NABUCOX 1 g, comprimé dispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NABUCOX 1 g, comprimé dispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nabumétone...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....1 g

Pour un comprimé dispersible.

Excipients à effet notoire : sans objet.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du principal métabolitede la nabumétone, l'acide 6-méthoxy-2-naphtyl acétique (6 MNA), del'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donnelieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoire­sactuellement disponibles. Elles sont limitées à :

· Traitement symptomatique au long cours :

o des rhumatismes inflammatoires chroniques notamment polyarthriter­humatoïde,

o de certaines arthroses invalidantes et douloureuses notamment coxarthroseset gonarthroses.

· Traitement symptomatique de courte durée de poussées aiguësd'arthroses.

Ce médicament est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de plus de15 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

La posologie quotidienne est de 1 g (en 1 à 2 prises) à 2 g (en2 prises) par jour, en fonction de la réponse clinique.

Ne pas dépasser la posologie de 2 g par jour.

Sujet âgé

En raison d'une possible augmentation des taux sériques chez ces sujets, ilest recommandé de ne pas dépasser la dose de 1 gramme par jour.

Insuffisance rénale

En cas de clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min (insuffisance rénalesévère), ce médicament ne doit pas être utilisé (voir rubrique 4.3).

En cas de clairance de la créatinine > 30 ml/min, il n'est pasnécessaire d'ajuster la posologie, il est néanmoins recommandé de débuter letraitement par la posologie la plus faible et de l'augmenter progressivement enfonction de la réponse individuelle du patient en surveillant plusparticulière­ment les sujets âgés.

Population pédiatrique

En l'absence de données suffisantes, ce médicament ne doit pas êtreadministré chez l'enfant de moins de 15 ans.

Comprimés dispersibles à dissoudre dans un verre d’eau.

La prise de nabumétone peut avoir lieu indifféremment avec de la nourritureou à distance d'un repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la nabumétone ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· antécédent d'urticaire, réactions allergiques ou asthme déclenchésaprès la prise d’autres AINS ou acide acétylsalicylique. Des réactionsanap­hylactiques graves, rarement fatales ont été rapportées en cas detraitement par AINS chez des patients présentant de tels antécédents,

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) et chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.6),

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'unprécédent traitement par AINS,

· ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique oud'hémorragie récurrents (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie oud'ulcération objectivés),

· insuffisance hépato-cellulaire sévère,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min)(voir rubrique 4.2),

· insuffisance cardiaque sévère, accident vasculaire cérébral ouhémorragie,

· en l'absence de données suffisantes, la nabumétone ne doit pas êtreadministrée chez l'enfant de moins de 15 ans.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas d'associationavec (voir rubrique 4.5) :

· les anticoagulants oraux,

· d'autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses),

· l'héparine,

· le lithium,

· le méthotrexate à partir de 20 mg/semaine,

· le pemetrexed.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation concomitante de NABUCOX 1 g, comprimé dispersible avecd'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2(cox-2), doit être évitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes„Effets gastro-intestinaux“ et „Effets cardiovasculaires etcérébro-vasculaires“ ci-dessous).

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestationa­llergique lors de la prise d'acide acétylsalicylique et/oud'anti-inflammatoires non stéroïdiens plus élevé que le reste de lapopulation. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crised'asthme parfois fatale notamment chez certains sujets allergiques à l'acideacétyl­salicylique ou à un AINS (voir rubrique 4.3).

Sujet âgé

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforation pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous). Il est conseillé de ne pasdépasser la dose de 1 g par jour.

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez cespatients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faiblepossible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ouinhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, commepour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'acideacétyl­salicylique ou traités par d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituelprédictif d’une ulcération (en particulier les saignementsgastro-intestinaux), notamment en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les AINS, les inhibiteurs sélectifsde la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettairescomme l'acide acétylsalicylique et le clopidogrel (voir rubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant NABUCOX 1 g, comprimé dispersible, le traitement doit êtrearrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les patients présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

