NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE CRISTERS 5 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5 mg de nébivolol (sous forme de chlorhydrate denébivolol), et 25 mg d'hydrochlorot­hiazide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 136,29 mg de lactose(voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune pâle, rond, biconvexe, marqué d'un « 525 »sur l'une des faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg est une associationfixe indiquée chez les patients dont la pression artérielle est contrôléepar la prise concomitante de 5 mg de nébivolol et 25 mgd'hydrochlo­rothiazide.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg est indiqué chez lespatients dont la pression artérielle est contrôlée par la prise concomitantede 5 mg de nébivolol et 25 mg d'hydrochlorot­hiazide.

La posologie est d'un comprimé (5 mg/25 mg) par jour, de préférence aumême moment de la journée.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère,NEBIVO­LOL/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE CRISTERS 5 mg/25 mg ne doit pas êtreutilisé (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisants hépatiques

L'expérience étant limitée en cas d'insuffisance hépatique oud'altération de la fonction hépatique, l'utilisation deNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg est contre-indiquée chezces patients.

Sujets âgés

L'expérience étant limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, laprudence s'impose et ces patients doivent être étroitement surveillés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DECRISTERS 5 mg/25 mg chez les enfants et les adolescents âgés de moins de18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.L’u­tilisation chez les enfants et les adolescents n’est donc pasrecommandée.

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris à jeun, au moins 30 minutes avantun repas.

Les comprimés doivent être pris à distance des médicaments ayant uneinfluence sur le pH gastrique, voir rubrique 4.5.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’une des substances actives ou à l'un desexcipients de ce médicament listés dans la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à d'autres substances dérivées des sulfamides(l'hy­drochlorothia­zide étant un médicament dérivé des sulfamides).

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.

· Anurie, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes dedécompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotropeintra­veineux.

· Maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire.

· Blocs auriculo-ventriculaires des 2ème et 3ème degrés (nonappareillés).

· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant ledébut du traitement).

· Hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg).

· Troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.

· Antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique.

· Phéochromocytome non traité.

· Acidose métabolique.

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie ethyperuricémie symptomatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi liéesà chacun des composants listées ci-dessous s'appliquent également àl'association fixe NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg (voirégalement la rubrique 4.8).

Les mises en gardes spéciales et précautions particulières d'emploisuivantes sont communes aux bêta-bloquants.

Anesthésie générale

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmiependant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant estarrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heuresavant. Il convient d'observer une prudence particulière avec certainsanesthé­siques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'uneprédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Cardiovasculaires

Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, àmoins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement parbêta-bloquant devra être diminué progressivement, c'est-à-dire sur 1 à2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé enmême temps pour éviter une aggravation de l'angor.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie : si la fréquences'abaisse au-dessous de 50–55 battements par minute au repos et/ou que lespatients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologiedevra être diminuée.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence :

· chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques(ma­ladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation deces troubles pouvant apparaître ;

· chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premierdegré, en raison de leur effet dromotrope négatif ;

· chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal, en raison de lavasoconstriction des coronaires due à la potentialisation de l'effetalpha-bloquant : les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la duréedes crises ;

· l'association du nébivolol avec les antagonistes calciques du typevérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I et avec lesantihyperten­seurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (pourplus d'information, se référer à la rubrique 4.5).

Métaboliques/en­docriniennes

Le nébivolol n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques.Ce­pendant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certainssymptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie,pal­pitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuventmasquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peutintensifier les symptômes.

Respiratoires

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive car ilspeuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autres

L'administration de bêta-bloquants mérite d'être pesée chez les patientsayant des antécédents de psoriasis.

Les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis desallergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

Insuffisance rénale

Le bénéfice d'un traitement par un diurétique thiazidique ne peut êtreobtenu que si la fonction rénale n'est pas altérée. Chez les patients ayantune insuffisance rénale, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenterl'azo­témie. Les effets cumulatifs de cette substance peuvent apparaitre chezles patients insuffisants rénaux. Si une insuffisance rénale progressives'in­stalle, dont le marqueur est l'augmentation de l'azote non protéique, ilest nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérerl'arrêt du diurétique.

