MONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...10 mg

Sous forme de montélukastso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­........10,40 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : Ce médicament contient 90,74 mg de lactosemonohydraté par comprimé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés beiges, carrés, biconvexes, avec « M » gravé surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· MONTELUKAST EVOLUGEN est indiqué en traitement additif chez les patientsprésentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlépar corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à actionimmédiate et de courte durée administrés « à la demande » n'apportent pasun contrôle clinique suffisant de l'asthme. Pour ces mêmes patients, chez quiMONTELUKAST EVOLUGEN est indiqué pour l'asthme, MONTELUKAST EVOLUGEN peut enmême temps apporter un soulagement symptomatique de la rhinite allergiquesai­sonnière.

· MONTELUKAST EVOLUGEN est également indiqué en traitement préventif del'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg sur les symptômes del'asthme apparaît dès le premier jour. MONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg peut êtrepris avec ou sans aliments.

Informer les patients qu'ils doivent poursuivre leur traitement même sil'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation dessymptômes. MONTELUKAST EVOLUGEN ne doit pas être utilisé de façonconcomitante avec d'autres médicaments contenant le même principe actif (lemontélukast).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés, lessujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

La posologie est la même quel que soit le sexe du patient.

Administration de MONTELUKAST EVOLUGEN avec les autres traitements del'asthme.

Ce médicament peut s'associer au traitement en cours de l'asthme.

Corticoïdes administrés par voie inhalée : MONTELUKAST EVOLUGEN peut êtreajouté au traitement en cours lorsque la corticothérapie inhalée etl'utilisation d'un béta-2-mimétique de courte durée d'action « à la demande» pour le traitement des symptômes n'apportent pas un contrôle suffisant dessymptômes. Le traitement par MONTELUKAST EVOLUGEN ne doit pas se substituerbru­talement à la corticothérapie par voie inhalée (voir rubrique 4.4.).

Population pédiatrique

MONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg, comprimé pelliculé, ne doit pas être utiliséchez les enfants âgés de moins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité deMONTELUKAST EVOLUGEN 10 mg, comprimé pelliculé chez les enfants de moins de15 ans n’ont pas été établies.

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, des comprimés à croquer dosés à5 mg sont disponibles.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à lessoulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer brutalement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données permettant de démontrer qu'il est possible dediminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'untraitement par le montélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes les médecins doivent rester vigilants lors del'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant uneintolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit en lactase de Lappou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST EVOLUGEN (voir rubrique 4.8).Les patients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued’évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMONTELUKAST EVOLUGEN.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST EVOLUGEN (voir rubrique 4.8).Les patients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued’évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMONTELUKAST EVOLUGEN.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre MONTELUKAST EVOLUGEN etdes malformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées auplan mondial depuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST EVOLUGEN ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

MONTELUKAST EVOLUGEN ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST EVOLUGEN n’a qu’un effet négligeable, voire inexistant, surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques comme suit:

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant unerhinite allergique saisonnière,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfantsas­thmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à <1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo:

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les évènements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements, et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montelukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes : Code ATC: R03DC03

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire; ils sontproduits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes etles éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés detype I (CysLT1) sont présents dans les voies aériennes respiratoires del'Homme (au niveau des cellules du muscle lisse et des macrophages des voiesaériennes) et dans d'autres cellules pro-inflammatoires (comme leséosinophiles et certaines cellules ciliées). Les leucotriènes cystéinés(CysLT) interviennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhiniteallergique. Dans l'asthme, les effets médiés par les leucotriènes,com­prennent la bronchoconstriction la sécrétion de mucus, la perméabilitévas­culaire et le recrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, lesleucotriènes cystéinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasaleaprès une exposition allergénique aussi bien à la phase précoce qu'en phasetardive et sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors destests de provocation intranasale par les leucotriènes cystéinés, uneaugmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômesd'ob­struction nasale a été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4% contre 2,7% par rapport aux valeurs initiales), du débitexpiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min par rapportaux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport au placebo dela consommation totale de bêta-2-mimétique « à la demande » (-26,1%contre –4,6% par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scoressymptoma­tiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plusimportante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement: le VEMS: 5,43% contre 1,04%; la consommation de bêta-mimétiqueà la demande: –8,70% contre 2,64%). Comparée à l'administration debéclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés parl'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administration de montélukast aentraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines uneffet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec labéclométasone (% de changement par rapport au début de l'étude pour lemontélukast contre la béclométasone, concernant respectivement le VEMS: 7,49%contre 13,3%; la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande»: –28,28% contre –43,89%).

Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage depatients traités par montélukast, il a été observé une réponse cliniquesimilaire (par exemple chez 50% des patients traités par la béclométasone ila été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11% ou plus par rapportaux valeurs initiales, alors qu'environ 42% des patients traités parmontélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée chez des patients asthmatiques adultes etadolescents âgés de 15 ans ou plus présentant une rhinite allergiquesai­sonnière. Cette étude, a montré une amélioration statistiquemen­tsignificative du score symptomatique journalier de rhinite dans le groupe depatients traités par montélukast 10 mg administré une fois par jour comparéau placebo. Le score symptomatique journalier de rhinite est la moyenne du scoresymptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestion nasale, derhinorrhée, d'éternuement, de démangeaison nasale) et du score symptomatique­nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, de difficultésd'en­dormissement et de réveil nocturne). L'évaluation globale de la rhiniteallergique par le patient et par le médecin a été significative­mentaméliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait pas pour objectifprincipal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71% contre 4,16% par rapport aux valeursinitiales; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7% contre +8,2% par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33% dans le groupetraité par montélukast contre 32,40% dans le groupe traité par le placebo;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5% du VEMS initial:44,22 mi­nutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants (chute maximale du VEMS de 18,27% contre 26,11%; tempsde retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5% du VEMS initial:17,76 mi­nutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deuxétudes, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparantchaqu­e prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55% contre –1,74% par rapport auxvaleurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78% contre 2,09% par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64%. La biodisponibilité oraleet la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73% et est diminuée à 63% par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99%.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montelukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jourD'après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l'effet thérapeutique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain.

Après l'administration orale d'une dose de montélukast radiomarqué, 86% dela radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jours etmoins de 0,2% dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibili­téorale du montélukast, ceci indique que le montélukast et ses métabolites sontexcrétés quasi exclusivement par voie biliaire.

Patients à risque

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins: transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'apas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositionssys­témiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezles lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalenteà 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour unhomme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose, croscarmellose sodique,lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry II beige 31F27012 : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde detitane (E171), macrogol 4000, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 et 200 comprimés­pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON

ZI D'AUNEUIL

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 224 187 7 3 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 188 3 4 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 190 8 4 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 191 4 5 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 192 0 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 193 7 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 194 3 5 : 49 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 196 6 4 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 197 2 5 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 198 9 3 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 224 199 5 4 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 582 987 8 3 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 582 988 4 4 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 582 989 0 5 : 140 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 582 990 9 4 : 200 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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