MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 1 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 1 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demorphine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1,0 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Une ampoule de 1 ml contient 1 mg de chlorhydrate de morphine.

Une ampoule de 10 ml contient 10 mg de chlorhydrate de morphine.

Un flacon de 50 ml contient 50 mg de chlorhydrate de morphine.

Une poche de 100 ml contient 100 mg de chlorhydrate de morphine.

Excipient à effets notoire : sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Douleurs intenses et/ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible.

4.2. Posologie et mode d'administration

La relation dose-efficacité-tolérance est très variable d'un patient àl'autre. Il est donc important d'évaluer fréquemment l'efficacité et latolérance, et d'adapter la posologie progressivement en fonction des besoins dupatient. Il n'y a pas de dose maximale, tant que les effets indésirablespeuvent être contrôlés.

La voie intramusculaire n'est pas recommandée car elle est douloureuse et neprésente pas d'avantage cinétique par rapport à la voie sous-cutanée.

Les voies péridurale, intrathécale et intraventricu­laire,nécessi­tent que:

· la morphine utilisée soit SANS CONSERVATEUR,

· la solution soit FILTREE AVANT L'INJECTION à travers un filtre de 0,22 m(pour prévenir une éventuelle contamination particulaire suite à l'ouverturede l'ampoule).

Ordre d'équivalence des doses selon la voie d'administration, à titreindicatif:

L'administration simultanée de morphine par deux voies d'administrati­ondifférentes est à éviter car elle expose à un risque de surdosage en raisondes différences cinétiques entre les différentes voies d'administration.

Les flacons de 50 ml et les poches de 100 ml sont réservés àl’utilisation par voie sous-cutanée ou intraveineuse à l’aide de systèmepour perfusion à débit contrôlé : pousse seringue électriques (PSE),analgésie contrôlée par le patient (PCA) ou toute autre pompe pour perfusiondont les caractéristiques techniques permettent l’administration duchlorhydrate de morphine à la posologie préconisée par le RCP.

Le contenu de la poche peut soit être transféré dans le réservoir dusystème pour perfusion (seringue, cassette, etc…), en respectant les règlesd’asepsie habituelles, soit connecté directement au système pour perfusionpar l’intermédiaire soit du twist-off soit du Luer avec valve.

Voies intra-veineuse et sous-cutanée :

· Chez l'adulte : la morphine est le plus souvent administrée par voieintra-veineuse de manière fractionnée («par titration»), à la dose de 1 à3 mg (en fonction du terrain, principalement de l'âge du patient), toutes les10 min environ, jusqu'à obtention d'une analgésie satisfaisante (ouapparition d'effet indésirable) et avec surveillance continuelle dupatient.

Si un traitement relais s'avère nécessaire, il peut être fait appel soità des injections sous-cutanées de 5 à 10 mg toutes les 4 à 6 heures,soit à une analgésie autocontrôlée par voie intra-veineuse avec des bolus de0,5 à 1 mg suivi d'une période sans injection possible («périoderéfrac­taire») d'environ 10 minutes.

La morphine en perfusion intra-veineuse (1 à 5 mg/h) est habituellemen­tréservée à des patients en ventilation contrôlée en service deréanimation.

· Chez l'enfant : la morphine est le plus souvent administrée par voieintra-veineuse de manière fractionnée («par titration»). Une dose initialede 0,025 à 0,1 mg/kg (en fonction du terrain, principalement de l'âge dupatient) est suivie, si besoin, de bolus d'environ 0,025 mg/kg toutes les 5 à10 minutes, jusqu'à obtention d'une analgésie satisfaisante (ou apparitiond'effet indésirable) et avec surveillance continuelle du patient.

Si un traitement relais s'avère nécessaire, il peut être fait appel à uneperfusion intra-veineuse continue de 0,01 à 0,02 mg/kg/h sous surveillance ensalle de réveil ou en soins intensifs.

L'analgésie autocontrôlée par voie intra-veineuse peut être réalisableà partir de 6 ans, les bolus sont de 0,015 à 0,02 mg/kg, suivis d'unepériode sans injection possible («période réfractaire») de 10 à15 minutes. Il peut y être associé une dose continue de 0,005 à0,02 m­g/kg/h.

