NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 5 mg/25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de nébivolol (sous forme dechlorhydrate de nébivolol) et 25 mg d’hydrochlorot­hiazide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 136,29 mg de lactose(voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés jaune pâle, ronds, de 9,2 mm de diamètre,bicon­vexes, portant l’inscription « 525 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 5 mg/25 mg, comprimépelliculé est une association fixe indiquée chez les patients dont la pressionartérielle est contrôlée de façon adéquate par la prise concomitante de5 mg de nébivolol et 25 mg d'hydrochlorot­hiazide.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 5 mg/25 mg, comprimépelliculé est indiqué chez les patients dont la pression artérielle estcontrôlée de façon adéquate par la prise concomitante de 5 mg de nébivololet 25 mg d'hydrochlorot­hiazide.

La posologie est d'un comprimé (5 mg/25 mg) par jour, de préférence aumême moment de la journée.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère,NEBIVO­LOL/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisants hépatiques

Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatiqueou une altération de la fonction hépatique sont limitées. Par conséquent,l’u­tilisation de NEBIVOLOL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez ces patientsest contre-indiquée.

Sujets âgés

L'expérience étant limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, laprudence s'impose et ces patients doivent être étroitement surveillés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ontpas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Par conséquent,l'u­tilisation chez les enfants et les adolescents n'est donc pasrecommandée.

Voie orale.

Les comprimés doivent être administrés à jeun au moins 30 minutes avantles repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à d'autres substances dérivées des sulfamides(l'hy­drochlorothia­zide étant un médicament dérivé des sulfamides).

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.

· Anurie, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes dedécompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotropeintra­veineux.

· Maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire.

· Blocs auriculo-ventriculaires des 2e et 3e degrés (non appareillés).

· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant ledébut du traitement).

· Hypotension (pression artérielle systolique < 90 mm Hg).

· Troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.

· Antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique.

· Phéochromocytome non traité.

· Acidose métabolique.

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie ethyperuricémie symptomatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde spéciales liées à chacun des composants, mentionnéesci-dessous, s'appliquent également à l'association fixeNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA (voir également larubrique 4.8).

Liées au nébivolol

Les mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploisuivantes sont communes aux antagonistes bêta‑adrénergiques.

Anesthésie :

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmiependant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant estinterrompu en vue d'une intervention chirurgicale, l'antagonistebêta‑a­drénergique doit être arrêté au moins 24 heures à l'avance.

Il convient d'observer une prudence particulière avec certainsanesthé­siques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'uneréaction vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Cardiovasculaires :

Généralement, les antagonistes bêta‑adrénergiques ne doivent pas êtreutilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive(ICC) non traitée, à moins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement parantagoniste bêta-adrénergique devra être diminué progressivemen­t,c'est-à-dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutifdevra être commencé en même temps pour éviter une aggravation del'angor.

Les antagonistes bêta‑adrénergiques peuvent induire une bradycardie : sila fréquence s'abaisse au-dessous de 50 –55 battements par minute au reposet/ou que les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, laposologie devra être diminuée.

Les antagonistes bêta‑adrénergiques doivent être administrés avecprudence :

· chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques(ma­ladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation deces troubles pouvant apparaître ;

· chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré, enraison de leur effet dromotrope négatif ;

· chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmétal, en raison de lavasoconstriction des artères coronaires déclenchée par les récepteurs alphaet qui reste sans opposition : les antagonistes bêta‑adrénergiques peuventaugmenter le nombre et la durée des crises angineuses.

L'association du nébivolol avec les antagonistes calciques du typevérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I et avec lesantihyperten­seurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (pourplus d'informations, se référer à la rubrique 4.5).

Métaboliques/en­docriniennes

Le nébivolol n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques.Ce­pendant, une surveillance devra être effectuée chez ces patients car lenébivolol peut masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (tachycardie,pal­pitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuventmasquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peutintensifier les symptômes.

Respiratoires

Les antagonistes bêta‑adrénergiques doivent être administrés avecprudence chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chroniqueobstruc­tive car ils peuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autres

L'administration d’antagonistes bêta‑adrénergiques mérite d'êtrepesée chez les patients ayant des antécédents de psoriasis.

