MONOCRIXO L.P. 100 mg, gélule à libération prolongée (UNE PRISE QUOTIDIENNE) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONOCRIXO L.P. 100 mg, gélule à libération prolongée (UNE PRISEQUOTIDIENNE)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........100 mg

Stéarate desaccharose.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...7 mg

Pour une gélule à libération prolongée

Chaque gélule contient 100 mg de chlorhydrate de tramadol.

Excipient à effet notoire : Une gélule contient 7 mg de stéarate desaccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule turquoise.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères (voir exemples enrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les gélules de MONOCRIXO doivent être administrées toutes les24 heures.

La posologie de tramadol devra être adaptée à l'intensité de la douleuret à la réponse individuelle de chaque patient. La posologie adaptée estcelle qui soulage la douleur pendant 24 heures sans avoir d'effet indésirableou avec des effets indésirables d'un niveau acceptable. La dose antalgiqueefficace la plus faible doit être toujours utilisée.

Pour les patients traités auparavant par tramadol à libération immédiate,leur dose totale quotidienne doit être calculée, et le traitement doit êtreinitié avec la dose de MONOCRIXO la plus proche. La posologie doit êtreaugmentée lentement afin de diminuer au maximum l'apparition d'effetsindési­rables transitoires.

MONOCRIXO ne doit en aucun cas être administré pendant une duréesupérieure à celle absolument nécessaire (voir également la rubrique 4.4).Si compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, un traitementrépété ou au long cours par le tramadol est nécessaire, il convient alors deprocéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant sipossible des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, la poursuite dutraitement est vraiment nécessaire.

La dose quotidienne totale de tramadol ne doit pas dépasser 400 mg, saufcirconstances cliniques particulières.

Posologie pour les groupes de patients particuliers

Adultes et enfants de plus de 12 ans : la posologie initiale habituelle estd’une gélule de 100 ou 200 mg par jour. Si cette posologie n'est pasefficace, elle doit être augmentée jusqu'à ce qu'un soulagement de la douleursoit obtenu.

Personnes âgées : un ajustement de dose n’est généralement pasnécessaire chez les patients jusqu’à 75 ans ayant une fonction rénale ethépatique normale. Chez les patients âgés de plus de 75 ans l’éliminationpeut être retardée. Par conséquent, si nécessaire, l’intervalle entre lesdoses peut être prolongé en fonction des besoins du patient.

Patients avec une insuffisance rénale/dialyse : chez les patients avec uneinsuffisance rénale, l'élimination du tramadol peut être retardée. Chez cespatients, l’intervalle entre les doses doit être soigneusement évalué enfonction des besoins du patient. Le tramadol n'est pas recommandé pour despatients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairancede la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Patients avec une insuffisance hépatique : chez les patients avec uneinsuffisance hépatique, l'élimination du tramadol peut être retardée. Chezces patients, l’intervalle entre les doses doit être soigneusement évaluéen fonction des besoins du patient. Le tramadol est contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir également 4.3).Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, le tramadol n'estpas recommandé (voir rubrique 4.4).

Enfants en dessous de 12 ans : non recommandé.

Les gélules doivent être avalées en entier, sans les mâcher.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l'alcool, les médicaments hypnotiques, lesanalgésiques centraux, les opioïdes ou les psychotropes.

· Patients traités simultanément ou qui ont été traités dans les14 jours précédents par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (voirrubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

· Allaitement, si un traitement au long cours est nécessaire (voirégalement la rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· En cas d'insuffisance respiratoire, le tramadol n'est pas recommandé.

· Le tramadol n'est pas recommandé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée ou sévère et chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée.

· Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes d'un sevrage de lamorphine.

· Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités partramadol et susceptibles de présenter des convulsions ou recevant d'autrestraitements qui abaissent le seuil épileptogène, en particulier lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antidépresseur­stricycliques, les antipsychotiques, les analgésiques centraux ou lesanesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par un traitementou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront êtretraités par le tramadol qu'en cas de nécessité absolue. Des cas deconvulsions ont été rapportés chez des patients recevant du tramadol auxdoses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadoldépassent la dose recommandée (400 mg).

· L'utilisation concomitante des agonistes-antagonistes opioïdes(nalbup­hine, buprénorphine, pentazocine) n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

· Risque lié à l’utilisation concomitante des sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante de MONOCRIXO et des sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés peut entrainer une sédation, unedépression respiratoire, un coma voire la mort. Compte tenu de ces risques, laprescription concomitante avec ces sédatifs est réservée aux patients pourqui aucune autre alternative thérapeutique ne peut être envisagée. En cas deprescription de MONOCRIXO en association avec des sédatifs, la plus faible doseefficace doit être utilisée, et la durée de traitement doit être la pluscourte possible.