Effets métaboliques ou endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance auglucose. Une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémian­tsoraux peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Un traitement par dérivésthiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Chez certainspatients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner unehyperuricémie ou une crise de goutte.

Déséquilibre hydro-électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytiquedoit être effectué à intervalles réguliers. Les dérivés thiazidiques, ycompris l'hydrochlorot­hiazide, peuvent entraîner un déséquilibrehydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et unealcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibreshydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, unefaiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs oucrampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, unetachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées ouvomissements.

Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant unecirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apportoral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manièreconcomitante par corticostéroïdes ou l'ACTH (voir rubrique 4.5). Les patientsayant un syndrome du QT long, congénital ou iatrogénique, sontparticulière­ment à risque élevé en cas d'hypokaliémie. L'hypokaliémi­eaugmente la cardiotoxicité des glucosides digitaliques et le risque d'arythmiescar­diaques. Chez les patients à risque d'hypokaliémie une surveillance de lakaliémie devra être effectuée plus régulièrement, dès la première semainede traitement.

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentantdes œdèmes en période de chaleur. La baisse de la natrémie est en générallégère et ne nécessite habituellement aucun traitement.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calciumet entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie enl'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium. L'apparition d'unehypercalcémie peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Letraitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer lafonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire dumagnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Lupus érythémateux

Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé aété rapportée lors du traitement par diurétiques thiazidiques.

Test antidopage

Cette spécialité contient de l’hydrochlorot­hiazide, principe actifpouvant inclure une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Autres précautions

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayantou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.

Rarement, des réactions de photosensibili­sation ont été rapportées lorsdu traitement par diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). En cas desurvenue de telles réactions, le traitement doit être interrompu. Si lareprise du traitement s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger leszones exposées du soleil ou des lampes à UVA.

Iode lié aux protéines

Les dérivés thiazidiques peuvent diminuer les taux sériques d'iode liéaux protéines, sans signe de trouble de la fonction thyroïdienne.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d’exposition à l’hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a étéobservé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois descancers. Les actions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer unmécanisme possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent êtreinformés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leurpeau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toutelésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’uneexposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, uneprotection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiserle risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent êtreexaminées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique desbiopsies. L’utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidéréechez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussirubrique 4.8).

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratiqque qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, ç une myopie transitoire et à un glaucome aigu àangle fermé.

En plus des mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploiliées à chacun des composants, la précaution suivante s'applique égalementau NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg :

Intolérance au lactose, déficit en lactase, malabsorption du glucose et dulactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes sont communes aux bêta-bloquants:

Associations déconseillées

Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline,fle­caïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaireet augmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).

Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L'administra­tion de vérapamil par voie IV chez les patients traités parbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

Antihypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine,mét­hyldopa, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peutaggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique(ré­duction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) (voirrubrique 4.4). Il existe un risque accru d'« hypertension rebond » en casd'arrêt brutal du traitement par antihypertenseur central, en particulier s'ila lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Anti-arythmiques de classe III (amiodarone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conductionauriculo-ventriculaire.

Anesthésiques volatiles halogénés

L'administration concomitante de bêta-bloquants et d'anesthésiques peutréduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (voirrubrique 4.4). Il convient d'éviter l'arrêt brutal d'un traitement parbêta-bloquant. Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient esttraité par NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg.

Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, certains symptômes del'hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués en casd'administration concomitante d'insuline ou d'antidiabéti­ques oraux.

Baclofène (antispastique), amifostine (adjuvant antinéoplasique)

L'utilisation concomitante de baclofène ou d'amifostine etd'antihyper­tenseurs peut augmenter la chute de la pression artérielle. Parconséquent, la posologie de l'antihypertenseur devra être adaptée.