Les antagonistes bêta‑adrénergiques peuvent accroître la sensibilitévis-à-vis des allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être retiré etun traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide nedoit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Insuffisance rénale

Le bénéfice d'un traitement par un diurétique thiazidique ne peut êtreobtenu que si la fonction rénale n'est pas altérée. Chez les patients ayantune insuffisance rénale, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenterl'azo­témie. Les effets cumulatifs de cette substance active peuvent apparaîtrechez les patients insuffisants rénaux. Si une insuffisance rénale progressives'in­stalle, dont le marqueur est l'augmentation de l'azote non protéique, ilest nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérerl'arrêt du diurétique.

Effets métaboliques ou endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance auglucose. Une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémian­tsoraux peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Un traitement par dérivésthiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Chez certainspatients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner unehyperuricémie ou une crise de goutte.

Déséquilibre hydro-électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytiquedoit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuvententraîner un déséquilibre hydro‑électro­lytique (notamment unehypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signesd'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheressebuccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence,une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, unehypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinauxtels que nausées ou vomissements.

Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant unecirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apportoral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manièreconcomitante par corticostéroïdes ou l'ACTH (voir rubrique 4.5). Les patientsayant un syndrome du QT long, congénital ou iatrogénique, sontparticulière­ment à risque élevé en cas d'hypokaliémie. L'hypokaliémi­eaugmente la cardiotoxicité des glucosides digitaliques et le risque d'arythmiescar­diaques. Chez les patients à risque d'hypokaliémie, une surveillance de lakaliémie devra être effectuée plus régulièrement, dès la première semainede traitement.

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentantdes œdèmes en période de chaleur. La déplétion chlorée est en générallégère et ne nécessite habituellement aucun traitement.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calciumet entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie enl'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium. L'apparition d'unehypercalcémie peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Letraitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer lafonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire dumagnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Lupus érythémateux

Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé aété rapportée lors du traitement par diurétiques thiazidiques.

Test antidopage

Cette spécialité contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actifpouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Autres précautions

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayantou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.

Rarement, des réactions de photosensibili­sation ont été rapportées lorsdu traitement par diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). En cas desurvenue de telles réactions, le traitement doit être interrompu. Si lareprise du traitement s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger leszones exposées du soleil ou des lampes à UVA.

Iode liée aux protéines

Les dérivés thiazidiques peuvent diminuer les taux sériques d'iode liéaux protéines, sans signe de trouble de la fonction thyroïdienne.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé

L'hydrochlorot­hiazide, un sulfonamide, peut provoquer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un glaucome aigu àangle fermé. Les symptômes comprennent une diminution soudaine de l'acuitévisuelle ou l’apparition brutale d’une douleur oculaire, et surviennentgé­néralement dans les heures ou les semaines qui suivent le début dutraitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner uneperte de vision permanente. Le traitement principal consiste à interromprel'hy­drochlorothia­zide le plus rapidement possible. Il peut être nécessaired’en­visager des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides si la pressionintra-oculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque liés audéveloppement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure desantécédents d'allergie aux sulfonamides ou aux pénicillines.

Liées à l'association nébivolol/hydrochlo­rothiazide

En plus des mises en garde spéciales liées à chacun des composants, laprécaution suivante s'applique également à NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEMYLAN PHARMA.

Intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp, malabsorption duglucose et du galactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmeshéré­ditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase deLapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pasprendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques :

Les interactions suivantes sont communes aux bêta-bloquants.

Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline,flé­caïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone) :potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire etaugmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).

Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem : effet négatif surla contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration devérapamil par voie IV chez les patients traités par bêta-bloquants peutinduire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire (voirrubrique 4.4).

Antihypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine,mét­hyldopa, rilménidine) : l'utilisation concomitante d'antihyperten­seursd'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonuscentral sympathique (réduction de la fréquence et du débit cardiaque,vaso­dilatation) (voir rubrique 4.4). Il existe un risque accru d'« hypertensionrebond » en cas d'arrêt brutal du traitement par antihypertenseur central, enparticulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Anti-arythmiques de classe III (amiodarone) : potentialisation de l'effet surle temps de conduction auriculo-ventriculaire.