En raison de son caractère douloureux, la voie sous-cutanée n'est pasrecommandée chez l'enfant.

Voie péridurale :

· Chez l'adulte : 2 à 6 mg toutes les 12 à 24 heures.

· Chez l'enfant : 0,03 à 0,05 mg/kg, à renouveler si besoin en fonctionde la surveillance clinique après 12 à 24 heures.

Voie intrathécale :

· Chez l'adulte : 0,1 à 0,2 mg toutes les 12 à 24 heures.

Doses initiales en fonction de la voie d'administration

Rapportées au poids, les doses chez l'enfant et chez l'adulte sontéquivalentes.

Voie sous-cutanée :

Chez les patients n'ayant pas de traitement préalable par de la morphineorale, la posologie initiale quotidienne sera de 0,5 mg/kg/j (classiquement30 mg/j chez l'adulte), en perfusion continue de préférence (plutôt qu'eninjections itératives toutes les quatre à six heures).

Chez les patients recevant auparavant de la morphine par voie orale, laposologie initiale quotidienne sera la moitié de la dose orale administrée. Sila posologie orale était insuffisante, il est possible de passer d'emblée àune posologie supérieure (Voir adaptation posologique).

Voie intraveineuse :

Chez les patients n'ayant pas de traitement préalable par de la morphineorale, la posologie initiale quotidienne sera de 0,3 mg/kg/j (classiquement20 mg/j chez l'adulte), en perfusion continue de préférence.

Chez les patients recevant auparavant de la morphine par voie orale, laposologie initiale quotidienne sera le tiers de la dose orale administrée. Sila posologie orale était insuffisante, il est possible de passer d'emblée àune posologie supérieure (Voir adaptation posologique).

Chez les patients présentant des douleurs d'intensité variable dans lajournée, il est possible d'utiliser un système d'analgésie contrôlée par lepatient; une perfusion continue (à la posologie habituelle) sera associée àdes bolus auto-administrables, équivalent à environ une heure de perfusion.Chaque bolus sera suivi d'une période sans injection possible («périoderéfrac­taire») de 10 minutes minimum.

Voie péridurale, intrathécale et intraventricu­laire :

Au cours des douleurs chroniques, il sera fait appel à ces voies lorsque lesautres modes d'administration sont responsables d'effets indésirablesi­nacceptables

A titre indicatif:

· la posologie quotidienne initiale par voie péridurale, répartie en uneou deux injections, est d'environ 1/10ème de la posologie parentérale,

· la posologie quotidienne initiale par voie intrathécale, répartie en uneou deux injections, est 1/100ème de la posologie parentérale,

· la voie intraventriculaire est exceptionnellement utilisée, par certainsspéci­alistes (la posologie de départ est de l'ordre de 0,1 à0,2 mg/24 h).

Fréquence de l'évaluation (degré de soulagement de la douleur, présenced'effet indésirable).

Il ne faut pas s'attarder sur une posologie qui s'avère inefficace. Lepatient doit donc être vu de manière rapprochée principalement àl'instauration du traitement, tant que la douleur n'est pas contrôlée.

Augmentation de la posologie

Si la douleur n'est pas contrôlée, il convient d'augmenter la posologiequoti­dienne de morphine d'environ 30 à 50 %.

Dans ce processus d'ajustement des doses, il n'y a pas de limite supérieuretant que les effets indésirables peuvent être contrôlés.

L’interruption soudaine de l’administration d’opioïdes peutprécipiter un syndrome de sevrage. Par conséquent, il convient de réduireprogres­sivement la dose avant d’interrompre le traitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Insuffisance respiratoire décompensée (en l'absence de ventilationar­tificielle),

· Insuffisance hépatocellulaire sévère (avec encéphalopathie),

· En aigu: traumatisme crânien et hypertension intracrânienne en l'absencede ventilation contrôlée,

· Epilepsie non contrôlée,

· Associations avec la buprénorphine, la nalbuphine et la pentazocine (voirrubrique 4.5),

· Allaitement, en cas d'instauration ou de poursuite après la naissanced'un traitement au long cours.