Associations à prendre en compte

Digitaliques

L'utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter le temps deconduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avec lenébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'uneinteraction. Le nébivolol n'influe pas la cinétique de la digoxine.

Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine,la­cidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

L'utilisation concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risqued'hypoten­sion, et l'augmentation du risque de détérioration de la fonctionventri­culaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut êtreexclue.

Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques etphénothiazines)

L'utilisation concomitante d'antipsychotiques ou d'antidépresseurs peutaugmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Il n'y a pas d'interaction avec l'effet antihypertenseur du nébivolol.

Agents sympathomimétiques

L'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques peut neutraliserl'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques­peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique desagents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risquesd'hyper­tension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).

Associations déconseillées

Lithium

La clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivésthiazi­diques, le risque de toxicité d'un traitement concomitant au lithiumpourrait être majoré. Par conséquent, l'association deNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg et de lithium estdéconseillée. Si cette association s'avère nécessaire, une surveillancestricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l'hydrochlorot­hiazide (voir rubrique 4.4)peut être potentialisée par l'administration concomitante d'autresmédicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (tels queles diurétiques hypokalémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH,l'ampho­téricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivésde l'acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS (c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) et les AINSnon-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques.

Sels de calcium

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calciquedoit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calciumsérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.

Glucosides digitaliques

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiquesfa­vorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.

Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie

Une surveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée encas d'association de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg àdes médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (tels quedigitaliques et anti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluantcertains anti-arythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies­ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenuede torsades de pointes (tachycardies ventriculaires) :

· antiarythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· antiarythmiques de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide),

· certains antipsychotiques (par exemple : thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),

· autres médicaments (par exemple : bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

L'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide.

Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)

Un traitement par dérivé thiazidique peut modifier la tolérance auglucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.4).

Metformine

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risqued'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénalefonctionnelle liée à l'hydrochlorot­hiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide

L'effet hyperglycémiant des bêta-bloquants autres que le nébivolol et dudiazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)

L'effet des amines vasopressives peut être diminué.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone et allopurinol)

L'hydrochlorot­hiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique,une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut êtrenécessaire. Une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazonepeut être nécessaire. L'administration concomitante d'un dérivé thiazidiquepeut accroître le risque de réactions d'hypersensibilité àl'allopurinol.

Amantadine

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirablesliés à l'amantadine.

Salicylés

L'hydrochlorot­hiazide peut augmenter l'effet toxique des salicylés sur lesystème nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à forte dose.

Ciclosporine

Un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications de type goutte.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation liée à la prise d'un diurétique, il existe unrisque accru d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement lorsque cesproduits de contraste iodés sont utilisés à fortes doses. Les patientsdevront être réhydratés avant l'administration de ces produits.

Associations à prendre en compte

Autres agents antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS5 mg/25 mg peut être augmenté lors de l'utilisation concomitante avecd'autres antihypertenseurs.

Antipsychotiques, antidépresseurs tricycliques, barbituriques, narcotiqueset al­cool

Majoration possible de l'effet hypotenseur et/ou de l'hypotensionor­thostatique lors de l'utilisation concomitante avecNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg.

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, l'administrati­onconcomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme telles la paroxétine, lafluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les tauxplasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive etd'évènements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques denébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidinen'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription denébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve queNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg soit administré pendantle repas et l'anti-acide entre les repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les tauxplasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques.L'ad­ministration concomitante d'alcool, de furosémide oud'hydrochlo­rothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Lenébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de lawarfarine.

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide peut être diminuée en présence derésines échangeuses anioniques (telles que les résines de cholestyramine etde colestipol).

Agents cytotoxiques

L'administration concomitante d'hydrochlorot­hiazide et d'agentscytoto­xiques (tels que le cyclophosphamide, le fluorouracile ou leméthotrexate) peut potentialiser leurs effets myélosuppressifs (avec enparticulier une granulocytopénie).

