NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ditartrate devinorelbine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........13,85 mg

quantité correspondant àvinorelbine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10,00 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

NAVELBINE est une solution limpide incolore à légèrement jaune avec un pHcompris entre 3,3 et 3,8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· cancer du poumon non à petites cellules,

· cancer du sein métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse stricte après dilution appropriée.

L’administration intrathécale de NAVELBINE peut être fatale.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation : voirrubrique 6.6.

Il est recommandé de perfuser NAVELBINE sur une période de 6 à10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml de solution injectable dechlorure de sodium 9mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucoseà 5%.

L’administration doit toujours être suivie par un rinçage de la veineavec un minimum de 250 ml de soluté physiologique.

En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m² administrée àfréquence hebdomadaire.

En polychimiothérapie, la dose habituelle (25 à 30mg/m²) estgénéralement maintenue tandis que la fréquence d’administration estréduite ; par exemple administration à J1 et J5 toutes les 3 semaines ou àJ1 et J8 toutes les 3 semaines en fonction du protocole.

L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier des différencessig­nificatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse bienqu’une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peutêtre exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de lavinorelbine.

La pharmacocinétique de NAVELBINE n’est pas modifiée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Cependant, parmesure de précaution, il est recommandé de réduire la dose à 20 mg/m² etd’effectuer une surveillance des paramètres hématologiques chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4 et 5.2)

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification­pharmacocinéti­que pour réduire la dose de NAVELBINE chez des patientsinsuf­fisants rénaux.

La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez lesenfants ; par conséquent, l’administration de NAVELBINE est déconseillée(voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autresvinca-alcaloïdes, ou à tout autre constituant de la NAVELBINE.

· Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelleou récente (dans les 2 semaines).

· Taux de plaquettes < 100000/mm3.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

En association avec le vaccin contre la fièvre jaune

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

NAVELBINE doit être administré sous la supervision d’un médecinexpérimenté dans l’usage des chimiothérapies.

L’inhibition du système hématopoïétique étant le principal risqueassocié à NAVELBINE, la conduite du traitement doit être effectuée souscontrôle hématologique rigoureux avant toute nouvelle injection(déter­mination du taux d’hémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophileset plaquettes le jour de chaque administration du produit).

La toxicité limitante est la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit sonnadir entre le 7ème et le 14ème jour suivant l’administration et estrapidement réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent.

Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre deplaquettes inférieur à 100000/mm3, l’administration doit être retardéejusqu’à normalisation de ces paramètres.

En cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection, il fautprocéder sans tarder à des examens complémentaires.

Une prudence accrue est recommandée chez tous les patients présentant desantécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).

La pharmacocinétique de NAVELBINE n’est pas modifiée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Pour uneadaptation de dose chez ce groupe de patients, voir rubrique 4.2.

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification­pharmacocinéti­que pour réduire la dose de NAVELBINE chez des patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubrique 4.2).

NAVELBINE ne doit pas être administré en même temps qu’uneradiothérapie dont les champs incluent le foie.

La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée(pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir en contre-indication).

La prudence est recommandée lorsque NAVELBINE est utilisé en même tempsque des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi, laprise de ce médicament avec la phénytoïne, la fosphénytoïne,l’i­traconazole, le kétoconazole ou le posaconazole est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Eviter toute contamination accidentelle de l’œil : Risque d’irritationsévère, voire ulcération de la cornée si le produit est projeté souspression. En cas de contact, lavez immédiatement l’œil à l’aide d’unesolution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Une toxicité pulmonaire, y compris un bronchospasme aigu sévère, unepneumopathie interstitielle, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)survenant lors de l'utilisation de NAVELBINE sous forme pharmaceutiqu­eintraveineuse a été rapportée. Le délai moyen d'apparition du SDRA aprèsl'adminis­tration de vinorelbine était d'une semaine (intervalle de 3 à8 jours).

La perfusion doit être immédiatement interrompue chez les patients quidéveloppent une dyspnée inexpliquée ou qui présentent des signes detoxicité pulmonaire.

