NEBIVOLOL SUN 5 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL SUN 5 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nébivolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........5 mg

Sous forme de chlorhydrate denébivolol..­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,45 mg

Pour un comprimé quadrisécable.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé quadrisécable.

Comprimés blancs, ronds, biconvexes, quadrisécables et gravé «N5 ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère etmodérée, en association aux traitements conventionnels chez des patientsâgés de 70 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

RÉSERVÉ À L’ADULTE.

Population pédiatrique

En l'absence d'étude spécifique, l'utilisation chez l'enfant etl'adolescent n'est pas recommandée.

La posologie est d'un comprimé par jour (5 mg), de préférence au mêmemoment de la journée.

L'effet antihypertenseur se manifeste après 1 à 2 semaines detraitement.

Parfois, l'effet optimal est obtenu seulement après 4 semaines.

Association à d'autres antihypertenseurs

Les bêta-bloquants peuvent être administrés seuls ou en association àd'autres traitements antihypertenseurs. À ce jour, une majoration de l'effetantihy­pertenseur n'a été observée que lors de l'association de NEBIVOLOL SUNavec 12,5 mg à 25 mg d'hydrochlorot­hiazide.

Insuffisants rénaux

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, ladose journalière peut être augmentée à 5 mg par jour.

Insuffisants hépatiques

L'expérience étant limitée en cas d'insuffisance hépatique oud'altération de la fonction hépatique, l'utilisation de NEBIVOLOL SUN estcontre-indiquée chez ces patients.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée estde 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentéeà 5 mg par jour. Cependant du fait de l'expérience limitée chez les patientsde plus de 75 ans, la prudence s'impose et une surveillance étroite doit êtreassurée.

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit êtredébuté par une phase de titration jusqu'à l'atteinte de la dose d'entretienoptimale individuelle.

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable,sans épisode aigu au cours des 6 dernières semaines. Il est recommandé quele traitement soit assuré par un médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement conventionnel incluant diurétiqueset/ou digoxine et/ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou antagonistes del'angiotensine II, la posologie de ces médicaments devra être stabiliséedurant les 2 semaines précédant l'initiation du traitement parNEBIVOLOL SUN.

La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivantà intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance :

• 1,25 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitementest bien toléré augmenter à :

• 2,5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement estbien toléré augmenter à :

• 5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement estbien toléré augmenter à :

• 10 mg une fois par jour.

La dose maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.

L'initiation du traitement et les augmentations successives de la dosedevront être réalisées par un médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, sur une périoded'au moins 2 heures afin de s'assurer que l'état clinique du patient demeurestable (en particulier au regard de la pression artérielle, de la fréquencecardiaque, des troubles de la conduction, des signes d'aggravation del'insuffisance cardiaque).

La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous lespatients du fait de la survenue d'évènements indésirables. Si nécessaire, ladose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstauréecon­formément au schéma posologique.

Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance­cardiaque ou de manifestation d'intolérance au traitement, il est recommandéen premier lieu de diminuer la dose de nébivolol, voire d'arrêter letraitement immédiatement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère,d'aggra­vation de l'insuffisance cardiaque accompagnée d'œdème pulmonaireaigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de blocauriculo-ventriculaire).

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le nébivololest habituellement un traitement au long cours. Le traitement par nébivolol nedoit pas être interrompu brutalement sous peine d'induire une aggravationtran­sitoire de l'insuffisance cardiaque. Si l'arrêt du traitement estnécessaire, la posologie doit être diminuée progressivement, en la divisantde moitié chaque semaine.

Les comprimés peuvent être pris pendant les repas.

Insuffisants rénaux

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titrationpour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

En l'absence de données, l'utilisation du nébivolol chez les patientsatteints d'une insuffisance rénale sévère (créatininémie ≥ 250 µmol/L)n'est pas recommandée.

Insuffisants hépatiques

Les données étant limitées chez l'insuffisant hépatique, l'utilisation dunébivolol chez ces patients est contre-indiquée.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étantdonné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée estindividuellement ajustée.

Les comprimés peuvent être pris avec les repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes dedécompensation de l’insuffisance cardiaque nécessitant un traitementinotrope intraveineux.