· trouble de l'hémostase au moment de la réalisation de l'acte,

· infections locales cutanées, régionales ou générales, enévolution,

· hypertension intracrânienne évolutive.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans le contexte du traitement de la douleur l'augmentation des doses, mêmesi celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d'un processusd'ac­coutumance.

Une demande pressante et réitérée nécessite de réévaluer fréquemmentl'état du patient. Elle témoigne le plus souvent d'un authentique besoin enanalgésique, à ne pas confondre avec un comportement addictif.

La morphine est un stupéfiant pouvant donner lieu, en dehors de sonutilisation dans le traitement de la douleur, à une utilisation détournée(mésu­sage): dépendance physique et psychique peuvent alors s'observer, ainsiqu'une tolérance (accoutumance) se développant à la suite d'administrati­onsrépétées.

La morphine présente un risque d’abus similaire à celui des autrespuissants opioïdes agonistes et doit être utilisée avec précaution chez lespatients présentant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

Des antécédents de toxicomanie ne contre-indiquent toutefois pas laprescription de morphine si celle-ci apparaît indispensable au traitement de ladouleur.

En fonction de la durée du traitement, de la dose administrée et del'évolution de la douleur, l'arrêt de la morphine pourra être réalisé demanière progressive pour éviter un syndrome de sevrage. Le syndrome de sevrageest caractérisé par les symptômes suivants: anxiété, irritabilité,fris­sons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée,nausées, vomissements, crampes abdominales, diarrhées, arthralgies.

L'utilisation de morphine injectable doit s'accompagner d'une surveillance del'intensité de la douleur, de la vigilance et de la fonction respiratoire, demanière d'autant plus rapprochée qu'il s'agit d'une douleur aiguë, quel'instauration du traitement est récente et que la voie est centrale. Lasomnolence constitue un signe d'appel de décompensation respiratoire.

Une hyperalgésie ne répondant pas à une nouvelle augmentation de la dosede morphine peut survenir, notamment à des doses élevées. Une réduction dela dose de morphine ou un changement d’opioïde peut s’avérernécessaire.

Les flacons de 50 ml et les poches de 100 ml sont réservés àl’utilisation par voie sous-cutanée ou intraveineuse à l’aide de systèmespour perfusion à débit contrôlé (voir rubrique 4.2 pour les modalitésd’ad­ministration).

Ce médicament contient du sodium.

· Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par ampoule de 1 ml,c'est-à-dire « sans sodium ».

· Ce médicament contient 1,54 mmol (ou 35 mg) de sodium par ampoule de10 ml ; 7,7 mmol (ou 177 mg) de sodium par flacon de 50 ml ; 15,4 mmol (ou354 mg) de sodium par poche de 100 ml. A prendre en compte chez les patientssuivant un régime hyposodé strict.

La morphine doit être utilisée avec précaution dans les cas suivants:

Hypovolémie

En cas d'hypovolémie, la morphine peut induire un collapsus. L'hypovolémiesera donc corrigée avant l'administration de morphine.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale de la morphine, sous la forme d'un métabolite actif,impose de débuter le traitement à posologie réduite, en adaptant par lasuite, comme chez tout patient, les doses ou la fréquence d'administration àl'état clinique.

Lorsque l'étiologie de la douleur est traitée simultanément

Il convient alors d'adapter les doses de morphine aux résultats dutraitement appliqué.

Chez l'insuffisant respiratoire non décompensé

La fréquence respiratoire sera surveillée attentivement. La somnolenceconstitue un signe d'appel d'une décompensation.

Il importe de diminuer les doses de morphine lorsque d'autres traitementsan­talgiques d'action centrale sont prescrits simultanément, car cela favorisel'appa­rition brutale d'une insuffisance respiratoire.

Chez l'insuffisant hépatique

L'administration de morphine doit être prudente et accompagnée d'unesurveillance clinique.