Anesthésiques volatiles halogénés : l'administration concomitante debêta-bloquants et d'anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe etaugmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4). Il convient d'éviterl'arrêt brutal d'un traitement par bêta-bloquant. Il convient d'avertirl'anes­thésiste lorsque le patient est traité parNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA.

Insuline et antidiabétiques oraux : bien que le nébivolol n'affecte pas laglycémie, certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie)peuvent être masqués en cas d'administration concomitante d'insuline oud'antidiabé­tiques oraux.

Baclofène (agent antispastique), amifostine (adjuvant antinéoplasique) :l'utilisation concomitante avec des antihypertenseurs est susceptibled'ac­croître la chute de la tension artérielle ; par conséquent, la posologiede l’antihypertenseur doit être ajustée en conséquence.

Digitaliques : l'utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter letemps de conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avecle nébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'uneinteraction. Le nébivolol n'influe pas la cinétique de la digoxine.

Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine,la­cidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine) : l'utilisation­concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risque d'hypotension, etl'augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chezles patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques etphénothiazines) : l'utilisation concomitante d'antipsychotiques oud'antidépresseurs peut augmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effetadditif).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : il n'y a pas d'interactionavec l'effet antihypertenseur du nébivolol.

Agents sympathomimétiques : l'utilisation concomitante d'agentssympat­homimétiques peut neutraliser l'effet des antagonistesbêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à lapotentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agentssympatho­mimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risquesd'hyper­tension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).

Interactions potentielles liées à l'hydrochlorot­hiazide :

Lithium : la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivésthiazi­diques, le risque de toxicité du lithium peut être majoré lorsqu’ilest utilisé de façon concomitante avec l'hydrochlorot­hiazide. Parconséquent, l'association de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA etde lithium est déconseillée. Si cette association s'avère nécessaire, unesurveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due àl'hydrochlorot­hiazide (voir rubrique 4.4) peut être potentialisée parl'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une pertepotassique et une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone,la pénicilline G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De tellesassociations sont donc déconseillées.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : les AINS (c'est-à-direl'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs sélectifs de lacyclo-oxygénase de type 2 (COX–2) et les AINS non sélectifs) peuventdiminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques.

Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où unesupplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveillerle taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium enconséquence.

Glucosides digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite parles dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induitespar les digitaliques.

Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie : unesurveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée en casd'association de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA à desmédicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (tels quedigitaliques et anti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluantcertains anti-arythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies­ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenuede torsades de pointes (tachycardies ventriculaires) :

· anti-arythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide) ;

· anti-arythmiques de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide) ;

· certains antipsychotiques (par exemple : thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol) ;

· autres médicaments (par exemple : bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, tubocurarine) : l'effet desmyorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline) : un traitement par dérivéthiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique dutraitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Metformine : la metformine doit être utilisée avec précaution en raison durisque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisancerénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorot­hiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide : l'effet hyperglycémiant des bêta-bloquants(autres que le nébivolol) et du diazoxide peut être augmenté par lesdérivés thiazidiques.

Amines vasopressives (par exemple, noradrénaline) : l'effet des aminesvasopressives peut être diminué.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone et allopurinol) : l'hydrochlorot­hiazide pouvant augmenter lestaux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicamentsuri­cosuriques peut être nécessaire. Une augmentation des doses deprobénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administrati­onconcomitante d'un dérivé thiazidique peut accroître l’incidence deréactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Amantadine : les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effetsindési­rables liés à l'amantadine.

Salicylés : l'hydrochlorot­hiazide peut augmenter l'effet toxique dessalicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés àforte dose.

Ciclosporine : un traitement associant la ciclosporine peut augmenter lerisque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.

Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation liée à la prised'un diurétique, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë,particu­lièrement lorsque ces produits de contraste iodés sont utilisés àfortes doses. Les patients devront être réhydratés avant l'administration deces produits.

Associations à prendre en compte

Autres agents antihypertenseurs : l'effet antihypertenseur peut êtreaugmenté ou potentialisé lors de l'utilisation concomitante avec d'autresantihy­pertenseurs.