Les patients doivent être suivis attentivement pour déceler tout signe ousymptôme de dépression respiratoire ou de sédation. Dans ce contexte, il estfortement recommandé d’informer les patients et leurs aidants de cessymptômes (voir rubrique 4.5).

· Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous:

o Population % de prévalence

o Africain/Ét­hiopien 29 %

o Afro-américain de 3,4 % à 6,5 %

o Asiatique de 1,2 % à 2 %

o Caucasien de 3,6 % à 6,5 %

o Grec 6,0 %

o Hongrois 1,9 %

o Européen du Nord de 1 % à 2 %

· Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

· Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

· Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

· Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

· Le tramadol devra être utilisé avec prudence chez les patientsprédisposés aux crises d'épilepsie, ou présentant des troubles biliaires,chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients présentant untraumatisme crânien, une altération de l'état de conscience sans causeévidente, des troubles respiratoires d'origine centrale ou des troubles de lafonction respiratoire, ou une élévation de pression intra-crânienne.

· Aux doses thérapeutiques, le tramadol peut entraîner des symptômes desevrage. Une tolérance, ainsi qu’une dépendance psychique et physiquepeuvent survenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chezles patients présentant une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, letraitement devra être de courte durée et sous stricte surveillancemé­dicale.

· En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé deréduire progressivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage desopiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

· Aux doses recommandées le tramadol est peu susceptible d'induire unedépression respiratoire cliniquement pertinente. La prudence devra cependantêtre de rigueur en cas d'administration de tramadol aux patients présentantune dépression respiratoire ou une sécrétion bronchique excessive et chez lespatients recevant également des dépresseurs du système nerveux central.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs. Risque d'apparition d'unsyndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements,con­fusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs B

Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergi­que:diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

En cas de traitement récent avec des IMAO, un délai de 2 semaines doitêtre respecté avant la mise en route d'un traitement par tramadol (voirrubrique 4.3).

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.L'ef­fet sur la vigilance peut rendre la conduite de véhicules et l'utilisationde machines dangereuses. Eviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l'effet antalgique et de sa durée dû à ladiminution des concentrations plasmatiques du tramadol.

+ Agonistes-antagonistes opioïdes (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ L’association des médicaments à base de tramadol et de sérotonine,comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS), lesinhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa),les inhibiteurs de la MAO (voir section 4.3), les anti-dépresseurs tricycliqueset la mirtazapine peuvent causer une toxicité sérotoninergique.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par un des signes suivants :

· Contractions musculaires spontanées

· Secousses oculaires spontanées ou induites avec agitation,hyper­sudation

· Tremblements et hyperréflexie

· Hypertonie et température >38°C et secousses oculaires ou spontanéesou induites

L’arrêt des médicaments sérotoninergiques conduit habituellement à unerapide amélioration.

Le traitement dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.

+ Autres dérivés morphiniques (comprenant les médicaments antitussifs etles traitements de substitution) et barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatal en cas desurdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivésmorphiniques (y compris antitussifs et traitements de substitution),bar­bituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, hypnotiques,an­tidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques,an­tihypertenseurs centraux, thalidomide et baclofène

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante des opioïdes avec des sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque de sédation, dedépression respiratoire, de coma voire de mort en raison de son effetdépresseur additif sur le système nerveux central.

En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombinedoit être réalisée périodiquement en cas de co-administration de tramadolavec des dérivés de la warfarine, des allongements de l'INR ayant étérapportés.

+ Autres médicaments inhibiteurs des CYP3A4, tels que le ketoconazole etl'érythromycine

Inhibition du métabolisme du tramadol (N-déméthylathion) et probablementé­galement du métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importancecli­nique d'une telle interaction n'a pas été étudiée.

+ Le tramadol peut entraîner des convulsions et augmenter le risqued’entraîner des convulsions de divers traitements tels que les inhibiteurssé­lectifs de la sérotonine (IRS), les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSNa), les anti-dépresseurs tricycliques,les anti-psychotiques et les médicaments diminuant le seuil épileptogène(comme le bupropion, la mirtazapine et le tétrahydrocan­nabinol).

Dans un nombre limité d'études, l'utilisation pré ou post-opératoire del'antagoniste antihémétique 5-HT3, l'ondansétron, a augmenté le besoin entramadol chez les patients souffrant de douleur post-opératoire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est préférable de ne pas utiliser MONOCRIXO pendant le premier trimestrede la grossesse. A partir du deuxième trimestre, une utilisation prudente estponctuellement possible.

Chez l'homme, il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer l'effettératogène du tramadol au cours du premier trimestre de la grossesse. Lesétudes chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais unefœtotoxicité due à une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).

