NEGABAN 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEGABAN 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 1,11 g de témocilline disodique, correspondant à 1 gde témocilline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NEGABAN 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion est indiqué,chez les adultes et chez les enfants, pour le traitement des infectionssui­vantes, où des bacilles à Gram négatif sensibles sont fortement suspectésou confirmés (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

· infections des voies urinaires compliquées et pyélonéphrite­saiguës ;

· infections des voies respiratoires basses (incluant les pneumoniesnoso­comiales) ;

· infections aiguës de la peau et des tissus mous ;

· bactériémie associée ou suspectée d’être associée à l’une desinfections listées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’ensemble de l’information relative à la voie I.V. et à la voie I.M.est mentionné dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Il importedonc d’être vigilant pour se référer à l’information pertinente enfonction de la dose et du type de voie parentérale.

Le traitement doit être instauré en milieu hospitalier.

Le schéma thérapeutique dépend de la sévérité de l’infection, de lafonction rénale du patient et, chez les enfants du poids corporel.

Après initiation du traitement, un relais par voie orale peut êtreenvisagé selon le contexte clinique et l’avis du médecin. Il sera alorsinstauré dès que possible.

Le traitement de certaines infections peut nécessiter l'administrati­onconcomitante d'autres antibiotiques en fonction de la bactérie concernée.

Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques.

Patients présentant une fonction rénale normale

Adultes (y compris les personnes âgées)

Dose standard : 4 g par jour, à répartir en 2 administrations.

Dose élevée notamment chez les patients gravement malades : 6 g par jour,à répartir en 3 administrations ou sous forme d’une perfusion continue. Unedose de charge de 2 g doit être administrée avant de commencer la perfusioncontinue (voir Mode d’administration).

Il existe une incertitude sur la posologie recommandée.

Des études sont en cours sur 6 g par jour en cas d’infections sévèreset/ou impliquant des souches multi-résistantes (entérobactéries productricesde bêta-lactamases à spectre étendu).

Population pédiatrique

25 à 50 mg par kg par jour, à répartir en 2 administrations, avec unmaximum de 4 g/jour. En cas d’infections sévères, la plus forte dose estrecommandée (50 mg/kg par jour).

Il existe une incertitude sur la posologie recommandée.

Il existe une incertitude sur l’adéquation de la dose la plus faible de25 mg/kg/jour dans chaque indication. Une évaluation est en cours pourdéterminer si la plus faible dose est adéquate, et une évaluation estégalement en cours avec une augmentation des doses au-delà de 50 mg/kg/jouren cas d’infections sévères et/ou impliquant des souches multi-résistantes(en­térobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu).

* La dose élevée est essentiellement appuyée par les données PK/PD et desdonnées cliniques très limitées. D’autres données cliniques découlerontdes études en cours.

Remarque : Sur base des données disponibles, l’utilisation de la voie I.M.ne doit être envisagée que lorsque la voie I.V. n’est pas réalisable (laprobabilité d’atteinte de la cible PK/PD n’a pas été évaluée par cettevoie d’administration).

Patients présentant une insuffisance rénale

La posologie doit être réduite selon le degré d'insuffisance rénaledéterminé par les valeurs de la clairance de la créatinine en accord avec letableau suivant :

Il existe actuellement des incertitudes sur la posologie recommandée pourles patients atteints d’insuffisance rénale et un ajustement approprié àune dose plus élevée au sein de cette population.

· En cas d'hémodialyse intermittente à haut débit

En règle générale, la voie I.M. doit être évitée vu l'héparinisationdu patient. Il est conseillé d'injecter NEGABAN par voie intraveineuse, enutilisant comme solvant de l'eau pour préparations injectables ou une solutionde chlorure de sodium.

1 g (injection I.V.) par 24 heures de session inter-dialyse, depréférence à la fin de l'hémodialyse (1 g q24h, 2 g q48h, 3 g q72h).

· En cas de dialyse péritonéale continue chez le patient ambulatoire

1 g NEGABAN I.M. toutes les 24 heures.

Patients présentant une insuffisance hépatique

L'expérience limitée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique n'a pas indiqué la nécessité d'une réduction de la posologie.