Chez les personnes âgées et très âgées

Leur sensibilité particulière aux effets antalgiques mais aussi aux effetsindésirables centraux (confusion) ou digestifs, associée à une baissephysiologique de la fonction rénale, doit inciter à la prudence, en réduisantnotamment la posologie initiale de moitié.

Une pathologie urétro-prostatique ou vésicale, fréquente dans cettepopulation, expose au risque de rétention urinaire.

Les co-prescriptions de traitements psychotropes, dépresseurs du SNC ou avecun effet anti-cholinergique augmentent la survenue d'effets indésirables.

Constipation

Il est impératif de s'assurer de l'absence de syndrome occlusif avant demettre en route le traitement. La constipation est un effet indésirable connude la morphine. Un traitement préventif doit être systématiquemen­tprescrit.

Chez le nourrisson, surtout avant trois mois

Les effets de la morphine sont plus intenses et prolongés par défaut dematuration de son métabolisme. Les doses initiales doivent être réduites. Lasurveillance se fera en unité de soins intensifs pour le traitement desdouleurs aiguës. L'instauration d'un traitement chronique doit se faire soussurveillance hospitalière.

Hypertension intracrânienne

En cas d'augmentation de la pression intracrânienne, l'utilisation de lamorphine au cours des douleurs chroniques devra être prudente.

Troubles mictionnels

Il existe un risque de dysurie ou de rétention d'urine principalement avecles voies intrathécale et péridurale.

Syndrome thoracique aigu (STA) chez les patients présentant unedrépanocytose

En raison d’une possible association entre le STA et l’utilisation demorphine chez les patients présentant une drépanocytose recevant un traitementpar morphine lors d’une crise vaso-occlusive, les patients concernés doiventfaire l’objet d’une surveillance étroite visant à détecter les symptômesde STA.

Insuffisance surrénale

Les analgésiques opioïdes peuvent entraîner une insuffisance surrénaleréversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution parglucocorti­coïdes. Les symptômes d’insuffisance surrénale peuvent comprendreles symptômes suivants : nausée, vomissements, perte d’appétit, fatigue,faiblesse, sensations vertigineuses et pression artérielle basse.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

L’utilisation à long terme d’analgésiques opioïdes peut êtreassociée à une diminution des niveaux d’hormones sexuelles et à uneaugmentation de la prolactine. Les symptômes incluent les évènements suivants: diminution de la libido, impuissance et aménorrhée.

Risque lié à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante de MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 1 mg/ml,solution injectable et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou lesmédicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépressionres­piratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risuqes, la prescriptioncon­comitante de ces sédatifs devrait être réservée aux patients pourlesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques. Si la décisionde prescrire MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 1 mg/ml, solution injectable demanière concomitante avec des sédatifs est prise, il convient d’utiliser ladose efficace la plus faible, et la durée du traitement doit être aussi courteque possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin dedétecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation.A cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurssoignants des symptômes à surveiller (voir la rubrique 4.5).

Dépendance et syndrome de sevrage

L’utilisation d’analgésiques opioïdes peut être associée audéveloppement d’une dépendance ou d’une tolérance physique et /oupsychologique. Plus l’utilisation du médicament est lognue, plus le risqueaugmente. De même, des doses plus élevées augmentent le risque encouru. Ilest possible de réduire au maximum les symptômes en ajustant la dose ou laforme pharmaceutique et en procédant à un sevrage progressif de la morphine.Pour les symptômes individuels, voir la rubrique 4.8.

Traitement par rifampicine

Les concentrations plasmatiques de morphine peuvent être réduites par larifampicine. Il convient de surveiller l’effet analgésique de la morphine etd’ajuster les doses de morphine pendant et après le traitement parrifampicine.

Sportifs

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cettespécialité contient de la morphine et que ce principe actif est inscrit sur laliste des substances dopantes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Morphiniques agonistes-antagonistes

Diminution de l'effet antalgique ou antitussif, par blocage compétitif desrécepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels

Risque de diminution de l’effet antalgique

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

Si nécessaire, augmenter les doses du dérivé morphinique.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance eut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphineet de son métabolite actif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle dela posologie de la morphine pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine,dihydro­codéine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone, pethidine, remifentanil,su­fentanil, tapentadol, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire , pouvant être fatale en cas desurdosage

+ Antitussifs morphine-like

Risque majoré de dépression respiratoire , pouvant être fatale en cas desurdosage

+ Antitussifs morphiniques vrais

Risque majoré de dépression respiratoire , pouvant être fatale en cas desurdosage

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés.