Une prudence accrue doit être exercée pour les patients de la populationjaponaise car des cas de pneumopathies interstitielles ont été reportés plusfréquemment au sein de cette population

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généraliséemor­telle.

+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voirassociations contre-indiquées) :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe(poliomy­élite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité ducytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne,ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

+ Macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine)

Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de sonmétabolisme hépatique par la clarithromycine, l’érythromycine ou latélithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellemen­t,utiliser un autre antibiotique.

+Cobicistat

Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique par diminution de sonmétabolisme hépatique par le cobicistat. Surveillance clinique étroite etadaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus,tacro­limus) :

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Itraconazole, posaconazole, kétoconazole :

Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique, par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’itraconazole, le kétoconazole ou leposaconazole.

+ Inhibiteurs de protéases

Majoration de la toxicité de l’antimitotique, par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’inhibiteur de protéase. Surveillance cliniqueétroite et adaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique.

+ Mitomycine C :

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et desvinca-alcaloïdes (voir rubrique 4.8).

+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de laglyco-protéine P, et en l’absence d’études spécifiques, des précautionsdoivent être exercées lors de l’association de la NAVELBINE avec desmodulateurs forts du transport membranaire.

Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolismede la vinorelbine, l’association avec de puissants inhibiteurs de cetteisoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, etl’association avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer laconcentration sanguine de la vinorelbine (voir rubrique 4.4).

L’association de NAVELBINE avec d’autres médicaments connus pour leurtoxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirablesmy­élosuppressif­s.

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique mutuelle lors del’association de la NAVELBINE avec le cisplatine lors de plusieurs cycles detraitement. Cependant, l’incidence des granulocytopénies a été supérieurelors de l’association de la NAVELBINE avec le cisplatine que lors del’utilisation de la NAVELBINE en monothérapie.

Lors d’une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous formeintraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l’incidence desneutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la doserecommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m2 jour 1 et8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administréquo­tidiennement. Ce type d’association doit donc être administré avecprudence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sontinsuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, lavinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique 5.3).Sur la base des résultats de ces études chez l’animal et de l’actionpharma­cologique du médicament, il y a un risque potentiel d’anomaliesem­bryonnaires et fœtales.

Durant la grossesse, NAVELBINE ne doit pas être utilisé, à moins que lebénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Sila grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée desrisques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. Lapossibilité d’un conseil génétique doit aussi être envisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraceptionef­ficace durant le traitement et jusqu’à 3 mois après le traitement.

L’excrétion de NAVELBINE dans le lait maternel n’est pas connue.L’excrétion de NAVELBINE dans le lait n’a pas été étudiée chezl’animal. Un risque durant l’allaitement ne peut être exclu. Parconséquent, l’allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitementavec NAVELBINE (voir rubrique 4.3).

Les hommes traités avec NAVELBINE doivent être avertis de ne pas concevoird’enfant durant le traitement, et a minima jusqu’à 3 mois après letraitement.

Avant tout traitement, il est conseillé d’envisager de conserver le spermeà cause du risque d’infertilité irréversible suite au traitement avec lavinorelbine

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’aété effectuée ; mais sur la base de son profil pharmacodynamique, lavinorelbine n’affecte pas ces activités. Cependant, la prudence estnécessaire chez les patients traités avec la vinorelbine au regard des effetsindésirables liés à ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés comme des cas non isolés sont listésci-après par Système classe-organe et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (³ 1/10),fréquent (³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare(³ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), selon la conventionde fréquence MedDRA et la classification par système classe-organe.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : dépressionmédu­llaire avec neutropénie, anémie, troubles neurologiques, toxicitégastro-intestinale avec nausées, vomissements, stomatites et constipation,é­lévations transitoires des enzymes hépatiques, alopécie et phlébiteslocales.

Les effets indésirables additionnels poolés issus de l’expériencepost-AMM et des essais cliniques ont été ajoutés selon la classification­MedDRA avec une fréquence indéterminée.

Information détaillée :

Les réactions sont décrites selon la classification O.M.S. (grade 1=G1 ;grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1–4=G1–4 ; grade 1–2=G1–2 ;grade 3–4=G3–4).