D’après l’analyse des données issues des études cliniques réaliséesavec la nabumétone avant ou après l’autorisation de mise sur le marché, lafréquence moyenne cumulative de perforations gastro-intestinales, ulcérationsou hémorragies chez des patients traités pendant 3 à 6 mois, 1 an et2 ans a été respectivement de 0,3%, 0,5% et 0,8%. Bien que ces fréquencessemblent faibles, il faut noter que ces effets indésirables peuvent apparaîtremême en l’absence d’antécédents de pathologies gastro-intestinales.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée etd’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sontactuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour lanabumétone.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral(y compris l’accident ischémique transitoire) ne devront être traités parla nabumétone qu’après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d’untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Effets cutanés

Des réactions cutanées graves, à type de dermatite exfoliative, desyndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de syndrome de Lyell, et du syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ontété rarement rapportées lors de traitements par AINS, dont la nabumétone(voir rubrique 4.8).

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signeset symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite des réactionscutanées. Si des signes ou symptômes évoquant l’une de ces réactionsappa­raissent, la nabumétone doit être arrêtée immédiatement et untraitement de substitution doit être envisagé (en fonction du cas).

L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, dansles deux premiers mois de traitement. NABUCOX 1 g, comprimé dispersible devraêtre arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses oude tout autre signe d'hypersensibilité.

Si le patient a développé une réaction cutanée grave telle que le SSJ, lesyndrome de Lyell ou le DRESS en raison de l’utilisation de la nabumétone, ilne faut jamais recommencer un traitement à base de nabumétone chez cepatient.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dosedépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

Rétention hydro-sodée

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance­cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

Les AINS peuvent masquer les signes ou symptômes d’une infection (fièvre,douleur et œdèmes).

Des cas de vision trouble ou d’activité visuelle réduite ont étérapportés lors de traitement par AINS, dont la nabumétone. Les patientsprésentant de tels troubles visuels doivent effectuer un examenophtalmo­logique.

En cas de lupus érythémateux disséminé et collagénose mixte, le risquede méningite aseptique peut être accru (voir rubrique 4.8).

Comme avec les autres AINS, des anomalies de la fonction hépatique, de rarescas d’ictères et d’insuffisances hépatiques (dont certaines d’évolutionfatale) ont été rapportés. Les patients présentant des signes ou symptômesd’une anomalie hépatique ou ayant des antécédents de fonction hépatiqueanormale au cours du traitement par la nabumétone doivent être examinés pourécarter toute atteinte hépatique plus grave. Le traitement par la nabumétonedoit être interrompu en cas de survenue de telles anomalies.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risqueest particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium,notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium,tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindrerisque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisant lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentscomme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée de nabumétone avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dupatient :

+ Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour), et à des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorerles effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique 4.4). Sil'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire etapparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt del'anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices par les AINS). Par ailleurs, réduction del'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Méthotrexate (utilisé à des doses inférieures ou égales à20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de lafonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujetâgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Tacrolimus

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujetâgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir notamment avec desdoses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued’insuf­fisance rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

+ Anti-agrégants plaquettaires et inhibiteurs de la recapture de lasérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d’hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

+ Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaires etapparentés (doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Digitaliques

Augmentation des concentrations plasmatiques des digitaliques.

+Molécules qui ont une forte liaison aux protéines plasmatiques, comme lessulfamides, sulfonylurées ou dérivés de l'hydantoïne

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

+Mifépristone

Réduction de l’effet de la mifépristone par les AINS.

La nabumétone ne doit pas être utilisée durant les 8–12 jours quisuivent l’administration de mifépristone.

+Probénécide

Réduction du métabolisme de la nabumétone et réduction del’élimination de la nabumétone et de ses métabolites.

+Quinolones

Possible majoration du risque de convulsions lié aux quinolones en casd’association avec les AINS.

+Alcool, bisphosphonates, pentoxifylline et sulfinpyrazone

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance:

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

– un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

– une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée):toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule.

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la nabumétonependant l’allaitement. On ne sait pas si la nabumétone est excrétée dans lelait maternel. Chez le rat, le 6 MNA est excrété dans le lait animal.