L'utilisation concomitante d'IPP et d'autres médicaments augmentant le pHgastrique n'est pas recommandée en raison d'une éventuelle interactionphar­macocinétique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données pertinentes sur l'utilisation deNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg chez la femme enceinte.Les études conduites chez l'animal avec chacun des composants ne permettent pasde déterminer les effets de l'association du nébivolol et del'hydrochlo­rothiazide sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Nébivolol

Par manque de données, les éventuels effets nocifs du nébivolol lors deson utilisation chez la femme enceinte ne peuvent être établis. Toutefois, lenébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraînerdes effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. D'une manièregénérale, les bêta-bloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet aété associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, desavortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemplehypogly­cémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né.Si un traitement par bêtabloquants est nécessaire, il faut préférer unbêtabloquant bêta-1 sélectif.

Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité. Si un traitement par le nébivolol s’avère nécessaire, le fluxsanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. Encas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager demettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l’objet d’unesurveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardiesur­viennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

L'excrétion du nébivolol dans le lait maternel chez la femme n'est pasconnue. Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol estexcrété dans le lait maternel. La plupart des bêtabloquants, en particulierles composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites, passent dansle lait maternel en quantité variable. L'hydrochlorot­hiazide est excrétédans le lait maternel en faible quantité. Les diurétiques thiazidiques àfortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation.L'u­tilisation de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg au coursde l'allaitement n'est pas recommandée. Si NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DECRISTERS 5 mg/25 mg est utilisé au cours de l'allaitement, les doses doiventêtre aussi faibles que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, la possibilité desurvenue occasionnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue lors dutraitement antihypertenseur doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés séparément pour chacune dessubstances actives.

Les effets indésirables rapportés après administration de nébivolol seul,qui sont dans la majorité des cas d'intensité faible à modérée, se trouventdans le tableau ci-dessous, classés par type d'organes et par ordre defréquence :

Les effets indésirables suivants ont été également observés aveccertains bêta-bloquants : hallucinations, psychoses, confusion, refroidissementet cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndromeoculo-muco-cutané de type practolol.

Les effets indésirables décrits avec l'hydrochlorot­hiazide seulincluent :

· tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde).

Cancer de la peau non mélanome : d’après les données disponiblespro­venant d’études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1),

· affections du système sanguin et lymphatique : leucopénie, neutropénie,a­granulocytose, thrombocytopénie, anémie aplastique, anémie hémolytique,in­suffisance médullaire,

· affections du système immunitaire : réaction anaphylactique,

· troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, déshydratation,cri­ses de gouttes, diabète sucré, alcalose métabolique, hyperuricémie,dé­séquilibres hydro-électrolytiques (incluant hyponatrémie, hypokaliémie,hy­pomagnésémie, hypochlorémie, hypercalcémie), hyperglycémie,hy­peramylasémie,

· affections psychiatriques : apathie, état confusionnel, dépression,ner­vosité, troubles de l'humeur, troubles du sommeil,

· affections du système nerveux : convulsions, diminution de la conscience,coma, maux de tête, étourdissements, paresthésie, parésie,

· affections oculaires : xanthopsie, vision trouble, (aggravation d'une)myopie, diminution des sécrétions lacrymales, des cas d’épanchementcho­roïdien (fréquence indéterminée) avec anomalie du champ visuel ont étérapportés suite à l’utilisation de thiazide et de diurétiquesthi­azidiques.