Fréquent :

· Infection bactérienne, virale ou fongique à différentes localisations(res­piratoire, urinaire, gastro-intestinale…) d'intensité légère àmodérée et habituellement réversible après un traitement approprié.

Peu fréquent :

· Sepsis sévère avec parfois défaillance d’autres organes.

· Septicémie.

Très rare :

· Septicémie compliquée et parfois fatale.

Indéterminé :

· Neutropénie septique.

· Infection neutropénique G3–4

Très fréquent :

· Dépressions médullaires osseuses entraînant surtout des neutropénies(G3 : 24,3% ; G4 : 27,8 %), réversible dans les 5 à 7 jours et noncumulative dans le temps.

· Anémie (G3–4 : 7,4 %).

Fréquent :

· Thrombopénie (G3–4 : 2,5 %) rarement sévère.

Indéterminé :

· Neutropénie fébrile.

· Pancytopénie.

· Leucopénie G1–4.

Indéterminé :

· Réactions allergiques systémiques telles qu’anaphylaxie, chocanaphylactique ou réaction de type anaphylactoïde.

Indéterminé :

· Sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).

Rare :

· Hyponatrémie sévère.

Indéterminé :

· Anorexie.

Très fréquent :

· Troubles neurologiques (G3–4 : 2,7 %) incluant l'abolition desréflexes ostéotendineux.

· Après un traitement prolongé, des cas de faiblesse des membresinférieurs ont été rapportés.

Peu fréquent :

· Paresthésies sévères avec troubles de la sensibilité et/ou moteurs peufréquentes.

Ces effets sont généralement réversibles.

Indéterminée :

· Maux de tête

· Vertiges

· Ataxie

Rare :

Cardiopathies ischémiques (angor, infarctus du myocarde et parfoisfatal).

Très rare :

· Tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.

Indéterminée :

Insuffisance cardiaque

Peu fréquent :

· Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices et refroidissement desextrémités.

Rare :

· Hypotension sévère, collapsus.

Peu fréquent :

· Des états dyspnéiques et un bronchospasme peuvent se produire dans lesassociations avec NAVELBINE tout comme les autres vinca-alcaloïdes.

Rare :

· Pneumopathies interstitielles et parfois fatales.

Indéterminée :

· Toux G1–2

· Syndrome de détresse respiratoire aiguë parfois mortel

Très fréquent :

· Stomatite (G1–4 : 15% avec NAVELBINE en monothérapie).

· Nausées, vomissements (G1–2 : 30.4% et G3–4 : 2.2%) la survenue denausées et de vomissements peut être diminuée par un traitementanti-émétique.

· La constipation est le principal symptôme (G3–4 : 2,7 %) évoluantrarement jusqu'à l'iléus paralytique avec NAVELBINE en monothérapie et(G3–4 : 4,1 %) avec NAVELBINE en association avec d'autres cytotoxiques.

Fréquent :

· Diarrhée habituellement légère à modérée.

Rare :

· Iléus paralytique, le traitement peut être repris dès retour à lanormale de la motricité intestinale.

· Pancréatite

Indéterminée :

· Saignements gastro-intestinaux

· Diarrhées sévères

· Douleurs abdominales

Très fréquent :

· Elévations transitoires des enzymes hépatiques (G1–2) sans symptômeclinique (SGOT 27,6 % et SGPT 29,3%).

Indéterminée :

· Troubles de la fonction hépatique

Très fréquent :

· Alopécie généralement d'intensité légère (G3–4 : 4.1% enmonothérapie).

Rare :

· Réactions cutanées généralisées.

Indéterminé :

· Erythrodysesthésie palmo-plantaire.

Fréquent :

· Arthralgie incluant douleur de la mâchoire et myalgie.

Très fréquent :

· Les réactions observées au point d'injection peuvent être desérythèmes, des sensations de brûlures, une décoloration de la veine et desphlébites localisées (G3–4 : 3,7% avec NAVELBINE en monothérapie).