NEGABAN peut être administré par injection intraveineuse, perfusionintra­veineuse intermittente ou continue ou injection intramusculaire.

Solutions intraveineuses : NEGABAN peut être administré par injection lentesur 3 à 4 minutes, par perfusion intraveineuse sur une période de 30–40minutes. La perfusion intraveineuse continue de témocilline à 6 g par jourpeut être envisagée chez les patients gravement malades lorsque les objectifsthéra­peutiques sont difficiles à atteindre par administrations intermittentes­malgré un dosage élevé. Une dose de charge de 2 g doit être administréeavant de commencer la perfusion continue. La perfusion intraveineuse continue detémocilline est essentiellement appuyée par les données PK/PD et des donnéescliniques très limitées.

Injection intramusculaire : NEGABAN doit être administré par voieintramusculaire après reconstitution. En cas de douleur au site d'injectionI.M., une solution de lidocaïne peut être utilisée.

Pour les instructions concernant la reconstitution et/ou la dilution dumédicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux pénicillines, ou à touteautre bêta-lactamine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant d'initier un traitement par témocilline, l’activitéanti-microbienne, la prévalence des résistances aux autres antibiotiques etles recommandations thérapeutiques doivent être prises en considération.

Une allergie aux bêta-lactamines doit être recherchée systématiquementpar un interrogatoire préalable attentif.

Une recherche minutieuse doit être effectuée sur l’hypersensibilité auxpénicillines, aux céphalosporines et aux autres bêta-lactamines (voirrubriques 4.3 et 4.8).

Une allergie croisée avec les céphalosporines est fréquente(10 à 15%).

Il convient d’être prudent en cas d'antécédents d'asthme oud'atopie.

Des réactions anaphylactiques graves et parfois fatales ont étérapportées chez des patients recevant un traitement par pénicillines. Cesréactions sont plus susceptibles de survenir chez des personnes ayant desantécédents d'hypersensibilité aux pénicillines et chez des personnesatopiques. Si une réaction allergique survient pendant un traitement parNEGABAN, le médicament doit être arrêté et un traitement appropriéinstauré.

La témocilline est principalement éliminée par voie rénale sous formeinchangée. L'excrétion est réduite en cas d'insuffisance rénale et lademi-vie augmente en fonction de la gravité de l'insuffisance rénale. En casd'insuffisance rénale, il convient de se référer aux schémas posologiquesadaptés au degré de l'insuffisance rénale tels que mentionnés dans larubrique 4.2.

Comme pour tout antibiotique, la témocilline peut être associée à unecolite pseudomembraneuse bien qu’il n’ait pas été observé d'infection àClostridioides difficile dans les études menées. En cas de diarrhée sévèrepersistante, la prudence est recommandée, NEGABAN doit alors être interrompuet un traitement approprié instauré. L’administration d’inhibiteurs dupéristaltisme est contre-indiquée.

Aux doses standard, c'est à dire jusqu'à 4 g par jour, l’impact dutraitement sur les plaquettes et la kaliémie, de même que sur la survenue dephlébites et de troubles neurologiques peut être considéré comme très rare.Cependant, dans des situations où des doses plus élevées s'avèrentnéces­saires, l'attention doit être attirée sur la possibilité de survenue detelles réactions.

Comme avec toutes les autres pénicillines, les patients peuvent présenterune excitabilité neuromusculaire ou des convulsions en cas d’administrationpar voie intraveineuse de doses supérieures à la dose recommandée ou en casd’insuffisance rénale.

Des déterminations périodiques des électrolytes doivent être réaliséeschez des patients avec de faibles réserves de potassium et la possibilitéd’une hypokaliémie doit être envisagée chez les patients pouvant avoir defaibles réserves de potassium et recevant un traitement cytotoxique ou desdiurétiques.

Comme lors de toute utilisation prolongée d'antibiotique, il convientd'être attentif à l'apparition éventuelle de surinfections dues à espècesnon sensibles.

Teneur en sodium : 4,8 mEq. par gramme. Ce médicament contient 4,8 mmol(ou 111 mg) de sodium par gramme. A prendre en compte chez les patientssuivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l'utilisation de NEGABAN chez la femme enceinte sontinsuffisantes pour évaluer un risque potentiel pour le fœtus. Les étudesmenées chez les animaux n'ont pas mis en évidence de toxicité.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation deNEGABAN pendant la grossesse.