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison del’effet cumulatif dépresseur du SNC. Il convient de limiter tant la dose quela durée de l’utilisation concomitante (voir la rubrique 4.4).

+ Médicaments atropiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il ressort des études effectuées chez l’animal que la morphine peutréduire la fertilité (voir rubrique 5.3 « Données de sécuritéprécli­nique »)

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence un effettératogène de la morphine.

En clinique, aucun effet malformatif particulier de la morphine n'est apparuà ce jour. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient devérifier l'absence de risque.

Des posologies élevées, même en traitement bref juste avant ou pendantl'accou­chement, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chezle nouveau-né. Par ailleurs, en fin de grossesse, la prise chronique demorphine par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origined'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Les nouveau-nés dont la mère a reçu des analgésiques opioïdes en coursde grossesse doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter lessignes de syndrome de sevrage néonatal. Le traitement peut inclurel’utili­sation d’un opioïde et des soins de support.

En conséquence, sous réserve de ces précautions, la morphine peut êtreprescrite si besoin au cours de la grossesse.

· une dose unique apparaît sans risque pour le nouveau-né,

· en cas d'administration répétée sur quelques jours, suspendremomen­tanément l'allaitement,

· en cas d'instauration ou de poursuite après la naissance d'un traitementau long cours, l'allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 1 mg/ml, solution injectable a uneinfluence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines.

En raison de la baisse possible de vigilance induite par ce médicament,l'at­tention est attirée sur les risques liés à la conduite d'un véhicule età l'utilisation d'une machine, principalement à l'instauration du traitementet en cas d'association avec d'autres dépresseurs du système nerveuxcentral.

4.8. Effets indésirables

Parmi les effets indésirables les plus fréquents lors de l'initiation dutraitement, la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements sontrapportés. Ils peuvent être transitoires mais leur persistance doit fairerechercher une cause associée ou un surdosage. La constipation en revanche necède pas à la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles etnécessitent d'être traités.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100) et indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base desdonnées disponibles dans les essais cliniques).

Symptômes du syndrome de sevrage : humeur dysphorique, anxiété,bâille­ments, irritabilité, insomnie, frissons, mydriase, bouffées de chaleur,sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, anorexie, crampesabdominales, diarrhées, myalgies, arthralgies.

Pharmacodépendance et syndrome de sevrage

L’utilisation d’analgésiques opioïdes peut être associée audéveloppement d’une dépendance ou d’une tolérance physique et/oupsychologique. L’interruption soudaine de l’administration d’opioïdes oul’administration d’antagonistes opioïdes peut précipiter un syndrome desevrage. Ce syndrome peut également survenir entre deux doses. Pour la prise encharge, voir la rubrique 4.4.

· Les symptômes physiologiques de sevrage comprennent les symptômessuivants: courbatures, tremblements, syndrome des jambes sans repos, diarrhée,colique abdominale, nausée, symptômes semblables à ceux de la grippe,tachycardie et mydriase. Les symptômes psychologiques comprennent lessymptômes suivants: humeur dysphorique, anxiété et irritabilité. Dans lecadre de la pharmacodépendance, un «état de manque» est souventprésent.

Déclaration des effets secondaires

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La somnolence constitue un signe d'appel précoce de l'apparition d'unedécompensation respiratoire.

Pneumonie d’aspiration, myosis extrême, hypotension, hypothermie, comasont également observés.

Le décès peut survenir des suites d’une insuffisance respiratoire.

· Arrêt de la morphine en cours.

· Stimulation-ventilation assistée, avant réanimation cardio-respiratoireen service spécialisé.