Antipsychotiques, antidépresseurs tricycliques, barbituriques, narcotiqueset alcool : majoration possible de l'effet hypotenseur et/ou de l'hypotensionor­thostatique lors de l'utilisation concomitante avecNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA.

Interactions pharmacocinétiques :

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'iso-enzyme CYP2D6,l'admi­nistration concomitante d'inhibiteurs de cette iso-enzyme telles laparoxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter lestaux plasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive etd'événements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques denébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidinen'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co‑prescription denébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve queNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA soit administré pendant le repaset l'anti‑acide entre les repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les tauxplasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques.L'ad­ministration concomitante d'alcool, de furosémide oud'hydrochlo­rothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Lenébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de lawarfarine.

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide peut être diminuée en présence derésines échangeuses anioniques (par exemple, les résines de cholestyramine etde colestipol).

Agents cytotoxiques : l'administration concomitante d'hydrochlorot­hiazideet d'agents cytotoxiques (par exemple, le cyclophosphamide, le fluorouracile oule méthotrexate) peut potentialiser leurs effets myélosuppressifs (avec enparticulier une granulocytopénie).

Médicaments modifiant le pH gastrique : l’utilisation concomitanted’in­hibiteurs de la pompe à protons et d’autres médicaments qui augmententle pH gastrique n’est pas recommandée en raison d’une possible interactionphar­macocinétique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données pertinentes sur l'utilisation deNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA chez la femme enceinte. Lesétudes conduites chez l'animal avec chacun des composants ne permettent pas dedéterminer les effets de l'association du nébivolol et del'hydrochlo­rothiazide sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Liées au nébivolol

Par manque de données, les éventuels effets nocifs du nébivolol lors deson utilisation chez la femme enceinte ne peuvent être établis. Toutefois, lenébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraînerdes effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. D'une manièregénérale, les bêta-bloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet aété associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, desavortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple,hypogly­cémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau‑né.Si un traitement par bêta-bloquant est nécessaire, il est préférabled’u­tiliser un bêta‑bloquant bêta-1 sélectif.

Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité. Si un traitement par le nébivolol s’avère nécessaire, le fluxsanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. Encas d’effets nocifs sur la grossesse ou le fœtus, il faut envisager un autretraitement. Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite.Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement aucours des 3 premiers jours de la vie.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2e et 3e trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

L'excrétion du nébivolol dans le lait maternel humain n'est pas connue. Lesétudes menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dansle lait maternel. La plupart des bêta-bloquants, en particulier les composéslipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le laitmaternel en quantité variable. L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans lelait humain en faible quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes dosesentraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation.L'u­tilisation de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA au cours del'allaitement n'est pas recommandée. Si NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA est utilisé au cours de l'allaitement, les doses doivent être aussifaibles que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, lors de la conduitede véhicules ou l'utilisation de machines, la possibilité de survenueoccasi­onnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue lors du traitementanti­hypertenseur doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont mentionnés séparément pour chacune dessubstances actives.

Nébivolol

Les effets indésirables rapportés après administration de nébivolol seul,qui sont dans la majorité des cas d'intensité faible à modérée, se trouventdans le tableau ci-dessous, classés par classe de systèmes d'organes et parordre de fréquence :

Les effets indésirables suivants ont été également observés aveccertains antagonistes bêta‑adrénergiques : hallucinations, psychoses,con­fusion, refroidissement et cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud,sécheresse oculaire, syndrome oculo-muco-cutané de type practolol.

Hydrochlorothiazide

Les effets indésirables décrits avec l'hydrochlorot­hiazide seulincluent :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes): Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde).

Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie,ne­utropénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémiehémolytique, insuffisance médullaire.

Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, déshydratation,cri­ses de gouttes, diabète sucré, alcalose métabolique, hyperuricémie,dé­séquilibres hydro-électrolytiques (incluant hyponatrémie, hypokaliémie,hy­pomagnésémie, hypochlorémie, hypercalcémie), hyperglycémie,hy­peramylasémie.

