NAROPEINE 10 mg/ml, solution injectable en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NAROPEINE 10 mg/ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de ropivacaïnean­hydre........­.............­.............­.............­.............­.............­...........10,0 mg

Sous forme de chlorhydrate de ropivacaïnemo­nohydraté....­.............­.............­.............­.........10,58 mg

pour 1 ml.

Une ampoule de 10 ml ou 20 ml de Naropeine 10 mg/ml, solution injectableen ampoule contient respectivement 100 mg ou 200 mg de chlorhydrate deropivacaïne anhydre.

Excipient à effet notoire :

Chaque ampoule de 10 ml contient 1.3 mmol (28 mg) de sodium

Chaque ampoule de 20 ml contient 2.4 mmol (56 mg) de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NAROPEINE 10 mg/ml, solution injectable en ampoule est indiqué chez lesadultes et adolescents de plus de 12 ans dans l’anesthésiechi­rurgicale :

· Bloc péridural en vue d’une intervention chirurgicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d’anesthésielo­corégionale.

Posologie

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pourles blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la pluspetite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience dumédecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pourle choix de la dose.

Tableau 1 – Adultes et adolescents de plus de 12 ans

L'anesthésie chirurgicale (par exemple par administration péridurale)né­cessite en général le recours à des concentrations et à des doses plusélevées. NAROPEINE 10 mg/ml est recommandée pour l'anesthésie périduralepour laquelle un bloc moteur profond est essentiel lors de l'intervention­chirurgicale. Des concentrations et des doses plus faibles sont recommandées enanalgésie (par exemple administration péridurale pour le traitement desdouleurs aiguës).

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée envue de prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu’une dose importantedoit être injectée, il est conseillé de procéder à l’injection d’unedose-test de 3 à 5 ml de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine). Uneinjection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par uneaccélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injectionintrat­hécale accidentelle par des signes de rachi-anesthésie.

L’aspiration devra être effectuée avant et pendant l’administration dela dose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantesà une vitesse de 25–50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctionsvitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si dessymptômes toxiques apparaissent, l’injection devra être arrêtéeimmédi­atement.

Dans les blocs périduraux en vue d’une intervention chirurgicale, desdoses uniques allant jusqu’à 250 mg de ropivacaïne ont été utilisées etbien tolérées.

Dans le bloc plexique brachial, une dose unique de 300 mg a été utiliséechez un nombre limité de patients et a été bien tolérée.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés par perfusion périduralecontinue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre uneconcentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux localdevront être pris en considération. En chirurgie et lors d’analgésiepost-opératoire, des doses cumulées allant jusqu’à 675 mg de ropivacaïne,ad­ministrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, toutcomme l’ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allantjusqu’à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients,des doses plus élevées jusqu’à 800 mg par jour ont été administréesavec relativement peu d’effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs post-opératoires, la technique suivante peutêtre recommandée : sauf s'il est institué en pré-opératoire, un blocpéridural peut être réalisé par la ropivacaïne à la concentration de7,5 mg/ml à l'aide d'un cathéter péridural. L'analgésie est maintenue parune perfusion de ropivacaïne à la concentration de 2 mg/ml. Une vitesse deperfusion de 6 à 14 ml (12–28 mg) par heure permet une analgésiesatis­faisante, avec un bloc moteur de faible intensité et stable dans laplupart des douleurs post-opératoires modérées à sévères. En blocpéridural, la durée maximale d’administration est de 3 jours.

Cependant, une surveillance étroite de l’effet analgésique devra êtremise en place afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de ladouleur le permet.

Grâce à cette technique, une réduction significative des besoins enmorphiniques a été observée.

Dans les études cliniques une perfusion péridurale de NAROPEINE 2mg/mlseule ou mélangée à du fentanyl 1 à 4 µg/ml a été administrée dans letraitement de la douleur post-opératoire dans les 72 heures.

L’association de NAROPEINE et fentanyl améliore l’analgésie maisentraîne les effets indésirables des opiacés. L'association de NAROPEINE etfentanyl a été étudiée uniquement pour NAROPEINE 2 mg/ml.

Lorsque les blocs périphériques nerveux sont réalisés aussi bien enperfusion continue qu'en injections répétées, les risques d'atteindre uneconcentration plasmatique toxique ou d'induire localement un traumatisme nerveuxdoivent être considérés.