Fréquent :

· Asthénie, fatigue, fièvre, douleurs de localisations variées incluantla poitrine et le site de la tumeur ont été observées chez les patientsrecevant la NAVELBINE.

Rare :

· Nécroses locales. Ces effets peuvent être limités par un bonpositionnement de l'aiguille ou du cathéter dans la veine ainsi qu'uneinjection en bolus suivi par un rinçage de la veine.

Indéterminée :

· Frissons G1–2

Indéterminée :

· Perte de poids

Pour la forme orale de NAVELBINE (NAVELBINE, capsule molle) les effetsindésirables suivants ont été observés : troubles neuromoteurs, altérationdu gout, troubles visuels, insomnie, dysphagie, œsophagite, prise de poids,dysurie, autre symptôme génito-urinaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec NAVELBINE peut entraîner une hypoplasie médullaireparfois associée à une infection, une fièvre et à un iléus paralytique.

Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusionsan­guine, l’administration de facteurs de croissance et à un traitementanti­biotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugénécessaire par le médecin.

Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec NAVELBINE.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasique cytotoxique de la familledes vinca-alcaloïdes. Code ATC : L01CA04

(L – Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

NAVELBINE est un antinéoplasique cytostatique de la famille desVinca-Alcaloïdes mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partiecatharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveaumoléculaire, NAVELBINE agit sur l’équilibre dynamique de la tubuline au seinde l’appareil microtubulaire de la cellule. NAVELBINE inhibe lapolymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur lesmicrotubules mitotiques, et n’affecte les microtubules axonaux qu’à forteconcentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui dela vincristine.

NAVELBINE bloque la mitose en phase G2+M et provoque la mort cellulaire eninterphase ou à la mitose suivante.

La sécurité et l’efficacité de la NAVELBINE dans la populationpédi­atrique n’ont pas été établies.

Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées(simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patientspé­diatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant desrhabdomyosar­comes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d’Ewing, desliposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du systèmenerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semainependant 6 semaines toutes les 8 semaines n’a pas démontré d’efficacitécli­nique significative. Le profil de toxicité était similaire à celuireporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évaluésdans le sang.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est grand : 21,2 l/kg(extrêmes : 7,5–39,7 l/kg) caractéristique d’une large distributiontis­sulaire.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). Lavinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier auxplaquettes (78 %).

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires estimportante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum,détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supérieur à 300. Lavinorelbine n’a pas été détectée au niveau du système nerveuxcentral.

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4des cytochromes P450 à l’exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine quisemble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbineest le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans lesang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir niglucuroconju­gaison, ni sulfoconjugaison.

La demi-vie moyenne d’élimination de la vinorelbine est d’environ40 heures. La clairance totale est élevée : 0,72 l.h-1.kg-1 (extrêmes :0,32–1,26 l. h-1.kg-1) et proche du débit sanguin hépatique.L’é­limination rénale est faible (< 20% de la dose administrée) et sefait essentiellement sous forme inchangée. L’excrétion biliaire est la voied’élimination prédominante, sous forme de vinorelbine inchangée qui est lecomposé majoritaire retrouvé et de ses métabolites.

Insuffisants rénaux et hépatiques

Bien que l’impact des dysfonctions rénales sur l’élimination de lavinorelbine n’ait pas été évalué, il n’y a pas lieu de réduire laposologie chez les patients insuffisants rénaux car l’élimination rénale devinorelbine est faible.

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de lavinorelbine a tout d’abord été étudié chez des patients atteints demétastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L’étude concluaitqu’une modification de la clairance était observée uniquement lorsque letaux d’envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, uneétude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatiquealtérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois laLSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 foisla LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dosemaximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire àcelle des patients à fonction hépatique normale et démontrait que lapharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée en casd’insuffisance hépatique quel qu’en soit le degré. Cependant, par mesurede précaution, il est recommandé de réduire la posologie à 20mg/m² et desurveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Une étude effectuée avec NAVELBINE chez des personnes âgées (≥ 70 ans)souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules a démontré que lesparamètres pharmacocinétiques de la vinorelbine n’étaient pas modifiésavec l’âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, ilest nécessaire d’être prudent lors de l’augmentation des doses deNAVELBINE (voir rubrique 4.2).