· Traitement spécifique par la naloxone: mise en place d'une voie d'abordavec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition dessymptômes

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALGESIQUE OPIOIDE, code ATC : N02AA01

(N: système nerveux central)

La morphine est dotée d'une action analgésique dose-dépendante. Elle peutagir sur le comportement psychomoteur et provoquer, selon les doses et leterrain, sédation ou excitation.

Sur les centres respiratoires et celui de la toux, la morphine exerce, dèsles doses thérapeutiques, une action dépressive. Les effets dépresseursres­piratoires de la morphine s'atténuent en cas d'administration chronique.

L'action de la morphine sur le centre du vomissement, (via la zonechemo-réceptrice, stimulable notamment par la douleur et le centrecochléo-vestibulaire), et sur la vidange gastrique (cf. infra) lui confère despropriétés émétisantes variables.

La morphine provoque enfin un myosis d'origine centrale.

La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinaleset augmente le tonus des fibres circulaires, ce qui provoque un spasme dessphincters (pylore, valvule iléo-caecale, sphincter anal, sphincter d'Oddi,sphincter vésical).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption sanguine par voie péridurale (plexus veineux important) estplus rapide que par voie intrathécale (petits capillaires médullaires), d'oùune action analgésique plus longue par voie intrathécale. Par voie périduraleet intrathécale, la diffusion supraspinale est retardée.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie sous-cutanée est de 50 %.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie intraveineuse est de 30 %.

Après résorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans laproportion de 30 %.

La morphine traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta.

La morphine est métabolisée de façon importante en dérivésglucuro­noconjugés qui subissent un cycle entéro-hépatique. Le 6-glucuronideet la normorphine sont deux métabolites actifs de la substance mère.

La demi-vie plasmatique de la morphine est variable (2 à 6 heures).

L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement parvoie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire.

L'élimination fécale est faible (< 10 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les rats mâles, une diminution de la fertilité et des dommageschromo­somiques dans les gamètes ont été signalés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ampoules : Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Flacons et Poches : Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (ajusteur de pH),eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physicochimique (formation de précipité) a étédémontrée entre les solutions de morphine et de 5-fluorouracile .

Les solutions de morphine ne doivent pas être mélangées avec des solutionsalcalines ou des solutions iodées, l’aminophylline, l’héparine, le sel dechlorothiazide, les sels de méticilline, les sels de nitrofurantoïne

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 1

1 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 7

1 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 10

1 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 14

1 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 28

1 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 100

10 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 5

10 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 10

10 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 20

10 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 50

10 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 100

50 ml en flacon (verre de type II). Boîte de 1

50 ml en flacon (verre de type II). Boîte de 5

50 ml en flacon (verre de type II). Boîte de 10

50 ml en flacon (verre de type II). Boîte de 12

50 ml en flacon (verre de type II). Boîte de 20

50 ml en flacon (verre de type II). Boîte de 24

50 ml en flacon (verre de type II). Boîte de 48

50 ml en flacon (verre de type II). Boîte de 50

100 ml en poche (polypropylène/po­lyoléfine) à deux tubes, l'un portantun twist-off, l'autre un site d'injection avec suremballage. Boîte de 1.

100 ml en poche (polypropylène/po­lyoléfine) à deux tubes, l'un portantun twist-off, l'autre un site d'injection avec suremballage. Boîte de 5.

100 ml en poche (polypropylène/po­lyoléfine) à deux tubes, l'un portantun twist-off, l'autre un site d'injection avec suremballage. Boîte de 10.

100 ml en poche (polypropylène/po­lyoléfine) à deux tubes, l'un portantun twist-off, l'autre une vanne bi-directionnelle avec un luer femelle avecsuremballage. Boîte de 1.

100 ml en poche (polypropylène/po­lyoléfine) à deux tubes, l'un portantun twist-off, l'autre une vanne bi-directionnelle avec un luer femelle avecsuremballage. Boîte de 5.

100 ml en poche (polypropylène/po­lyoléfine) à deux tubes, l'un portantun twist-off, l'autre une vanne bi-directionnelle avec un luer femelle avecsuremballage. Boîte de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Utiliser immédiatement après rupture de l'enveloppe de verre.

Ne pas conserver une ampoule déjà entamée.