Dans les études cliniques, le bloc nerveux fémoral a été établi avec300 mg de NAROPEINE 7,5 mg/ml et le bloc interscalénique avec 225 mg deNAROPEINE 7,5 mg/ml respectivement avant la chirurgie. L'analgésie étaitmaintenue avec NAROPEINE 2 mg/ml.

Le niveau de perfusion ou d'injection répétées de 10–20 mg par heurependant 48 heures a permis une analgésie adéquate et bien tolérée.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/ml n'ont pas été étudiées dansles césariennes.

Tableau 2 – Bloc péridural – Enfants âgés de 0 (nouveau-nés àterme) à 12 ans inclus

Tableau 3 – Blocs périphériques nerveux : Enfants âgés de 1 à12 ans

Les injections uniques pour bloc nerveux périphérique (par ex. blocilio-inguinal, bloc plexus brachial, compartiment du bloc fascia iliaca) nedoivent pas excéder 2,5–3,0 mg/kg.

Les doses pour des blocs périphériques chez les nourrissons et les enfantsfournissent une ligne directrice pour l'utilisation chez les enfants n’ayantpas de pathologies sévères. Des doses plus faibles et une surveillanceétroite sont recommandées pour les enfants atteints de pathologiessévères.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée envue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales dupatient devront être étroitement surveillées, si des symptômes de toxicitéappara­issent, l’injection devra être immédiatement arrêtée.

Une injection péridurale caudale unique de ropivacaïne 2 mg/ml produit uneanalgésie post-opératoire adéquate pour la majorité des patients en dessousde D12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de1 ml/kg.

Le volume de l’injection péridurale caudale peut être ajusté en vued’obtenir une répartition différente du bloc sensoriel comme recommandédans les références. Des doses jusqu’à 3 mg/kg de ropivacaïne 3 mg/mlont été étudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cetteconcentration est associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d’anesthésique local calculé est recommandéquelle que soit la voie d’administration.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locauxà liaison amide.

· Contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale,in­dépendamment de l’anesthésique local utilisé.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours êtreréalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent.L'é­quipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et laréanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir un bloc périphérique majeur doivent être dansdes conditions optimales et une voie intraveineuse doit être mise en placeavant la réalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pouréviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et doit êtrecorrectement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effetsindésirables, de la toxicité systémique et des autres complications, commepar exemple une injection sous-arachnoïdienne accidentelle qui peut entraînerune rachianesthésie étendue avec apnée et hypotension (voir rubriques 4.8 et4.9). Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent après blocplexique brachial et bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablement lerésultat d’une injection intraveineuse accidentelle ou d’une absorptionrapide à partir du site d’injection.

Des précautions devront être prises pour éviter de faire des injectionsdans les zones enflammées.

Les anesthésies péridurale et intrathécale peuvent entraîner unehypotension et une bradycardie. L'hypotension doit être traitée rapidement parvoie intraveineuse avec un vasopresseur et un remplissage vasculaireadéquat.

Les patients traités par un médicament anti-arythmique de classe III(exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut êtreenvisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

De rares cas d’arrêts cardiaques ont été rapportés lors del’utilisation de NAROPEINE en anesthésie « péridurale » ou « bloc nerveuxpériphérique », en particulier après administration accidentellein­travasculaire chez les patients âgés ou présentant une pathologie cardiaqueconco­mitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile. En casd’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pouraugmenter les chances de succès.

Certaines techniques d'anesthésie locorégionale, telles que l'injection auniveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevéed'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Les blocs périphériques majeurs peuvent impliquer une administration d’unvolume important d’anesthésique local dans les zones très vascularisées,sou­vent proches de gros vaisseaux où existe une augmentation du risqued’injection intravasculaire et/ou une absorption systémique rapide pouvantentraîner des concentrations plasmatiques élevées.

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux àliaison amide doit être prise en compte.

Les patients en état d'hypovolémie (quelle que soit l'origine del'hypovolémie), peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines etsévères lors d'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leurâge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculoventri­culairepartiel ou complet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisancerénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'uneanesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utiliséeavec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les ré-injectionslimitées en raison d'une élimination retardée. Chez l'insuffisant rénal,aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administratio­nunique ou en traitement de courte durée. Une acidose et une hypoprotidémi­eplasmatique, souvent associées à l'insuffisance rénale, peuvent augmenter lerisque de toxicité systémique.