Une forte corrélation a été établie entre l’exposition sanguine à lavinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La vinorelbine induit des dommages chromosomiques mais n'a pas étémutagénique avec le test d'Ames.

Il est acquis que NAVELBINE peut provoquer des effets mutagéniques(in­duction d'aneuploïdies et de polyploïdies) chez l'homme.

Les études de reproduction chez l'animal ont montré que NAVELBINE induisaitune embryofoetolétalité et des effets tératogènes.

Aucun effet hémodynamique n'a été décelé chez des chiens recevant de lavinorelbine à la dose maximale tolérée ; seules des perturbations mineures etnon significatives de la repolarisation ont été observées, tout comme avecles autres vinca-alcaloïdes.

Aucun effet au niveau du système cardiovasculaire n'a été observé chezdes primates recevant des doses répétées de NAVELBINE durant39 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

NAVELBINE ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque deprécipitation).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après dilution de NAVELBINE dans une solution injectable de chlorure desodium 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 5%, lastabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée durant8 jours à température ambiante (20°C +/- 5°C) ou au réfrigérateur (+2°Cà +8°C) à l’abri de la lumière, dans un flacon de verre neutre, ou unepoche en PVC ou en acétate de vinyle.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etles conditions de conservation après dilution et avant utilisation révèlentde la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre +2°C à +8°C, sauf en cas dedilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C) et à conserver dansl’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. (Voirrubrique 6.3).

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en flacon en verre (type I) fermé par un bouchon en butyl ouchlorobutyl. Le bouchon est recouvert d’une capsule en aluminium ; boîte de1 et 10 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La préparation et l’administration de NAVELBINE doivent être effectuéespar des personnes expérimentées. Lunettes de protections, gants jetables,masque chirurgical jetable et blouse jetable doivent être portés. Leséventuels déversements accidentels ou fuites de produit doivent êtreépongés.

En cas de contact du produit avec l’œil, faire immédiatement un lavageabondant et prolongé à l’aide d’une solution injectable de chlorure desodium à 0,9%. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à unlavage abondant à l’eau puis au savon doux suivi d’un rinçage abondant etprolongé.

Une fois préparé, toute surface exposée au produit doit être correctementnet­toyée et les mains et visages lavés.

Il n’y a pas d’interaction contenu/contenant entre NAVELBINE et le flaconde verre neutre, la poche PVC, la poche en acétate de vinyle ou le kit deperfusion avec tube en PVC.

Il est recommandé de perfuser NAVELBINE sur une courte durée 6 à10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml d’une solution injectable dechlorure de sodium 0,9 % ou dans une solution injectable de glucose 5%. Aprèsadministra­tion, la veine doit être correctement rincée à l’aide d’aumoins 250 ml de solution isotonique.

NAVELBINE doit être administré strictement par voie intraveineuse : il estextrêmement important de s’assurer que l’aiguille est correctementin­troduite dans la veine avant de commencer l’injection. En casd’extravasation de passage du produit en dehors de la veine (tissu souscutané) dans le tissu environnant durant l’administration, une importanteirri­tation locale peut survenir. Il convient alors d’interrompre­immédiatement l’injection, de rincer la veine avec une solution saline, etd’aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit êtreadministrée par une autre voie veineuse. L’application de chaleur modéréefacilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite. Encas d’extravasation, afin de réduire le risque de phlébite, desglucocorticoïdes par IV peuvent être immédiatement administrés. Les femmesenceintes doivent être averties et éviter la manipulation descytotoxiques.

Avant d’être administrées, les solutions injectables doivent fairel’objet d’une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle departicules ou d’une décoloration.

Tout produit inutilisé ou tout déchet doit être éliminé en conformitéavec la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 331 903 8 5 : 1 ml en flacon (verre).

· 34009 331 904 4 6 : 1 ml en flacon (verre), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 11 avril 1989

Date de dernier renouvellement : 11 avril 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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