De plus, comme pour les autres bêta-bloquants, NEBIVOLOL SUN estcontre-indiqué dans les cas suivants :

· maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire,

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (nonappareillés),

· antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique,

· phéochromocytome non traité,

· acidose métabolique,

· bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant ledébut du traitement),

· hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg),

· troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde et précautions suivantes sont communes auxbêta-bloquants :

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmiependant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant estarrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heuresavant. Il convient d'observer une prudence particulière avec certainsanesthé­siques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'uneprédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

· Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chezles patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, àmoins qu'elle ne soit stabilisée.

· Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitementpar bêtabloquant devra être diminué progressivement c'est-à-dire sur 1 à2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé enmême temps pour éviter une aggravation de l'angor.

· Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie; si la fréquences'abaisse au-dessous de 50–55 battements par minute au repos et/ou que lespatients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologiedevra être diminuée.

· Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence :

o chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques(ma­ladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation deces troubles pouvant apparaître,

o chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premierdegré, en raison de leur effet dromotrope négatif,

o chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal : les bêta-bloquantspeuvent augmenter le nombre et la durée des crises.

· L'association du nébivolol avec les antagonistes calciques du typevérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec lesantihyperten­seurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (pourplus d'information, se référer à la rubrique 4.5).

· NEBIVOLOL SUN n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques.Ce­pendant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certainssymptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie,pal­pitations).

· En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuventmasquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peutintensifier les symptômes.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ilspeuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

· L'administration de bêta-bloquants mérite d'être pesée chez lespatients ayant des antécédents de psoriasis.

· Les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis desallergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

· L'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par lenébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le moded'adminis­tration, se référer à la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pasêtre interrompu brutalement, sauf indication formelle (pour plus d'information,se référer à la rubrique 4.2).

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit enlactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose(maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes sont communes aux bêta-bloquants :

+ Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline,flé­caïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaireet augmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).

+ Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L'administra­tion de vérapamil par voie IV chez les patients traités parbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

+ Antihypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine,mét­hyldopa, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peutaggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique(ré­duction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) (voirrubrique 4.4). Il existe un risque accru d'« hypertension rebond » en casd'arrêt brutal du traitement par antihypertenseur central, en particulier s'ila lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

+ Anti-arythmiques de classe III (amiodarone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conductionauriculo-ventriculaire.

+ Anesthésiques volatiles halogénés

L'administration concomitante de bêta-bloquants et d'anesthésiques peutréduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (voirrubrique 4.4). En règle générale, il convient d'éviter l'arrêt brutal d'untraitement par bêta-bloquant.

Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité parNEBIVOLOL SUN.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, certains symptômes del'hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués.

+ Baclofène (antispastique), amifostine (adjuvant antinéoplasique)

L'utilisation concomitante de baclofène ou d'amifostine etd'antihyper­tenseurs peut augmenter la chute de la pression artérielle. Parconséquent, la posologie de l'antihypertenseur devra être adaptée.

+ Digitaliques

L'utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter le temps deconduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avec lenébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'uneinteraction. Le nébivolol n'influe pas la cinétique de la digoxine.

+ Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine,la­cidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

L'utilisation concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risqued'hypoten­sion, et l'augmentation du risque de détérioration de la fonctionventri­culaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut êtreexclue.

+ Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques etphénothiazines)

L'utilisation concomitante d'antipsychotiques ou d'antidépresseurs peutaugmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Il n'y a pas d'interaction avec l'effet antihypertenseur du nébivolol.

+ Agents sympathomimétiques

L'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques peut neutraliserl'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques­peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique desagents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risquesd'hyper­tension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque)

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, l'administrati­onconcomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme telles la paroxétine, lafluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les tauxplasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive etd'évènements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques denébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidinen'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription denébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve que NEBIVOLOL SUN soitadministré pendant le repas et l'anti-acide entre les repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les tauxplasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques.L'ad­ministration concomitante d'alcool, de furosémide oud'hydrochlo­rothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol.

Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie dela warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd'en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus /nouveau-né.D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusionplacen­taire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effetsindésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez lefœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêtabloquants est nécessaire,il faut préférer un bêtabloquant bêta-1 sélectif. Le nébivolol ne doitpas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si untraitement par le nébivolol s'avère nécessaire, le flux sanguinutéropla­centaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En casd'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager de mettreen route un autre traitement.

Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômesd'hy­poglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des3 premiers jours de la vie.

Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrétédans le lait maternel. Toutefois, l'excrétion du nébivolol dans le laitmaternel chez la femme n'est pas connue. La plupart de bêta-bloquants, enparticulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolitesactifs, passent dans le lait maternel encore que l'importance soit variable.Aussi, l'allaitement n'est pas recommandé en cas de traitement parnébivolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été réalisée. Les études pharmacodynami­quesont montré que NEBIVOLOL SUN n'affecte pas la fonction psychomotrice. Lors dela conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, les patients devrontprendre en compte l'apparition éventuelle d'étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés respectivement dans l'hypertensio­nartérielle et dans l'insuffisance cardiaque chronique, compte-tenu desdifférences entre les pathologies.

Les effets indésirables rapportés, qui sont dans la majorité des casd'intensité faible à modérée, se trouvent dans le tableau ci-dessous,classés par type d'organes et par ordre de fréquence :

Les effets indésirables suivants ont été également observés aveccertains bêta-bloquants : hallucinations, psychoses, confusion, refroidissementet cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndromeoculo-muco-cutané de type practolol.

Les données de tolérance chez les patients atteints d'insuffisance­cardiaque chronique sont issues d'une étude clinique, contrôlée versusplacebo ayant inclus 1 067 patients dans le groupe nébivolol et1 061 patients dans le groupe placebo. Dans cette étude, 449 patients(42,1%) du groupe nébivolol et 334 patients (31,5%) du groupe placebo ontrapporté des effets indésirables dont la relation avec le traitement était aumoins possible. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chezles patients sous nébivolol étaient la bradycardie et des étourdissemen­ts,survenant chacun chez 11% des patients. Chez les patients sous placebo, lafréquence de ces effets était de 2% et 7%, respectivement.

Les évènements indésirables (ayant une relation avec le traitement aumoins possible) considérés comme particulièrement pertinents dans letraitement de l'insuffisance cardiaque chronique ont été rapportés avec lesfréquences suivantes :

· Une aggravation de l'insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8% despatients sous nébivolol et chez 5,2% des patients sous placebo.

· Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1% des patientssous nébivolol et chez 1,0% des patients sous placebo.

· Une intolérance au traitement est survenue chez 1,6% des patients sousnébivolol et chez 0,8% des patients sous placebo.

· Un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré est survenu chez 1,4% despatients sous nébivolol et 0,9% des patients sous placebo.

· Des œdèmes des membres inférieurs ont été rapportés chez 1,0% despatients sous nébivolol et 0,2% des patients sous placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage parNEBIVOLOL SUN.

Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont : bradycardie,hy­potension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit êtreplacé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs.

La glycémie sera mesurée. L'absorption de tout résidu de médicamentencore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavagegastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif.

La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie et lesréactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administrati­ond'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités parl'administration de plasma ou de substituts du plasma et si nécessaire par descatécholamines.

L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injectionsintra­veineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec uneposologie approximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avecune posologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soitobtenu.

Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à ladopamine. Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, uneadministration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de50–100 µg/kg.

Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et êtresuivie – si nécessaire – par une perfusion intraveineuse de glucagon àraison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardieau traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta-bloquant, sélectif, code ATC :C07AB12.

Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR-nébivolol (oud-nébivolol) et RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol).

Il combine 2 activités pharmacologiques :

· C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta 1 :cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à uneinteraction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaqueet la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujetsnormotendus que chez les patients hypertendus. L'effet antihypertenseur estmaintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonismealpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par nébivolol chez les patientshyper­tendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgréla diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque aurepos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volumed'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différenceshé­modynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta1, n'a pas été complètement établie.

Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire àl'acétylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chez les patientsprésentant un dysfonctionnement endothélial.