Affections psychiatriques : apathie, état confusionnel, dépression,ner­vosité, agitation, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux : convulsions, diminution de la conscience,coma, maux de tête, vertiges, paresthésie, parésie.

Affections oculaires : xanthopsie, vision trouble, (aggravation d'une)myopie, diminution des sécrétions lacrymales, épanchement choroïdien(fré­quence indéterminée), myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermésecondaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe : vertiges.

Affections cardiaques : arythmies, palpitation.

Affections vasculaires : hypotension orthostatique, thrombose,embo­lie, choc.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : détresserespi­ratoire, pneumonie, pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales : sensation de bouche sèche, nausée,vomisse­ments, irritation gastrique, diarrhée, constipation, douleursabdomi­nales, iléus paralytique, flatulence, sialoadénite, pancréatite.

Affections hépatobiliaires : ictère cholestatique, cholécystite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, purpura, urticaire,réactions de photosensibilité, éruptions, lupus érythémateux cutané,angéite nécrosante, nécrolyse épidermique toxique et érythèmepolymorphe.

Affections musculo-squelettiques et systémiques : spasmes musculaires,my­algies.

Affections rénales et urinaires : insuffisance et atteinte rénales,insuf­fisance rénale aiguë (peu fréquent), néphrite interstitielle,gly­cosurie.

Affections des organes de reproduction et du sein : dysfonctionérec­tile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie,pyrexie, fatigue, sensation de soif.

Investigations : modification de l'ECG, augmentation de la cholestérolémi­e,augmentation des triglycérides.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage par lenébivolol. Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

Les signes et symptômes les plus fréquents de surdosage parl’hydrochlo­rothiazide sont une perte en électrolytes (hypokaliémie,hy­pochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation liée à une diurèseimportante. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage parl’hydrochlo­rothiazide sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémiepeut entraîner des spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaqueslors d'une prise concomitante de digitaliques ou de certainsanti-arythmiques.

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit êtreplacé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs. La glycémie seramesurée. Les taux sériques d'électrolytes et la créatininémie serontrégulièrement surveillés. L'absorption de tout résidu de médicament encoreprésent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par un lavagegastrique, l’administration de charbon actif et d'un laxatif. La respirationar­tificielle peut être nécessaire. La bradycardie et les réactions vagalesimportantes peuvent être traitées par l'administration d'atropine ou deméthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités par l'administrationde plasma ou de substituts du plasma et, si nécessaire, par descatécholamines. Les perturbations électrolytiques devront être corrigées.L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses­lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec une posologieappro­ximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avec uneposologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu. Dansles cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine.

Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administratio­nintraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50–100 µg/kg.Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et êtresuivie – si nécessaire – par une perfusion intraveineuse de glucagon àraison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardieau traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bêta-bloquants sélectifs et thiazidiques,code ATC : C07BB12

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA est un médicament associantun antagoniste sélectif des récepteurs bêta, le nébivolol, à un diurétiquethi­azidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'effet antihypertenseur additifrésultant de l'association de ces deux principes actifs se traduit par uneréduction de la pression artérielle supérieure à celle observée avec l'unou l'autre des principes actifs utilisés seuls.

Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR‑nébivolol (oud‑nébivolol) et RSSS‑nébivolol (ou l‑nébivolol). Il combine2 activités pharmacologiques :

· C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta :cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à uneinteraction avec la voie L‑arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaqueet la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujetsnormotendus que chez les patients hypertendus. L'effet antihypertenseur estmaintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonismealpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par le nébivolol chez lespatients hypertendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées.Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débitcardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentationdu volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différenceshé­modynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta1,n'a pas été complètement établie.

Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire àl'acétylcholine (Ach) médiée par le NO, laquelle est diminuée chez lespatients présentant un dysfonctionnement endothélial.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré qu'aux doses pharmacologiques le nébivolol n'a pas d'effet stabilisantde membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur lacapacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Les dérivésthiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale desélectrolytes, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et deschlorures dans des proportions équivalentes. L'action diurétique del'hydrochlo­rothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité dela rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pourconséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates etd'abaisser la kaliémie. La diurèse apparaît 2 heures après le début dutraitement par hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heuresaprès la prise, l'effet persistant pendant environ 6–12 heures.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a étéassociée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration simultanée de nébivolol et d'hydrochlorot­hiazide n'a pasd'effet sur la biodisponibilité de chacun des deux principes actifs. Il y abioéquivalence entre le comprimé associant les deux principes actifs etl'administration simultanée des deux principes actifs pris séparément.

