NEORAL 10 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEORAL 10 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ciclosporine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

pour une capsule

Excipients à effet notoire :

Ethanol : 10 mg/capsule. NEORAL capsule molle contient 11,8%v/v d’éthanol (9,4% m/v).

Propylène glycol: 20,84 mg/capsule.

Hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin): 40,5 mg/capsule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsules molles de gélatine, ovales, de couleur jaune-blanc, portantl’inscrip­tion “NVR 10” imprimée en rouge.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Greffes d'organes solides

Prévention du rejet du greffon après transplantation d’organessolides.

Traitement du rejet cellulaire chez des patients précédemment traités pard'autres protocoles immunosuppresseurs.

Greffes de moelle osseuse

Prévention du rejet après allogreffe de moelle osseuse et greffes decellules souches.

Traitement préventif ou curatif de la maladie du greffon contre l'hôte(GVHD).

Indications « hors greffes »

Uvéite endogène

Traitement des uvéites intermédiaires ou postérieures non infectieuses,me­naçant la vision, en cas d'échec du traitement conventionnel ou d'effetsindési­rables inacceptables de ce traitement.

Traitement de l'uvéite de Behçet avec accès inflammatoires répétésimpliquant la rétine chez des patients ne présentant pas de manifestation­sneurologiques.

Syndromes néphrotiques

Syndromes néphrotiques corticodépendants et corticorésistants dus à desglomérulopathies primitives telles que des lésions glomérulaires minimes, deshyalinoses segmentaires et focales ou une glomérulonéphrite membraneuse.

NEORAL peut être prescrit pour induire et maintenir une rémission. Il peutégalement être prescrit pour maintenir une rémission induite par lescorticoïdes, permettant le sevrage des corticoïdes.

Polyarthrite rhumatoïde

Traitement des formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde.

Psoriasis

Traitement des formes sévères de psoriasis, chez les patients pour lesquelsle traitement conventionnel est inapproprié ou inefficace.

Dermatite atopique

NEORAL est indiqué chez les patients atteints de dermatite atopique sévèrenécessitant un traitement systémique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les intervalles posologiques pour l'administration orale sont donnés àtitre de recommandation uniquement.

La dose quotidienne de NEORAL doit être administrée en deux prisesdistinctes équitablement réparties dans la journée. Il est recommandéd’ad­ministrer NEORAL de manière régulière selon le moment de la journée etla correspondance avec les repas.

NEORAL ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expérience destraitements immunosuppresseurs et/ou des transplantations d’organes ou par desmédecins travaillant en étroite collaboration avec ceux-ci.

Indications dans la greffe

Greffes d'organes solides

Le traitement par NEORAL doit être débuté au cours des 12 heuresprécédant l'intervention chirurgicale, à une dose comprise entre 10 et15 mg/kg, administrée en 2 prises séparées. Cette dose quotidienne doitêtre maintenue pendant 1 à 2 semaines après l'intervention puis doit êtreprogressivement réduite en fonction des taux sanguins selon les protocolesd’im­munosuppressi­ons en vigueur localement jusqu'à atteindre une dosed'entretien recommandée d'environ 2 à 6 mg/kg administrée en 2 prisesséparées.

Lorsque NEORAL est administré avec d'autres immunosuppresseurs (par exempleavec des corticoïdes ou dans le cadre d'une trithérapie ou d'unequadrithé­rapie), des doses plus faibles peuvent être utilisées (par exempleune dose comprise entre 3 et 6 mg/kg, administrée en 2 prises séparéespour l’initiation du traitement).

Greffes de moelle osseuse

La dose initiale doit être administrée la veille de la greffe. Dans laplupart des cas, on préfèrera utiliser SANDIMMUN solution à diluer pourperfusion. La dose intraveineuse recommandée est comprise entre 3 et5 mg/kg/jour. La perfusion sera poursuivie à cette dose au cours de lapériode post-transplantation immédiate allant jusqu'à 2 semaines, avant laconversion à un traitement d'entretien oral par NEORAL à des dosesquotidiennes d'environ 12,5 mg/kg administrées en 2 prises séparées.

Le traitement d'entretien doit être poursuivi pendant au moins 3 mois (etde préférence pendant 6 mois) avant que la dose ne soit progressivemen­tdiminuée jusqu'à l'arrêt du traitement 1 an après la greffe.

Si NEORAL est utilisé pour l'instauration du traitement, la dose quotidiennere­commandée est comprise entre 12,5 et 15 mg/kg, administrée en 2 prisesséparées; le traitement doit être débuté la veille de la greffe.

L'utilisation de doses plus fortes de NEORAL ou d'un traitement intraveineuxpar SANDIMMUN peut être nécessaire en cas de troubles digestifs susceptiblesde diminuer l'absorption.

Chez certains patients, une réaction du greffon contre l'hôte se manifesteaprès l'arrêt du traitement par la ciclosporine, mais, en règle générale,elle répond favorablement à la réintroduction du traitement. Dans cescirconstances, une dose de charge orale initiale comprise entre 10 et12,5 mg/kg doit être administrée, suivie de l'administration quotidienne dela dose orale d'entretien qui s’est précédemment révélée satisfaisante.Des doses faibles de NEORAL doivent être utilisées pour traiter une maladie dugreffon contre l'hôte chronique légère.