NAROPEINE peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit auxpatients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu’il n’y a pas d’alternativet­hérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées (selon les standards,et/ou faisant suite à une consultation d’experts) doivent être prises pourles patients vulnérables.

Il a été rapporté après commercialisation des cas de chondrolyse chez lespatients recevant une perfusion post-opératoire intra-articulaire continued'anes­thésiques locaux, y compris la ropivacaïne. La majorité des cas dechondrolyse rapportés ont concerné l’articulation de l'épaule. La perfusionintra-articulaire continue doit être évitée avec NAROPEINE, l’efficacitéet la sécurité d’emploi n’ayant pas été démontrées.

NAROPEINE contient au maximum 3,7 mg de sodium par ml : en tenir compte chezles patients suivant un régime hyposodé.

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP 1A2 comme la fluvoxamine et l’énoxacine (voirrubrique 4.5).

Population pédiatrique

Une attention particulière est recommandée chez les nouveau-nés en raisonde l’immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité desconcentrations plasmatiques de la ropivacaïne observée dans les essaiscliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu’il peut y avoir uneaugmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d’âge,notamment lors d’une perfusion péridurale continue.

Les doses recommandées chez les nouveau-nés sont basées sur des donnéescliniques limitées. Lorsque la ropivacaïne est administrée dans ce grouped’âge, une surveillance régulière de la toxicité systémique (ex : signesde toxicité du SNC, ECG, SpO2) et de neurotoxicité locale (ex : augmentationdu temps de récupération) est nécessaire ; cette dernière doit êtrepoursuivie même après l’arrêt de la perfusion, l’élimination de laropivacaïne étant plus lente chez le nouveau-né.

· La tolérance et l’efficacité de la ropivacaïne 7,5 mg/ml et10 mg/ml n’ont pas été établies chez les enfants ≤ 12 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La ropivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevantd'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de lastructure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certainsanti-arythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine car les effetssystémiques toxiques sont additifs.

L'administration concomitante de ropivacaïne et d'anesthésiques générauxou de morphiniques peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de cesproduits.

Des études d’interaction spécifique entre la ropivacaïne et lesmédicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n’ont pasété réalisées, mais une attention est conseillée (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuéejusqu’à 77 % lors de l’administration concomitante de fluvoxamine, unpuissant inhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurspu­issants du cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l’énoxacinelor­squ’ils sont donnés concomitamment au cours d’une administration­prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne.

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voirrubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaïne a été diminuée de 15%lors de l’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteursélectif et puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence cliniquede l’inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif de cytochrome CYP2D6,mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semblepas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n’y a pasde données précises sur l’utilisation de la ropivacaïne chez la femmeenceinte. Les études expérimentales chez l’animal n’ont pas déceléd’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développementem­bryonnaire et foetal, l’accouchement et le développement post-natal (voirrubrique 5.3).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de la ropivacaïnedans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune donnée n'est disponible. Selon la dose administrée, lesanesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNCet peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celuides autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action.Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiquesdu bloc lui-même ; par exemple une baisse de la pression artérielle et unebradycardie au cours de l'anesthésie péridurale/rachi­anesthésie.

Tableau 4 – Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique 4.8 sont définiesainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000), et indéterminée (ne peut être estimé sur labase des données disponibles).

a L’hypotension est moins fréquente chez les enfants (>1/100)

b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (>1/10)

Ces symptômes apparaissent généralement en raison d’injectionin­travasculaire accidentelle, d’un surdosage ou d’une absorption rapide(voir rubrique 4.9).

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome del'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans rares cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale estaccidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le systèmenerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont duesà une concentration sanguine élevée de l’anesthésique local qui peut êtredue à une injection (accidentelle) intravasculaire ou à un surdosage ou uneabsorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées(voir rubrique 4.4). Les réactions du système nerveux central sont similairespour tous les anesthésiques locaux, alors que les réactions cardiaquesdépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement etquantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômeset des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômestels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissemen­tpéribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et desparesthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secoussesmuscu­laires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développementde convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés àtort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte deconscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut allerde quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapniesur­viennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaireaccrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans lescas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave leseffets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partirdu système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. Larécupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes demédicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêtcardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiquesélevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusionintra­veineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conductionet de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés designes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumisà une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicamentstels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés àl’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles àdétecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez lesenfants sont supposés être les mêmes que chez les adultes, hormis pourl'hypotension qui survient moins souvent chez les enfants (<1 sur 10) et lesvomissements qui surviennent plus souvent chez les enfants (>1 sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés àl’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles àdétecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voirrubrique 4.4).

