est entièrement éliminé sous forme de métabolites. Lesmétabolites sont principalement excrétés par les urines (64%) et dans unemoindre mesure dans les fèces (24%).

Associée au bensérazide la demi-vie d'élimination de la lévodopa est de1,5 heures.

Elle est légèrement augmentée chez le sujet parkinsonien âgé (+25%).

La clairance de la lévodopa est de 430 l/min. 80% de la dose de lévodopasont excrétées par le rein en 24 heures sous forme de métabolites de ladopamine.

Sujets âgés

Chez le sujet parkinsonien âgé (65–78 ans), la demi-vie d’éliminationet l’ASC de la lévodopa sont 25 % plus élevées que chez les sujets plusjeunes (34–64 ans). L’effet de l’âge statistiquement significatif estnégligeable et a une faible importance sur la posologie.

Insuffisant rénal

La lévodopa et le bensérazide sont tous les deux largement métabolisés etmoins de 10 % de la lévodopa est excrété sous forme inchangée par lesreins. Par conséquent, aucune réduction de dose n’est considérée commenécessaire en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Il n’existe aucune donnée de pharmacocinétique de la lévodopa chez lepatient insuffisant rénal.

Insuffisant hépatique

La lévodopa est principalement métabolisée par une enzyme,l’aromatic-amino-acid-décarboxylase, qui est largement présente dans letractus intestinal, les reins, le cœur et le foie.

Il n’existe aucune donnée de pharmacocinétique de la lévodopa chez lespatients insuffisants hépatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée pour établir lepotentiel carcinogène de MODOPAR.

Mutagénicité

MODOPAR et les principes actifs le composant (lévodopa et bensérazide)n’ont pas été identifiés comme mutagènes lors du test d’Ames. Iln’existe aucune autre donnée.

Diminution de la fertilité

Aucune étude de fertilité animale n’a été réalisée pour évaluer leseffets de MODOPAR sur la fertilité.

Toxicité reproductive

Les études de tératogénicité n’ont pas montré d’effets tératogènesou d’effets sur le développement du squelette chez la souris (400 mg/kg), lerat (250 mg/kg ; 600 mg/kg) et le lapin (120 mg/kg ; 150 mg/kg).

Aux doses toxiques pour la mère, on a observé une augmentation des décèsintra-utérins (lapins) et / ou une diminution du poids du fœtus (rats).

Autres

Des études de toxicologie générale menées chez le rat ont montré lapossibilité de perturbation du développement du squelette. Il n’existeaucune autre donnée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, cellulose microcristalline, talc, polyvidone K 90, stéarate demagnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E 132), oxyde de fer (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour le tube de polypropylène :

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour le flacon de verre brun :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 gélules en tube de polypropylène.

60 gélules en flacon de verre brun avec fermeture de sécurité enfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

4 COURS DE L’ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 324 076 2 0 : 60 gélules en tube (polypropylène)

· 34009 300 665 4 6 : 60 gélules en flacon de verre brun avec fermeturede sécurité enfant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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