· affections auditives et du labyrinthe : vertiges,

· affections cardiaques : arythmies, palpitations,

· affections vasculaires : hypotension orthostatique, thrombose,embo­lie, choc,

· affections respiratoires, thoracique et médiastinales : détresserespi­ratoire, pneumonie, pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire,

· affections gastro-intestinales : sensation de bouche sèche, nausée,vomisse­ments, irritation gastrique, diarrhée, constipation, douleursabdomi­nales, iléus paralytique, flatulence, sialite, pancréatite,

· affections hépatobiliaires : ictère choléstatique, cholécystite,

· affections cutanées et du tissu sous-cutané : prurit, purpura,urticaire, réactions de photosensibilité, éruptions, lupus érythémateux,an­géite nécrosante, nécrolyse épidermique toxique,

· affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs : spasmesmusculaires, myalgies,

· affections rénales et urinaires : insuffisance rénale, insuffisancerénale aiguë, néphrite interstitielle, glycosurie,

· affections du système reproductif et des seins : dysfonctionérec­tile,

· troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie,pyrexie, fatigue, sensation de soif,

· investigations : modification de l'ECG, augmentation de lacholestérolémie, augmentation des triglycérides.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage par lenébivolol. Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

Les signes et symptômes les plus fréquents de surdosage parl’hydrochlo­rothiazide sont une perte en électrolytes (hypokaliémie,hy­pochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation liée à une diurèseimportante. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage parl’hydrochlo­rothiazide sont les nausées et la somnolence.

L'hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou aggraver lesarythmies cardiaques lors d'une prise concomitante de digitaliques ou decertains antiarythmiques.

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit êtreplacé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs. La glycémie seramesurée. Les taux sériques d'électrolytes et la créatininémie serontrégulièrement surveillés. L'absorption de tout résidu de médicament encoreprésent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavagegastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif. La respirationar­tificielle peut être nécessaire.

La bradycardie et les réactions vagales importantes peuvent être traitéespar l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et chocpeuvent être traités par l'administration de plasma ou de substituts du plasmaet si nécessaire par des catécholamines. Les perturbations électrolytiqu­esdevront être corrigées.

L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injectionsintra­veineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec uneposologie approximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avecune posologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu.Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine.Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administratio­nintraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50–100 µg/kg.Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et êtresuivie – si nécessaire – par une perfusion intraveineuse de glucagon àraison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardieau traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANT, SELECTIF ET DIURETIQUES,code ATC : C07BB12.

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE CRISTERS 5 mg/25 mg est un médicamentassociant un antagoniste sélectif des récepteurs bêta 1, le nébivolol, à undiurétique thiazidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'effet antihypertense­uradditif résultant de l'association de ces 2 principes actifs se traduit parune réduction de la pression artérielle supérieure à celle observée avecl'un ou l'autre des principes actifs utilisés seuls.

Nébivolol

Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR-nébivolol (oud-nébivolol) et RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol). Il combine 2 activitésphar­macologiques :

C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta 1 : cetteactivité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à uneinteraction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaqueet la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujetsnormotendus que chez les patients hypertendus. L'effet antihypertenseur estmaintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonismealpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par le nébivolol chez lespatients hypertendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées.Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débitcardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentationdu volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différenceshé­modynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta1, n'a pas été complètement établie.

Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire àl'acetylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chez les patientsprésentant un dysfonctionnement endothélial.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré qu'aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effet stabilisantde membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur lacapacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Les dérivésthiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale desélectrolytes, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et deschlorures dans des proportions équivalentes. L'action diurétique del'hydrochlo­rothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité dela rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pourconséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates etd'abaisser la kaliémie. La diurèse apparaît 2 heures après le début dutraitement par hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heuresaprès la prise, l'effet persistant pendant environ 6–12 heures.

Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponiblespro­venant d’études épidémiologiques, une association cumulativedosé-dépendante entre l’HCTZ et la CPNM a été observée. Une étudecomprenait une population, respectivement une population compsée de71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et1­72 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevéed’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio(OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95% : 1,23–1,35) pour le CBet de 3,98 (intervalle de confiance de 95% : 3,68–3,41) pour le CE. Unerelation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observéepour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entrele cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ. 633 cas de cancer deslèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aided’une stratégie d’échantillonnage axée sur les riques. Une relationdose-réponse cumulative a été démontrée avec OR ajusté de 2,1 (intervallede confiance de 95% : 1,7–2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~ 25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration simultanée de nébivolol et d'hydrochlorot­hiazide n'a pasd'effet sur la biodisponibilité de chacun des deux principes actifs. Il y abioéquivalence entre le comprimé associant les deux principes actifs etl'administration simultanée des deux principes actifs pris séparément.