Comme les autres analgésiques opiacés

Durant le premier trimestre, l'utilisation chronique du tramadol peutinduire, quelle que soit la dose, un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.A la fin de la grossesse, des doses élevées, même pour un traitement decourte durée, peuvent entraîner une dépression respiratoire chez lenouveau-né.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tramadol peut entraîner une somnolence pouvant être potentialisée parl’alcool et les autres dépresseurs du système nerveux central. Si le patientprésente cet effet, il ne doit pas conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportéssont les nausées et les vertiges, qui surviennent chez plus de 10 % despatients.

Les effets sont classés comme suit :

· très fréquent (≥ 1/10) ;

· fréquent (entre 1/100 et 1/10) ;

· peu fréquent (entre 1/1 000 et 1/100) ;

· rare (entre 1/10 000 et 1/1 000) y compris les cas isolés.

Peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100): effet sur la régulationcar­diovasculaire (palpitations, tachycardie, hypotension artérielleorthos­tatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuventsurvenir en particulier après une administration intraveineuse et chez lespatients soumis à un stress physique.

Rare (≥ 1/10000, <1/1000): bradycardie, augmentation de la pressionartérielle

Très fréquent (≥ 1/10): vertiges

Fréquent (≥ 1/100 et <1/10): céphalées, somnolence

Rare (≥ 1/10000, <1/1000): modifications de l'appétit, paresthésie,trem­blements, dépression respiratoire, convulsions épileptiformes,con­tractions musculaires involontaires, anomalies de la coordination, syncope.Si les doses recommandées sont largement dépassées et si d'autresdépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique4.5), une dépression respiratoire peut survenir.

Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement aprèsl'adminis­tration de doses élevées de tramadol ou après un traitementcon­comitant avec des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant(voir rubriques 4.4 et 4.5).

Rare (≥ 1/10000, <1/1000): hallucinations, confusion, troubles dusommeil, anxiété et cauchemars.

Des réactions psychiques indésirables peuvent survenir aprèsl'adminis­tration de MONOCRIXO, qui varient individuellement en intensité et ennature (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée dutraitement). Il s'agit de troubles de l'humeur (habituellement une exaltation,oc­casionnellement une dysphorie), de modifications de l'activité(ha­bituellement une diminution, occasionnellement un accroissement) et demodifications des capacités cognitives et sensorielles (par exemple, lacapacité décisionnelle, des troubles de la perception). Une dépendance peutapparaître.

Rare (≥ 1/10000, <1/1000): flou visuel

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare (≥ 1/10000, <1/1000): dyspnée

Une aggravation de l'asthme a été rapportée, bien qu’une relation decausalité n'ait pas été établie.

Indéterminé : hoquet

Très fréquent (≥ 1/10): nausées

Fréquent (≥ 1/100 et <1/10): vomissements, constipation, sécheressede bouche

Peu fréquent (≥ 1/100 et <1/10): haut-le-cœur, irritationgastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, ballonnement),di­arrhée

Fréquent (≥ 1/100 et <1/10): sueurs

Peu fréquent (≥ 1/100 et <1/10): réactions cutanées (par exemple,prurit, éruption cutanée, urticaire)

Rare (≥ 1/10000, <1/1000): faiblesse musculaire

Dans quelques cas, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Rare (≥ 1/10000, <1/1000): troubles mictionnels (difficulté à uriner,dysurie et rétention urinaire)

Fréquents (≥ 1/100 et <1/10): fatigue

Rare (≥ 1/10000, <1/1000): réactions allergiques (par exemple,dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, oedème angioneurotique) etanaphylaxie, syndromes de sevrage, analogues à ceux survenant lors d’unsevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété,nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômesgastro-intestinaux.

D’autres symptômes rarement observés lors de l’arrêt du traitementavec tramadol sont: attaques de panique, anxiété sévère, hallucination­s,paresthésies, acouphènes et des symptômes inhabituels.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Comme pour les autres analgésiques opioïdes, les symptômes typiques dusurdosage sont: myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaires, sédation,coma, convulsions et dépression respiratoire.

Des mesures de soutien devront être prises: le traitement d'un surdosageimpose le maintien d'une ventilation et de fonctions cardiovascula­iresadéquates. En cas de dépression respiratoire, la naloxone peut êtreutilisée. Le diazépam peut être utilisé en cas de convulsions.

Le tramadol est peu éliminé par hémodialyse ou par hémofiltration.

En conséquence, l'hémodialyse et l'hémofiltration seules ne sont pas destraitements appropriés de l'intoxication aiguë par le tramadol.

L'évacuation du médicament non absorbé par lavage gastrique est utile, enparticulier pour les formes à libération prolongée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Analgésique opioïde, code ATC:N02AX02.