Dans une étude de morbi-mortalité, contrôlée versus placebo, réaliséechez 2 128 patients âgés ≥ 70 ans (âge médian 75,2 ans) atteintsd'insuf­fisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de lafraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne : 36 ± 12,3%, avec larépartition suivante : FEVG inférieure à 35% chez 56% des patients, FEVGcomprise entre 35% et 45% chez 25% des patients et FEVG supérieure à 45% chez19% des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois, le nébivolol,en addition au traitement conventionnel, a augmenté de façon significative ledélai de survenue de décès ou d'hospitalisations pour causescardiovas­culaires (critère principal d'efficacité) avec une réductionrelative du risque de 14% (réduction absolue : 4,2%). Cette réduction durisque s'est manifestée 6 mois après l'initiation du traitement et s'estmaintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane : 18 mois).L'ef­ficacité du nébivolol était indépendante de l'âge, du sexe, ou de lafraction d'éjection ventriculaire gauche de la population de l'étude. Lebénéfice sur la mortalité toutes causes confondues n'a pas atteint le seuilde significativité comparativement au placebo (réduction absolue : 2,3%). Unediminution des morts subites a été observée chez les patients traités parnébivolol (4,1% versus 6,6%, réduction relative de 38%).

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré qu'aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effet stabilisantde membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur lacapacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés aprèsadministration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par lanourriture ; le nébivolol peut être administré pendant ou en dehorsdes repas.

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifshydroxylés.

Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique.N-déalkylation et glucuronidation, avec de surcroît, formation de glucuronidesavec les métabolites hydroxylés.

Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis aupolymorphisme génétique oxydatif d'expression de l'isoenzyme CYP2D6.

Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12% chez lesmétaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurslents. A l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentration­splasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez lesmétaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.

Lorsque l'ensemble, produit inchangé et métabolites actifs, est pris encompte, les niveaux des concentrations au pic plasmatique ne diffèrent entreles 2 phénotypes que d'un facteur 1,3 à 1,4.

Du fait des variations interindividuelles dans la vitesse de métabolisme,une adaptation posologique doit toujours être réalisée. Des doses plusfaibles peuvent donc être nécessaires chez les métaboliseurs len­ts.

Une importante formation de métabolites hydroxylés lors du premier passagechez la plupart des métaboliseurs, compense les différences en médicamentsous forme inchangée entre les deux phénotypes.

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination desénantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez lesmétaboliseurs lents elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez lesmétaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d'énantiomère RSSS sontlégèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR.

Chez les métaboliseurs lents cette différence est plus importante.

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination desmétabolites hydroxylés des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heureset sont environ deux fois plus longues chez les métaboliseurs len­ts.

Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides) les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 heures pour lenébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés. Lesconcentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et 30 mg.La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalementliés à l'albumine.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1% pour le SRRR-nébivololet de 97,9% pour le RSSS-nébivolol.

Après une semaine d'administration, 38% de la dose est excrétée dans lesurines et 48% dans les féces. L'excrétion urinaire sous forme inchangée estinférieure à 0,5 % de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, basées sur les études conventionnelles degénotoxicité et de potentiel carcinogénétique, n'ont pas mis en évidence derisque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, macrogol 6 000, croscarmellose sodique, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100 ou 500 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100 ou 500 comprimés en flacon (HDPE) muni d'unbouchon (LDPE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 393 745 7 4 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 393 746 3 5 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 393 748 6 4 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 393 749 2 5 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 393 750 0 7 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 393 751 7 5 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 393 752 3 6 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 393 754 6 5 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 393 755 2 6 : 7 comprimés en flacon (HDPE) muni d'un bouchon(LDPE).

· 34009 393 756 9 4 : 14 comprimés en flacon (HDPE) muni d'un bouchon(LDPE).

· 34009 393 757 5 5 : 28 comprimés en flacon (HDPE) muni d'un bouchon(LDPE).

· 34009 393 758 1 6 : 30 comprimés en flacon (HDPE) muni d'un bouchon(LDPE).

· 34009 393 759 8 4 : 50 comprimés en flacon (HDPE) muni d'un bouchon(LDPE).

· 34009 393 760 6 6 : 56 comprimés en flacon (HDPE) muni d'un bouchon(LDPE).

· 34009 393 761 2 7 : 90 comprimés en flacon (HDPE) muni d'un bouchon(LDPE).

· 34009 393 762 9 5 : 100 comprimés en flacon (HDPE) muni d'un bouchon(LDPE).

· 34009 575 001 3 9 : 500 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 575 003 6 8 : 500 comprimés en flacon (HDPE) muni d'un bouchon(LDPE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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