MOSIL 400 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MOSIL 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diacétate de midécamycine enrobé d'éthylcellulose

Quantité correspondant à diacétate demidécamycine­.............­.............­.............­.............­........400 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient: jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du diacétate de midécamycine. Elles tiennent compte à lafois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de saplace dans l'éventail des produits antibactériens actuellementdis­ponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis commesensibles:

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternativeau traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peutêtre utilisé. La documentation de l'éradication du streptocoque A par cemédicament est encore limitée.

· sinusites aiguës. Compte-tenu du profil microbiologique de cesinfections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par unebêta-lactamine est impossible.

· surinfections des bronchites aiguës;

· exacerbations des bronchites chroniques;

· pneumopathies communautaires chez des sujets:

o sans facteurs de risques,

o sans signes de gravité clinique,

o en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologiepneu­mococcique. En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolidessont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.

· infections cutanées bénignes: impétigo, impétiginisation desdermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier, érysipèle),éryt­hrasma

· infections stomatologiques;

· infections génitales non gonococciques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte

1600 mg par jour en deux prises quotidiennes de préférence au cours durepas ou dans les 30 minutes qui le précèdent, soit habituellement2 comprimés le matin et 2 comprimés le soir.

Elle est en moyenne de 10 jours.

La durée de traitement des angines est de 10 jours.

Elle peut être diminuée (7 jours) dans les infections sur dent desagesse.

4.3. Contre-indications

· Allergie au diacétate de midécamycine.

· Insuffisance hépatique.

· Association aux alcaloïdes vasoconstricteurs de l'ergot de seigle =ergotamine et

dihydroergotamine (voir rubrique 4.5).

· Association avec le cisapride (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient un agent azoïque le jaune orangé S (E110) et peutprovoquer des réactions allergiques.

· Les comprimés de MOSIL doivent être administrés au cours des repas oudans les trente minutes qui le précèdent. En revanche, l'absorption du produitadministré sous forme de sirop n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

· En cas d'insuffisance hépatique décompensée, l'administration deMidécamycine n'est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie unesurveillance clinique et biologique des tests hépatiques et une éventuelleréduction de la posologie.

· L'absence d'élimination rénale du produit permet de ne pas modifier lesposologies en cas d'insuffisance rénale. Chez l'insuffisant rénal chronique,l'ex­périence est très limitée. Si l'administration de Midécamycine estnécessaire, elle justifie une surveillance clinique et biologique des testshépatiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcaloïdes, vasoconstricteurs de l'ergot de seigle (dihydroergota­mine,ergotami­ne)

En raison d'un ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités(di­minution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot deseigle).

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride par lemacrolide).

+ Carbamazépine

Du fait de l'augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avec signesde surdosage (diminution de l'élimination hépatique de la carbamazépine). Unesurveillance clinique avec contrôle des taux plasmatiques de carbamazépine estsouhaitable.

+ Ciclosporine

Du fait d'une augmentation des taux circulants de ciclosporine et de lacréatininémie (mécanisme invoqué: inhibition du catabolisme de laciclosporine). Diminution des doses de ciclosporine et contrôle strict de lafonction rénale. Dosage des taux circulants de ciclosporine et adaptation de laposologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Warfarine

Du fait d'un risque hémorragique. Augmentation de l'effet anticoagulant dela warfarine (mécanisme invoqué: diminution du catabolisme hépatique de lawarfarine). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et adaptation de laposologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la Midécamycine et8 jours après son arrêt.

Avec la bromocriptine, du fait de l'augmentation des taux plasmatiques debromocriptine avec accroissement possible de l'activité antiparkinsonienne ouapparition de signes de surdosage dopaminergique (dyskinésies…).

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation de la midécamycine peut être envisagée au cours de lagrossesse si besoin.

En effet, les données animales et les données cliniques bien qu'en nombrelimité, sont rassurantes.

La midécamycine devrait pouvoir être utilisée chez la femmeallaitante.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont toujours été mineurs et n'ont que rarementexigé l'arrêt du traitement: troubles digestifs: nausées, vomissements,gas­tralgies, manifestations cutanées allergiques.

De rares cas d'hyperéosinop­hilie, d'élévation des transaminases SGOT etSGPT et des phosphatases alcalines ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Aucun antidote spécifique n'est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Le diacétate de midécamycine est un antibiotique semi-synthétiqueap­partenant à la famille des macrolides. Ce produit est totalement métabolisédans l'organisme en donnant rapidement naissance à 3 métabolites principaux(Mb12, Mb6 et Mb9a) responsables de l'activité antibactérienne du produit.

Ces 3 métabolites ont tous des activités différentes plus ou moinsinférieures à celle du diacétate de midécamycine.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La midécamycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasmagondii.