Compte tenu du risque éventuel d’effets indésirables graves chez lesnourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des cas de vertiges et confusion ont été rapportés après administrationde nabumétone. En cas de survenue de ces symptômes, les patients devronts'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique4.4). (<em>)</em>

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie,stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbationd'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont étérapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, desgastrites ont été observées. (#)

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont la dermatiteexfo­liative, le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell et lesyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (DRESS), ont été signalées dans le cadre de traitements à basede nabumétone (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables sont listés ci-dessous par classes desystèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de lamanière suivante : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), Rare (≥1/10 000, <1/1 000), Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, Fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

La nabumétone et son métabolite actif (6 MNA) ne sont pas dialysables.

Traitement à prévoir en cas de surdosage : lavage gastrique suivi decharbon activé avec traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN, code ATC: M01AX01.

La nabumétone est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe denaphtylalkalones, de l'ensemble des dérivés de l'acide arylcarboxylique.

· Activité anti-inflammatoire,

· activité antalgique,

· activité antipyrétique,

· activité inhibitrice des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La nabumétone est bien résorbée après administration o­rale.

Sa biodisponibilité est de l'ordre de 80 %. Après absorption, elle subitun effet de premier passage hépatique et se transforme rapidement et quasitotalement en acide 6-méthoxy-2-naphtylacétique (6 MNA), principalmétabolite actif, dont la concentration maximum est atteinte en 6 heures enmoyenne.

La résorption digestive de la nabumétone n'est influencée ni par la prisede nourriture, ni par celle d'hydroxyde d'aluminium, de salicylés, decimétidine et de paracétamol. Elle est augmentée avec la prise concomitantede lait. Des taux sanguins soutenus du principal métabolite actif, le 6 MNA,ont été observés avec une seule prise quotidienne de 1 g de nabumétone. Leplateau d'équilibre, selon le rythme de prise (1 ou 2 prises) est atteint en4 à 7 jours.

La demi-vie d'élimination du 6 MNA, principal métabolite actif, se situeentre 20 et 24 heures. Elle n'est en principe pas modifiée chez le sujetâgé ni chez l'insuffisant rénal même atteint sévèrement (CI 9–63ml/min).

Le 6 MNA se distribue dans le liquide synovial avec une Cmax qui survientenviron 4 heures après le pic sérique. Chez l'animal, il passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Le 6 MNA se lie fortement aux protéines plasmatiques (99 %).

Après absorption sous forme inchangée, la nabumétone se métaboliserapi­dement et quasi totalement (effet de premier passage hépatique) en acide6-méthoxy-2-naphtylacétique (6 MNA), principal métabolie actif ; lamolécule mère n'apparaît pas dans le plasma. D'autres métabolites sontégalement présents mais en quantité minime.

Aucun phénomène d'auto-induction ni d'auto-inhibition enzymatique n'a étémis en évidence.

Chez l'insuffisant hépatique, le pic plasmatique de 6 MNA est observé plustardivement.

L'excrétion des métabolites se fait sous forme conjuguée principalementpar voie urinaire (80 %).

Seulement 2 % du métabolite principal, le 6 MNA, sont excrétés sousforme inchangée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les anomalies toxicologiques de la nabumétone observées lors des étudesprécliniques sont celles habituellement rencontrées avec les AINS, notammentlésions rénales et intestinales au cours des études chroniques réaliséeschez le rat.

Chez le singe, aucune lésion rénale n'a été observée après un and'administration de doses 10 fois supérieures aux doses usuellesrecom­mandées.

Les études expérimentales n'ont pas montré de pouvoir mutagène, nicarcinogène.

Les études réalisées chez l’animal avec des inhibiteurs de la synthèsedes prostaglandines ont mis en évidence une augmentation des pertes pré etpost implantatoires et une toxicité embryo-fœtale. Une augmentation du risquede malformations, notamment cardiovasculaires a également été rapportée chezl’animal après administration d’inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines pendant la période d'organogenèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Croscarmellose (la croscarmellose sodique est un polymère réticulé decarboxyméthyl­cellulose sodique) sodique, polyvinylpyrro­lidone,lauryl­sulfate de sodium, saccharine sodique, arôme sec de menthe (menthol,huile essentielle de menthe poivrée adsorbée sur gomme arabique), arôme secde vanille (vanilline, dextrine, concentré de jus de prunes), stéarate demagnésium, cellulose microcristalline.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 ou 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES EXPANSCIENCE

1 PLACE DES SAISONS

92048 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 501 8 5 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 332 717 3 2 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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