Nébivolol

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés aprèsadministration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par lanourriture ; le nébivolol peut être administré pendant ou en dehorsdes repas.

Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12 % chezles métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurslents. À l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentration­splasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez lesmétaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Lorsque l'ensemble,produit inchangé et métabolites actifs, est pris en compte, les niveaux desconcentrations au pic plasmatique ne diffèrent entre les 2 phénotypes qued'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait des variations inter-individuelles dans lavitesse de métabolisme, la dose de nébivolol doit toujours être ajustée enfonction des besoins individuels du patient. Des doses plus faibles peuvent doncêtre nécessaires chez les métaboliseurs len­ts.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalementliés à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pourle SRRR‑nébivolol et de 97,9 % pour le RSSS‑nébivolol.

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifshydroxylés. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique etaromatique, N-déalkylation et glucuronidation, avec de surcroît, formation deglucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivololpar hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatifd'expres­sion de l'iso-enzyme CYP2D6.

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination desénantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez lesmétaboliseurs lents, elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez lesmétaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d'énantiomère RSSS sontlégèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez lesmétaboliseurs lents, cette différence est plus importante. Chez lesmétaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des métaboliteshy­droxylés des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sontenviron deux fois plus longues chez les métaboliseurs len­ts.

Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides), les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 heures pour lenébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés.

Après une semaine d'administration, 38 % de la dose est excrétée dans lesurines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire sous forme inchangée estinférieure à 0,5 % de la dose.

Hydrochlorothiazide

Après administration orale, l'hydrochlorot­hiazide est bien absorbé(65 à 75 %). Les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes.L'ab­sorption d'hydrochlorot­hiazide est fonction de la vitesse du transitintestinal ; elle est augmentée lorsque la vitesse est lente, par exemple lorsd'une administration avec de la nourriture. L'observation des taux plasmatiquespendant au moins 24 heures a montré que la demi-vie varie entre 5,6 et14,8 heures et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre1 et 5 heures après la prise.

L'hydrochlorot­hiazide est lié aux protéines plasmatiques (68 %) et levolume apparent de distribution est de 0,83–1,14 l/kg.L'hy­drochlorothia­zide passe la barrière placentaire mais pas la barrièrehémato-encéphalique.

L'hydrochlorot­hiazide est très faiblement métabolisé. La quasi-totalitéde l’hydrochlorot­hiazide est excrétée dans les urines sous formeinchangée.

L'hydrochlorot­hiazide est principalement éliminé par voie rénale. Plusde 95 % de l'hydrochlorot­hiazide est retrouvé sous forme inchangée dans lesurines 3 à 6 heures après une prise orale. Chez les patients souffrant d'uneaffection rénale, les concentrations plasmatiques d'hydrochlorot­hiazide sontaugmentées et la demi-vie d'élimination allongée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont pas mis en évidence de risque particulierpour l'Homme avec l'association de nébivolol et d'hydrochlorot­hiazide. Cesdonnées sont basées sur les études pharmacologiques de tolérance, lesétudes de toxicité après administration répétée, les études degénotoxicité et de potentiel carcinogénique de chacun des principesactifs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Polysorbate 80, hypromellose (13,6 mPas), lactose monohydraté, amidon demaïs, acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage

Opadry® Jaune 03A520012 : hypromellose (6 mPas), dioxyde de titane (E171),stéarate de macrogol 40, cellulose microcristalline, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/Aclar/PVC/A­luminium)

Présentations : 28, 30 et 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 AllÉe des Parcs

69800 Saint-Priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 560 0 1 : Comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC/Alumi­nium). Boîte de 28.

· 34009 301 560 1 8 : Comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC/Alumi­nium). Boîte de 30.

· 34009 301 560 2 5 : Comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC/Alumi­nium). Boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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