La prudence s'impose également durant l'allaitement. La possibilité deréactions d'hypersensibilité doit être envisagée chez les nourrissonssen­sibilisés.

Des traces de pénicillines peuvent être détectées dans le lait des mèresqui allaitent.

Les études sur animaux n’ont révélé aucun signe de nocivité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Affections du système immunitaire

Risque de réactions allergiques, comme pour toutes lesbêta-lactamines :

· urticaire

· purpura

· fièvre

· éosinophilie

· éruption maculo-papuleuse

· parfois oedème de Quincke

· beaucoup plus rarement choc anaphylactique.

Certaines réactions telles que fièvre, arthralgies, myalgies surviennentparfois plus de 48 heures après le début du traitement.

Pour le traitement du choc anaphylactique, se référer à larubrique 4.4.

Dans tous ces cas, l'arrêt du traitement et le recours à des mesuresappropriées s'imposent.

Affections vasculaires

Comme pour d’autres bêta-lactamines injectables bien que dans une mesurebeaucoup moindre, après administration intraveineuse, il existe un risquede :

· phlébite

· thrombophlébite

Affections du système nerveux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale, des troublesneuro­logiques avec convulsions sont parfois rapportés après injection I.V. dedoses élevées de pénicillines.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Occasionnellement, l'injection intramusculaire peut être douloureuse. Dansce cas, il est conseillé d'utiliser une solution de lidocaïne à 1% commesolvant.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration :

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Des posologies allant jusqu'à8 g par jour ont été administrées à des volontaires sans effetsindésirables.

NEGABAN peut être éliminé de la circulation par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques bêta-lactamines,pé­nicillines, code ATC : J01CA17

NEGABAN est un antibiotique bactéricide, à usage parentéral, appartenantà la famille des bêta-lactamines, agissant en interférant avec la synthèsede la paroi cellulaire des micro-organismes.

Le spectre d'activité antibactérienne de NEGABAN couvre la majorité desmicro-organismes aérobies à Gram négatif, à l'exception de Pseudomonasae­ruginosa et de Acinetobacter. Il n'est pas actif sur les bactéries à Grampositif, ni vis-à-vis des bactéries anaérobies.

N’étant pas actif sur la flore anaérobie, NEGABAN engendre moins demodifications du microbiote intestinal normal.

NEGABAN possède une activité bactéricide ; les concentrations minimalesbacté­ricides sont proches des concentrations minimales inhibitrices, ou sontseulement deux à quatre fois supérieures.

NEGABAN possède une stabilité vis‑à‑vis des bêta‑lactamases­chromosomiques et plasmidiques ; compte tenu de sa demi‑vie relativementlongue (4,5 h), les concentrations sériques et tissulaires peuvent resterassez élevées pour proposer une posologie en 2 administrations par jour.

Des concentrations sériques moyennes après administration de NEGABAN 1 gsont mentionnées dans la rubrique 5.2.

En lien avec la stabilité de NEGABAN vis‑à‑vis de pratiquement toutesles bêta‑lactamases chromosomiques et plasmidiques (y compris lescéphalospo­rinases), un faible pourcentage de souches résistantes estrapporté.

Les souches de bactéries facultatives à Gram négatif résistantes auxcéphalosporines de 2nde et 3ème générations sont souvent sensibles àNEGABAN puisqu’il n’existe pratiquement pas de résistance croisée aveccelles-ci.

· Selon le CA-SFM (Comité de l’Antibiogramme de la Société Françaisede Microbiologie) :

o Enterobacterales sensibles : CMI ≤ 8 mg/l

o Enterobacterales résistantes : CMI > 8 mg/l

· Selon le BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) méthodepour les Enterobacterales :

Toutes les indications sauf les infections urinaires non compliquées :

o Espèces sensibles : CMI ≤ 8 mg/l

o Espèces résistantes : CMI > 8 mg/l

Infections urinaires non compliquées :

o Espèces sensibles : CMI ≤ 32 mg/l

o Espèces résistantes : CMI > 32 mg/l

L’élaboration des concentrations critiques selon l’EUCAST esten cours.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la résistance locale, surtout pour le traitementd'in­fections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avisspécialisé principalement lorsque l’intérêt de l’antibiotique danscertaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence dela résistance locale.