Le tramadol est un antalgique d'action centrale. Le tramadol est un agonistepur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, δ et κ avec uneaffinité supérieure pour les récepteurs µ. Les autres mécanismes quicontribuent aux effets antalgiques sont l'inhibition de la recapture neuronalede noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.

Le tramadol a une activité antitussive. A l'inverse de la morphine, unelarge gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effetdépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plusaffectée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont peu marqués. Lapuissance estimée du tramadol est de 6 à 10 fois inférieure à celle de lamorphine.

L'efficacité antalgique de MONOCRIXO a été démontrée chez des patientssouffrant d'arthrose.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le tramadol est presque totalement absorbé, etla biodisponibilité absolue est d'environ 70 %. Le tramadol est métaboliséen O-déméthyltramadol, qui possède un effet antalgique chez le rongeur. Lademi-vie d'élimination du tramadol est d'environ 6 heures. La demi-vied'élimination est prolongée jusqu'à 9 h avec les gélules de MONOCRIXO,compte tenu du temps d'absorption.

Après administration orale de MONOCRIXO 200 mg à jeun, la concentration­plasmatique maximale (Cmax) est de 299,59 ng/ml-1 (240–300 ng/ml). Le Tmaxmédian est de 9,59 heures (9–12 heures).

La biodisponibilité de MONOCRIXO est totale et correspond, à dosageidentique, à celle d'une forme orale de 50 mg à libération immédiate.

La pharmacocinétique de MONOCRIXO n'est pas modifiée par la prise denourriture.

En outre, à l'état d'équilibre, une gélule MONOCRIXO 200 mg a un profilde biodisponibilité qui correspondrait à un produit absorbé immédiatement(gé­lules à 50 mg de tramadol à libération immédiate). La dispersion despatients participant à l'étude n'a pas été supérieure à celle du groupe deréférence.

Le tramadol possède une forte affinité tissulaire avec un volume apparentde distribution de 203 ± 40 litres après administration orale chez desvolontaires sains. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de20 %.

Chez l'homme, le tramadol est principalement métabolisé par N- etO-déméthylation puis conjugaison des produits O-déméthylés par l'acideglucuro­nique. Seul le O-déméthyltramadol est actif sur le planpharmacolo­gique. Il existe de grandes différences quantitativesin­terindividuelles entre les autres métabolites. Actuellement, 11 métabolitesont été identifiés dans les urines. Chez l'animal, le O-déméthyltramadolest plus actif que la molécule mère d'un facteur 2 à 4. Sa demi-vie T1/2β(chez 6 volontaires sains) est de 7,9 h (5,4 à 9,6 h), soitapproxima­tivement celle du tramadol.

L’inhibition de l’un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participantà la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatiquedu tramadol ou de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement excrétés par voierénale. L'excrétion urinaire représente 90 % de la dose totale radioactivead­ministrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peutêtre légèrement allongée. Chez des patients atteints de cirrhose du foie,des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h(O-déméthyltramadol) ont été observées, avec un cas extrême, de22,3 heures et de 36 heures, respectivement. Chez des patients ayant uneinsuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 ml/min), les valeursétaient de 11 ± 3,2 h et 16,9 ± 3 h avec, dans un cas extrême,respec­tivement 19,5 h et 43,2 h.

Le tramadol et son métabolite O-déméthylé possèdent un profilpharmaco­cinétique linéaire dans l'intervalle des doses thérapeutiques,con­firmé par une étude de proportionnalité à dose unique des gélules de100 mg, 150 mg et 200 mg.

La relation entre la concentration plasmatique et l'effet antalgique estdose-dépendante, mais peut varier considérablement dans des cas particuliers.Une concentration plasmatique de 100 à 300 ng/ml, est habituellemen­tefficace.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne montrent aucun risque particulier pour l'hommeen se basant sur les études habituelles de pharmacologie, de toxicité à dosesrépétées, de génotoxicité ou les études de cancérogenèse.

Les études du tramadol chez le rat et le lapin n'ont pas révélé d'effettératogène. Cependant, une embryotoxicité a été notée sous forme d'unretard d'ossification. La fertilité, les capacités de reproduction et ledéveloppement de la progéniture n'ont pas été affectés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, stéarate de saccharose, hypromellose, talc,polysorbate 80, dispersion de polyacrylate à 30 pour cent (EUDRAGIT NE 30D),siméticone, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule: indigotine (E 132), dioxyde de titane (E171),gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 30, 50 et 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERABEL LUCIEN PHARMA

18 RUE CAMILLE PELLETAN

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 470 6 2: 10 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 362 471 2 3: 15 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 362 472 9 1: 20 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 362 473 5 2: 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 362 474 1 3: 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines

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