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

L'efficacité antibactérienne des principaux métabolites du diacétate demidécamycine a été également étudiée. Ces études ont montré que les CMIdu métabolite Mb12 sont pratiquement égales à celles du diacétate demidécamycine alors que l'efficacité des métabolites Mb6 et Mb9a nereprésente respectivement que 45% et 24% de celle du Mb12.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale, le diacétate de midécamycinein­changé n'est pas détectable dans le plasma ou les urines. Seuls sontretrouvés les métabolites qui sont responsables de l'activitéanti­bactérienne du produit ainsi que l'ont prouvé les résultats des dosagespratiqués à la fois par méthode microbiologique et par méthodechroma­tographique.

Chez l'adulte sain

Celle-ci est rapide, le Tmax de l'activité antibactérienne étant d'environ1 heure (le Tmax des principaux métabolites, compris entre 15 et 45 minutespour le Mb12 et entre 45 minutes et 1 heure pour les métabolites Mb6 et Mb9a,confirme la rapidité des processus d'absorption et de métabolisation duproduit).

· Après prise unique de 800 mg de diacétate de midécamycine, laconcentration sérique maximale est d'environ 1,3 mcg/ml, que les dosages aientété pratiqués par méthode microbiologique ou par chromatographie.

· Après prises répétées toutes les 12 heures pendant 6 à 8 jours, laCmax s'élève à 1,4 – 1,9 mcg/ml. L'étude des concentrations plasmatiquesdes métabolites montre, en outre, que:

o l'absorption du diacétate de midécamycine administré sous forme decomprimés est significativement diminuée (de moitié environ) lorsque ceux-cisont absorbés à jeun, en revanche, elle est significativement augmentéelorsque ceux-ci sont absorbés au cours du repas ou dans les trente minutes quile précèdent;

o en revanche, l'absorption du produit administré sous forme de sirop n'estpas modifiée par la prise d'aliments.

Les concentrations tissulaires maximales s'élèvent à:

· 1,7 à 2,4 mcg/ml dans les sécrétions bronchiques, 2,3 mcg/g dans letissu pulmonaire, 3,9 mcg/g dans les amygdales, 1,4 mcg/g et 1 mcg/grespec­tivement dans les muqueuses nasales et laryngées.

La diffusion extravasculaire des 3 principaux métabolites a égalementété vérifiée par dosage CLHP, notamment dans les sécrétions bronchiques etla salive. Ces études ont montré que les taux de Mb12 et de Mb6 étaient àpeu près équivalents aux taux plasmatiques aussi bien après prise unique,qu'après prises répétées.

La liaison aux protéines des différents métabolites du diacétate demidécamycine est faible (inférieure à 30 %). Les macrolides pénètrent ets'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes,macrop­hages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrationsintra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquentl'ac­tivité de la midécamycine sur les bactéries intra-cellulaires.

Le diacétate de midécamycine est très rapidement métabolisé dansl'organisme en de nombreux métabolites, la voie métabolique principaleprocédant de Mb1 (indosable dans le sang) à Mb9a, via Mb12 puis Mb6. On neretrouve pas de produit inchangé dans le sang ou dans les urines. L'excrétionrénale des 3 principaux métabolites est très faible. Les valeurs desdemi-vies apparentes d'élimination sont d'environ 1 heure pour l'activitéanti­bactérienne totale et, respectivement, 1,3 – 1,7 et 2,2 heures pourchacun des 3 métabolites Mb12, Mb6 et Mb9a. Après prises répétées, lesdemi-vies apparentes d'élimination, augmentent légèrement pour atteindre1,5 heure, en particulier celle de Mb6 (2,2 h) dont le facteur d'accumulationest d'environ 2.

Chez l'adulte âgé

Les vitesses d'élimination des 3 principaux métabolites sont diminuéespar rapport à celles des adultes jeunes avec augmentation des demi-vies et desaires sous la courbe. Mais ces modifications ne semblent pas suffisantes pourjustifier une modification de posologie.

Chez l’insuffisant rénal, les études réalisées suggèrent l'absence demodifications pharmacocinétiques significatives.

Chez l’insuffisant hépatique, l'élimination est retardée (T½ de Mb12 à2,8 h) et il existe une accumulation (SSC X 2 à 3) en particulier de Mb12. LaMidécamycine est contre-indiquée chez ces patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Croscarmellose sodique, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéaratede magnésium, carboxyméthylamidon sodique, glycinate d'alumine.

Pelliculage: hypromellose, éthylcellulose, sébaçate de dibutyle, talc,dioxyde de titane (E171), polyéthylèneglycol 6000, laque jaune orangé S(jaune orangé S (E110) – oxyde d'aluminium hydraté).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ou 40 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MENARINI FRANCE

1–7, RUE DU JURA

94633 RUNGIS CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 333 810–7 ou 34009 333 810 7 3 : 20 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC-Aluminium)

· 348 295–6 ou 34009 348 295 6 7 : 40 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC-Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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