· Escherichia coli

· Klebsiella pneumonia

· Citrobacter spp.

· Pasteurella multocida

· Proteus mirabilis

· Proteus spp (indole positif)

· Providencia stuartii

· Legionella pneumophila

· Moraxella catarrhalis

· Salmonella Typhimurium

· Shigella sonnei

· Yersinia enterocolitica

· Brucella abortus

· Haemophilus influenzae

· Neisseria gonorrhoeae

· Neisseria meningitidis

· Enterobacter spp

· Serratia marcescens

· Complexe Burkholderia cepacia

· Pseudomonas aeruginosa

· Acinetobacter spp.

· Anaérobies

· Gram positif

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration de NEGABAN permet d’atteindre les concentration­ssériques de témocilline suivantes :

Le taux de liaison aux protéines sériques dépend de la concentration­plasmatique de la témocilline. Pour 16 mg/l, elle est d’environ 85%.

Des concentrations prolongées de témocilline sont obtenues dans le tissuprostatique, le liquide interstitiel, le liquide lymphatique et le poumon.Après administration de NEGABAN, les concentrations moyennes suivantes ontété observées :

La témocilline ne passe qu’en très faibles quantités dans le liquidecéphalo-rachidien, sauf en cas de méningites.

Le temps de demi‑vie est long en comparaison à d’autrespénici­llines :

· injection I.V. : 4,5 heures

· injection I.M. : 5,4 heures

La témocilline n’est pratiquement pas métabolisée. La témocilline estéliminée principalement par excrétion tubulaire. Environ 80% de la doseadministrée est éliminée en 24 heures par les reins sous formeinchangée.

Après injection intramusculaire de 1 g de témocilline, on obtient chez lessujets à fonction rénale normale des concentrations urinaires dépassant1.300 mg/l.

Insuffisance rénale

L'élimination peut être retardée en cas d'insuffisance rénale.

Dans une étude réalisée sur des patients atteints de maladie rénale austade terminal, la demi-vie d’élimination (médiane, 24–26h) étaitprolongée. 48% à 59% de la concentration résiduelle ont été éliminés parhémodialyse intermittente.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne démontrent pas de danger particulier pourl’homme, sur base d’études classiques de pharmacologie de sécurité, detoxicité de dose unique et doses répétées, toxicité mutagène et toxicitésur la reproduction et le développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

NEGABAN ne doit pas être mis en solution dans des solutions de bicarbonatesodique, de protéines ou d'hydrolysats de protéines, et de lipides, ni dans dusang ou du plasma.

Lorsque NEGABAN est prescrit en même temps qu'un aminoside, les deuxantibiotiques ne pourront pas être mélangés dans la même seringue ou dans lerécipient contenant la solution de perfusion en raison d'un risque de perted'activité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacons non ouverts

3 ans

Solutions reconstituées et diluées : voir les détails sur les solvantsappropriés et les temps d’administration dans la rubrique 6.6.

La stabilité chimique et physique durant l’emploi a été démontrée sur24 heures à 25 °C pour tous les solvants recommandés pour la perfusionintra­veineuse.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts : à conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °Cet 8 °C).

Solutions reconstituées et diluées : ne pas réfrigérer. Voir en outre lesrubriques 6.3 et 6.6.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

NEGABAN 1g : boîte contenant 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique exclusivement. Jeter toute solution inutilisée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

Préparation de la solution et administration de Negaban 1 g

Une technique aseptique standard doit être utilisée pour la préparation etl’administration de la solution.

Les solutions doivent être inspectées visuellement avant utilisation.Seules des solutions claires ne contenant pratiquement pas de particules peuventêtre utilisées.

Le produit doit toujours être utilisé immédiatement après lareconstitution et la dilution.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EUMEDICA SA

67, AVENUE WINSTON CHURCHILL

1180 BRUXELLES

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 045 2 4 : NEGABAN 1 g : boîte contenant 1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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