MONTELUKAST ZYDUS 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ZYDUS 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukastso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : 83,30 mg de lactose monohydraté par comprimépelliculé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur jaune, de forme ronde, biseauté avecembossage « 285 » sur une face et uni sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ZYDUS est indiqué en traitement additif chez les patientsprésentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlépar corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à actionimmédiate et de courte durée administrés « à la demande » n'apportent pasun contrôle clinique suffisant de l'asthme. Pour ces mêmes patients, chez quiMONTELUKAST ZYDUS est indiqué pour l’asthme, MONTELUKAST ZYDUS peut en mêmetemps apporter un soulagement symptomatique de la rhinite allergiquesai­sonnière.

MONTELUKAST ZYDUS est également indiqué en traitement préventif del'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST ZYDUS 10 mg sur les symptômes del'asthme apparaît dès le premier jour. MONTELUKAST ZYDUS 10 mg peut êtrepris avec ou sans aliments.

Informer les patients qu'ils doivent poursuivre leur traitement même sil'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation dessymptômes. MONTELUKAST ZYDUS ne doit pas être utilisé de façon concomitanteavec d’autres médicaments contenant le même principe actif (lemontélukast).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés, lessujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quel que soit lesexe du patient.

Administration de MONTELUKAST ZYDUS avec les autres traitements del'asthme

Ce médicament peut s'associer au traitement en cours de l'asthme.

Corticoïdes administrés par voie inhalée : MONTELUKAST ZYDUS peut êtreajouté au traitement en cours lorsque la corticothérapie inhalée etl’utilisation d’un béta-2-mimétique de courte durée d’action « à lademande » pour le traitement des symptômes n’apportent pas un contrôlesuffisant des symptômes. Le traitement par MONTELUKAST ZYDUS ne doit pas sesubstituer brutalement à la corticothérapie par voie inhalée (voirrubrique 4.4.).

Population pédiatrique

MONTELUKAST ZYDUS 10 mg, comprimé pelliculé, ne doit pas être utiliséchez les enfants âgés de moins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité deMONTELUKAST ZYDUS 10 mg, comprimé pelliculé, chez les enfants de moins de15 ans n’ont pas été établies.

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, des comprimés à croquer dosés à5 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, des comprimés à croquer dosés à4 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 6 mois à 5 ans, des granulés dosés à 4 mgsont disponibles.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d’avertir les patients que le montélukast par voie oralen’est pas destiné à traiter une crise d’asthme, et qu’ils doiventtoujours avoir à disposition, dès la survenue d'une dyspnée, le médicamentdestiné à les soulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crised’asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée parvoie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de lanécessité d'une consultation médicale rapide si les besoins enbêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voie inhaléevenaient à augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer brutalement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n’existe pas de données permettant de démontrer qu'il est possible dediminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'untraitement par le montélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d’unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites’in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souventtraité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l’arrêt d’une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent rester vigilants lorsde l’apparition d’une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d’uneaggravation des symptômes respiratoires, d’une complication cardiaque et/oude neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/ noréthindrone35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d’une étudeclinique ayant pour objectif l’étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n’ont pas mis en évidenced’effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln’est pas attendu d’interactions pharmacocinétiques significatives lorsquele montélukast est utilisé en association à des médicaments métaboliséspar cette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et legemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmentél’expo­sition systémique au montélukast d’un facteur 4,4 fois. Aucunajustement de la posologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lorsde l’administration concomitante du montélukast avec le gemfibrozil oud’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenircompte du risque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre MONTELUKAST ZYDUS et desmalformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au planmondial depuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST ZYDUS ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

MONTELUKAST ZYDUS ne sera utilisé au cours de l’allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST ZYDUS n’a qu’un effet négligeable, voire inexistant, surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques commesuit :

· En comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· En comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant unerhinite allergique saisonnière,

· En comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfantsas­thmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥1/100 à <1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s’est pas modifiéchez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu’à2 ans pour des adultes et jusqu’à 12 mois pour des enfants de 6 à14 ans.

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allantjusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Lesdonnées cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil desécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n’a pas été rapportéd’effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montélukast.

Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ilssont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocyteset les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés detype I (CysLT1) sont présents dans les voies aériennes respiratoires del'Homme (au niveau des cellules du muscle lisse et des macrophages des voiesaériennes) et dans d’autres cellules pro-inflammatoires (comme leséosinophiles et certaines cellules ciliées). Les leucotriènes cystéinés(CysLT) interviennent dans la physiopathologie de l’asthme et de la rhiniteallergique. Dans l’asthme, les effets médiés par les leucotriènes,com­prennent la bronchoconstriction la sécrétion de mucus, la perméabilitévas­culaire et le recrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, lesleucotriènes cystéinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasaleaprès une exposition allergénique aussi bien à la phase précoce qu’enphase tardive et sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lorsdes tests de provocation intranasale par les leucotriènes cystéinés, uneaugmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômesd’ob­struction nasale a été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétique « à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-mimétiques à la demande : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » : –28,28 % contre –43,89 %).

Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage depatients traités par montélukast, il a été observé une réponse cliniquesimilaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasoneil a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus parrapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités parmontélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée chez des patients asthmatiques adultes etadolescents âgés de 15 ans ou plus présentant une rhinite allergiquesai­sonnière. Cette étude, a montré une amélioration statistiquemen­tsignificative du score symptomatique journalier de rhinite dans le groupe depatients traités par montélukast 10 mg administré une fois par jour comparéau placebo. Le score symptomatique journalier de rhinite est la moyenne du scoresymptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestion nasale, derhinorrhée, d’éternuement, de démangeaison nasale) et du scoresymptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, dedifficultés d’endormissement et de réveil nocturne). L’évaluation globalede la rhinite allergique par le patient et par le médecin a étésignificati­vement améliorée comparée au placebo. Cette étude n’avait paspour objectif principal l’évaluation de l ‘efficacité sur l’asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (- 11,7 % contre +8,2 % par rapportaux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants (chute maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 % ;temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deuxétudes, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparantchaqu­e prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D'après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l'effet thérapeutique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'apas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositionssys­témiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezles lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalenteà 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour unhomme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu’à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,hydro­xypropyl cellulose, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry Jaune 20A82772 : hypromellose, hydroxypropyl­cellulose,dio­xyde de titane (E171), oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimé pelliculé conditionné sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Boîte de 10, 14, 20, 28, 30, 50 et 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 782 3 6 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 499 784 6 5 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 499 785 2 6 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 499 786 9 4 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 499 787 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium

· 34009 499 788 1 6 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 499 789 8 4 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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