Voir rubrique 4.9.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donnerlieu à des effets toxiques systémiques immédiats (quelques secondes àquelques minutes). En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration­plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonction du sited’injection et de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés(voir rubrique 4.8).

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection del'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement. Les symptômes detoxicité au niveau du SNC (convulsions, dépression du SNC) doivent êtreimmédiatement traités par des mesures de soutien appropriées des voiesrespiratoires et par l’administration d’anticonvulsi­vants.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardiopulmona­ireimmédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales,le maintien de l'hémodynamique et le traitement de l'acidose sont d'uneimportance vitale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle,bra­dycardie), un traitement approprié par des liquides intraveineux, des aminesvasopressives et/ou des agents inotropes doit être envisagé. Les dosesadministrées aux enfants seront proportionnelles à leur âge etleur poids.

En cas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessairepour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique ANESTHESIQUE LOCAL à liaison amide. Code ATC: N01BB09

(N : système nerveux central).

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue duréed'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevéeselle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles,elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité etstable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente,induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longuedurée d'action. Le délai d'installation et la durée d’efficacité del'anesthésie sont dépendants du site d'administration et de la dose mais nesont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple,l’adré­naline (épinéphrine). Pour plus de détails concernant le délai etla durée d'action de NAROPEINE, voir Tableau 1 dans la rubrique Posologie etmode d’administration.

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiquesat­tendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on disposesur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu’il est utiliséaux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous formed’énantiomère S- (-). Il est liposoluble. Tous ses métabolites ont un effetanesthésique local mais présentent une puissance d’action considérablemen­tplus faible et une durée d’action plus courte que la ropivacaïne.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de laropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de lavoie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. Laropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatiqueest proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir del'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minuteset de 4 heures chez l’adulte. L'absorption lente est le facteur limitant lavitesse d'élimination de la ropivacaïne, d'où la demi-vie d'éliminationap­parente plus prolongée après administration péridurale qu'aprèsadminis­tration intraveineuse.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution àl'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heuresaprès une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatiqueinter­médiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit estprincipalement lié à l’alpha1-glycoprotéine acide dans le plasma. Lepourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et perfusions interscaléniqu­escontinues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à uneélévation post-opératoire de l’alpha1-glycoprotéine acide a étéobservée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles desconcentrations plasmatiques totales.

Comme la ropivacaïne a un taux d’extraction hépatique intermédiaire àfaible, son taux d’élimination devrait dépendre de la concentration­plasmatique de la fraction non liée. L’élévation postopératoire del’alpha 1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d’uneliaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale etentraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela aété observé dans les études chez l’enfant et chez l’adulte. La clairancede la fraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustrépar les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusionposto­pératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée estresponsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre desconcentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison auxprotéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnantdes concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chezla mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 %sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée.

L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métaboliteN-déalkylé et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de laquantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguéeprésente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Le profil métabolique est comparable chez les patients âgés de plusd’un an.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur lapharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du métaboliteN-déalkylé (PPX) est corrélée de façon significative à la clairance de lacréatinine. Une absence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée enASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPXcomprend une élimination non rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certainspatients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une expositionaccrue au PPX résultant d'une faible clairance non-rénale. En raison de laréduction de la toxicité dans le SNC du PPX par rapport à la ropivacaïne,les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d’untraitement à court terme. Aucune étude n’a été réalisée chez lespatients dialysés atteints d’insuffisance rénale au stade terminal.

Pharmacocinétique chez l’enfant

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l’enfant de 0 à 12 ans aété déterminée par une analyse de population poolée sur des donnéesrecueillies chez 192 enfants. Jusqu’à maturité de la fonction hépatique,la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX,ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïnedé­pendent à la fois du poids corporel et de l’âge ; ensuite ces variablesdépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de lafraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l’âge de3 ans, celle du PPX à l’âge d’un an, et celle du volume de distributionde la ropivacaïne non liée à l’âge de 2 ans. Le volume de distribution duPPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vieplus longue et une clairance plus faible, il peut s’accumuler au cours de laperfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l’adulte. Lesvaleurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans letableau 5 sont celles qui ne sont pas influencées par l’élévationpos­topératoire de l’alpha 1-glycoprotéine a­cide.