Il s'agit d'un flacon unidose ne pas conserver un flacon entamé.

A utiliser immédiatement après ouverture du suremballage.

Ne pas conserver une poche déjà entamée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE RENAUDIN

ZONE ARTISANALE ERROBI

64250 ITXASSOU

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 369 017–5 ou 34009 369 017 5 9: 1 ml en ampoule (verre). Boîtede 1.

· 369 018–1 ou 34009 369 018 1 0: 1 ml en ampoule (verre). Boîtede 7.

· 369 019–8 ou 34009 369 019 8 8: 1 ml en ampoule (verre). Boîtede 10.

· 369 020–6 ou 34009 369 020 6 0: 1 ml en ampoule (verre). Boîtede 14.

· 369 021–2 ou 34009 369 021 2 1: 1 ml en ampoule (verre). Boîtede 28.

· 566 969–9 ou 34009 566 969 9 4: 1 ml en ampoule (verre). Boîtede 100.

· 395 341–0 ou 34009 395 341 0 7: 10 ml en ampoule (verre). Boîtede 5.

· 395 342–7 ou 34009 395 342 7 5: 10 ml en ampoule (verre). Boîtede 10.

· 395 343–3 ou 34009 395 343 3 6: 10 ml en ampoule (verre). Boîtede 20.

· 575 484–4 ou 34009 575 484 4 5: 10 ml en ampoule (verre). Boîtede 50.

· 575 462–0 ou 34009 575 462 0 5: 10 ml en ampoule (verre). Boîtede 100.

· 494 072–8 ou 34009 494 072 8 6: 50 ml en flacon (verre). Boîtede 1.

· 494 073–4 ou 34009 494 073 4 7: 50 ml en flacon (verre). Boîtede 5.

· 578 189–3 ou 34009 578 189 3 7: 50 ml en flacon (verre). Boîtede 10.

· 578 190–1 ou 34009 578 190 1 9: 50 ml en flacon (verre). Boîtede 12.

· 578 191–8 ou 34009 578 191 8 7: 50 ml en flacon (verre). Boîtede 20.

· 578 192–4 ou 34009 578 192 4 8: 50 ml en flacon (verre). Boîtede 24.

· 578 193–0 ou 34009 578 193 0 9: 50 ml en flacon (verre). Boîtede 48.

· 578 194–7 ou 34009 578 194 7 7: 50 ml en flacon (verre). Boîtede 50.

· 218 793–6 ou 34009 218 793 6 0: 100 ml en poche(Polypro­pylène/Polyolé­fine) à deux tubes, l'un avec un Twist-off l'autreavec un site d'injection avec suremballage. Boîte de 1.

· 581 283–7 ou 34009 581 283 7 0: 100 ml en poche(Polypro­pylène/Polyolé­fine) à deux tubes, l'un avec un Twist-off l'autreavec un site d'injection avec suremballage. Boîte de 5.

· 581 284–3 ou 34009 581 284 3 1: 100 ml en poche(Polypro­pylène/Polyolé­fine) à deux tubes, l'un avec un Twist-off l'autreavec un site d'injection avec suremballage. Boîte de 10.

· 218 794–2 ou 34009 218 794 2 1: 100 ml en poche(Polypro­pylène/Polyolé­fine) à deux tubes, l'un avec un Twist-off l'autreavec une valve bidirectionnelle et un luer femelle avec suremballage. Boîtede 1.

· 581 286–6 ou 34009 581 286 6 0: 100 ml en poche(Polypro­pylène/Polyolé­fine) à deux tubes, l'un avec un Twist-off l'autreavec une valve bidirectionnelle et un luer femelle avec suremballage. Boîtede 5.

· 581 287–2 ou 34009 581 287 2 1: 100 ml en poche(Polypro­pylène/Polyolé­fine) à deux tubes, l'un avec un Twist-off l'autreavec une valve bidirectionnelle et un luer femelle avec suremballage. Boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière.

Stupéfiant: prescription limitée à 28 jours en cas d'administration àl'aide de systèmes actifs pour perfusion. Prescription sur ordonnancerépondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

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