Absorption

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés aprèsadministration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par lanourriture ; le nébivolol peut être administré pendant ou en dehorsdes repas.

Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12% chez lesmétaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurslents. A l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentration­splasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez lesmétaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Lorsque l'ensemble,produit inchangé et métabolites actifs, est pris en compte, les niveaux desconcentrations au pic plasmatique ne diffèrent entre les 2 phénotypes qued'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait des variations inter-individuelles dans lavitesse de métabolisme, une adaptation posologique doit toujours êtreréalisée. Des doses plus faibles peuvent donc être nécessaires chez lesmétabolise­urs lents.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Distribution

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalementliés à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pourle SRRR-nébivolol et de 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.

Métabolisation

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifshydroxylés. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique etaromatique, N-déalkylation et glucuronidation, avec de surcroît, formation deglucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivololpar hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatifd'expres­sion de l'isoenzyme CYP2D6.

Élimination

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination desénantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez lesmétaboliseurs lents elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez lesmétaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d'énantiomère RSSS sontlégèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez lesmétaboliseurs lents, cette différence est plus importante. Chez lesmétaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des métaboliteshy­droxylés des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sontenviron deux fois plus longues chez les métaboliseurs lents. Chez la plupartdes sujets (métaboliseurs rapides) les concentrations plasmatiques à l'étatd'équilibre sont atteintes en 24 heures pour le nébivolol et en quelquesjours pour les métabolites hydroxylés.

Après une semaine d'administration, 38 % de la dose est excrétée dans lesurines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire sous forme inchangée estinférieure à 0,5 % de la dose.

Absorption

Après administration orale, l'hydrochlorot­hiazide est bien absorbé(65 à 75 %). Les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes.L'ab­sorption d'hydrochlorot­hiazide est fonction de la vitesse du transitintestinal ; elle est augmentée lorsque la vitesse est lente, par exemple lorsd'une administration avec de la nourriture.

L'observation des taux plasmatiques pendant au moins 24 heures a montré quela demi-vie varie entre 5,6 et 14,8 heures et les concentrations plasmatiquesma­ximales sont atteintes entre 1 et 5 heures après la prise.

Distribution

L'hydrochlorot­hiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) et levolume apparent de distribution est de 0,83–1,14 l/kg.L'hy­drochlorothia­zide passe la barrière placentaire mais pas la barrièrehémato-cérébrale.

Métabolisation

L'hydrochlorot­hiazide est très faiblement métabolisé. Il estessentiellement éliminé par le rein sous forme inchangée.

Élimination

L'hydrochlorot­hiazide est principalement éliminé par voie rénale. Plusde 95 % de l'hydrochlorot­hiazide est retrouvé sous forme inchangée dans lesurines 3 à 6 heures après une prise orale. Chez les patients souffrant d'uneaffection rénale, les concentrations plasmatiques d'hydrochlorot­hiazide sontaugmentées et la demi-vie d'élimination allongée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont pas mis en évidence de risque particulierpour l'homme avec l'association de nébivolol et d'hydrochlorot­hiazide. Cesdonnées sont basées sur les études pharmacologiques de tolérance, lesétudes de toxicité après administration répétée, les études degénotoxicité et de potentiel carcinogénique de chacun des principesactifs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu

Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalli­ne,hypromello­se, acide citrique monohydraté, stéarate de magnésium, silicecolloïdale anhydre, polysorbate 80.

Pelliculage

OPADRY Jaune 03A520012 : hypromellose, dioxyde de titane (E171), stéarate demacrogol, cellulose microcristalline, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 567 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC/Alumi­nium).

· 34009 301 567 7 3 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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