Tableau 5 – Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus àpartir de l’analyse poolée d’une population pédiatrique

a Poids médian en fonction de l’âge selon les données OMS

b Clairance de la ropivacaïne non liée

c Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

d Clairance de la ropivacaïne totale

e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

f Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) nonliée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l’âge(voir tableau 6). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale(Cumax) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continueaux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez lesnouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants (voirrubrique 4.4).

Tableau 6 – Moyenne simulée et limites observées de la concentration­plasmatique maximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique

a concentration plasmatique maximale non liée

b temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

c concentration plasmatique maximale non liée observée et «dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l’adaptation de la dose recommandée lors dela perfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liéeatteint 34%, et celle du PPX non lié 71% de leurs valeurs à maturité.L’ex­position systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussiun peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison àl’enfant plus âgé, ce qui est dû à l’immaturité de la fonctionhépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une doserecommandée 50% plus faible pour la perfusion continue chez l’enfant de moinsde 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres pharmacocinéti­queset leur variance obtenus dans l’analyse de population, montrent que pour unbloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d’âgeentre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l’intervalle deconfiance à 90% atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication­correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivemen­t1,8 et 3,8.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et PPX, basées sur des paramètres pharmacocinéti­queset leur variance obtenus dans l'analyse de la population, montrent que pour lesnourrissons et les enfants de 1 à 12 ans recevant 3 mg/kg en unique blocnerveux périphérique (ilio-inguinal), la concentration médiane maximale nonliée atteinte après 0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil detoxicité (0,34 mg/L). L'intervalle de confiance supérieur à 90% pour laconcentration plasmatique maximale non liée est de 0,074 mg/L, soit uncinquième du seuil de toxicité. De même, pour le bloc périphérique continu(0,6 mg de ropivacaïne/kg pendant 72 h) précédé d’ un bloc nerveuxpériphérique de 3 mg/kg en injection unique, le pic de concentration médiannon liée est de 0,053 mg/L. L'intervalle de confiance supérieur à 90% de laconcentration plasmatique maximale non liée est de 0,088 mg/L, soit un quartdu seuil de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique

D’après des études conventionnelles de sécurité pharmacologiqu­e,d’études de toxicité à dose unique et doses répétées, de toxicité dereproduction, de potentiel mutagénique et de toxicité locale, aucun risquepour l’espèce humaine n’a été identifié autre que ceux attendus sur labase des données pharmacologiques de l’utilisation de doses élevées deropivacaïne (par exemple troubles du système nerveux incluant convulsions etcardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Une précipitation peut survenir dans les solutions alcalines en raison de lafaible solubilité de la ropivacaïne à pH > 6,0.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les tempsde stockage et les conditions avant l’utilisation sont de la responsabilitéde l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures, entre2 et 8°C.

Pour les mélanges, voir rubrique 6.6.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas congeler.

Pour la conservation après ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîte de 5.

10 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquette stérile ; boîtede 5.

10 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîte de 10.

10 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquette stérile ; boîtede 10.

20 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîte de 5.

20 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquette stérile ; boîtede 5.

20 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîte de 10.

20 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquette stérile ; boîtede 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les ampoules (Polypropylène) sont conçues pour s’adapter à la fois surdes seringues Luer Lock ou Luer Fit.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les solutions ne contiennent pas de conservateurs et sont destinées àl’usage unique.

Tout produit non utilisé doit être jeté.

Les ampoules (Polypropylène) ne doivent pas être re-stérilisées àl’autoclave.

Le conditionnement sous barquette stérile doit être utilisé quand lastérilité extérieure de l’ampoule est nécessaire.

Le médicament devra être inspecté visuellement avant utilisation. Lasolution ne devra être utilisée que si elle est limpide et pratiquementexempte de particules visibles et si son conditionnement est intact.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 935 5 1 : 10 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîtede 5.

· 34009 559 936 1 2 : 10 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquettestérile ; boîte de 5.

· 34009 559 937 8 0 : 10 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîtede 10.

· 34009 559 938 4 1: 10 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquettestérile ; boîte de 10.

· 34009 559 939 0 2: 20 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîtede 5.

· 34009 559 940 9 1 : 20 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquettestérile ; boîte de 5.

· 34009 559 941 5 2: 20 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîtede 10.

· 34009 559 942 1 3 : 20 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquettestérile ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 août 1996

Date de dernier renouvellement :14 mars 2012.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Réservé à l’usage hospitalier

Retour en haut de la page