Indications « hors greffes »

Lorsque NEORAL est utilisé dans l'une des indications hors greffesreconnues, les règles suivantes doivent être respectées :

Avant l'instauration du traitement, une évaluation initiale fiable de lafonction rénale doit être déterminée par au moins deux mesures. Uneestimation du débit de filtration glomérulaire (DFG estimé) selon la formuleMDRD peut être utilisée pour évaluer la fonction rénale chez les adultes etune formule adaptée doit être utilisée pour évaluer le DFG estimé chez lespatients pédiatriques. NEORAL pouvant altérer la fonction rénale, il estnécessaire d'évaluer fréquemment la fonction rénale. Si le DFG estimédiminue de plus de 25 % par rapport à sa valeur initiale à plus d’unereprise, la dose de NEORAL doit être réduite de 25 à 50 %. Si le DFGestimé diminue de plus de 35 % par rapport à la valeur initiale, uneréduction plus importante de la dose de NEORAL doit être envisagée. Cesrecommandations s'appliquent même si les valeurs du patient restent dansl'intervalle des valeurs normales du laboratoire. Si la réduction de la dosen’a pas permis d’améliorer le DFG estimé dans un délai d'un mois, letraitement par NEORAL doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire.

Une mesure de la bilirubine et des paramètres permettant d’évaluer lafonction hépatique doit être faite avant de débuter le traitement et un suivirégulier en cours de traitement est recommandé. Un dosage des lipidessanguins, du potassium, du magnésium et de l’acide urique est recommandéavant de débuter le traitement et régulièrement au cours du traitement.

Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle desconcentrations sanguines de ciclosporine est recommandée, notamment si NEORALest donné en association avec des substances qui peuvent interagir avec lapharmacocinétique de la ciclosporine, ou si une réponse clinique inhabituelleap­paraît (par exemple, manque d’efficacité ou augmentation d’uneintolérance au traitement comme un dysfonctionnement rénal).

La voie d'administration usuelle est la voie orale. Si la solution à diluerpour perfusion est utilisée, une attention particulière doit être portée aufait d’administrer la dose intraveineuse adéquate correspondant à la doseorale. Une consultation avec un médecin ayant l’expérience del’utilisation de la ciclosporine est recommandée.

A l’exception des patients traités pour une uvéite endogène menaçantla vision et des enfants traités pour un syndrome néphrotique, la dosequotidienne totale ne doit jamais dépasser 5 mg/kg.

Pour le traitement d'entretien, la dose minimale efficace et bien toléréedoit être déterminée individuellement.

Les patients chez lesquels aucune réponse adéquate n’a été obtenue dansun laps de temps donné (voir les informations spécifiques ci-dessous) ou chezlesquels la dose efficace n'est pas compatible avec les exigences établies enmatière de tolérance, le traitement par NEORAL doit être arrêté.

Uvéite endogène

Pour obtenir une rémission, il est recommandé d'administrer initialement5 mg/kg/jour par voie orale en 2 prises séparées jusqu'à régression desphénomènes inflammatoires de l’uvée et amélioration de l'acuité visuelle.Dans les cas réfractaires, la dose peut être augmentée à 7 mg/kg/jourpendant une durée limitée.

Pour obtenir une rémission initiale ou pour neutraliser des attaquesinflam­matoires oculaires, si le traitement par NEORAL seul ne permet pas decontrôler suffisamment la pathologie, une corticothérapie systémique avec desdoses quotidiennes comprises entre 0,2 et 0,6 mg/kg de prednisone ou untraitement équivalent peut être ajouté. Après 3 mois, la dose decorticoïdes peut être réduite à la dose efficace la plus faible.

Pour le traitement d'entretien, la dose doit être réduite progressivemen­tjusqu'à atteindre la dose minimale efficace. Au cours des phases de rémission,cette dose ne doit pas dépasser 5 mg/kg/jour.

Les causes infectieuses d’uvéite doivent être éliminées avant depouvoir utiliser un traitement immunosuppresseur.

Syndrome néphrotique

Pour induire une rémission, la dose quotidienne recommandée estadministrée en 2 prises orales séparées.

Si la fonction rénale (exception faite de la protéinurie) est normale, ladose quotidienne recommandée est la suivante :

· adultes : 5 mg/kg

· enfants : 6 mg/kg

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose initiale nedoit pas dépasser 2,5 mg/kg/jour.

Si l'efficacité de NEORAL utilisé seul est insuffisante, l'association deNEORAL à de faibles doses de corticoïdes par voie orale est recommandée, enparticulier chez les patients cortico-résistants.

Selon le type de glomérulopathies, l’amélioration peut prendre entre3 à 6 mois. Si aucune amélioration n'est observée après cette période, letraitement par NEORAL doit être arrêté.

Les doses doivent être ajustées individuellement en fonction del'efficacité (protéinurie) et de la tolérance, mais elles ne doivent pasdépasser 5 mg/kg/jour chez l'adulte et 6 mg/kg/jour chez l'enfant.

Pour le traitement d'entretien, la dose doit être réduite progressivemen­tjusqu'à la dose minimale efficace.

Polyarthrite rhumatoïde

Au cours des 6 premières semaines de traitement, la dose recommandée estde 3 mg/kg/jour par voie orale, administrée en 2 prises séparées. En casd'efficacité insuffisante, la dose quotidienne peut ensuite être augmentéeprogres­sivement en fonction de la tolérance, sans dépasser 5 mg/kg. Pouratteindre une pleine efficacité, jusqu’à 12 semaines de traitement parNEORAL peuvent être nécessaires.

Pour le traitement d'entretien, la dose doit être ajustée individuellementen fonction de la tolérance jusqu’à la dose minimale efficace.

NEORAL peut être administré en association avec de faibles doses decorticoïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voirrubrique 4.4). NEORAL peut également être associé à de faibles doseshebdomadaires de méthotrexate chez les patients qui ont une réponseinsuffisante au méthotrexate seul, en utilisant une dose initiale quotidiennede 2,5 mg/kg de NEORAL en 2 prises séparées, avec possibilité d'augmenterla dose en fonction de la tolérance.

Psoriasis

Le traitement par NEORAL ne doit être initié que par des médecins ayantl’expérience du diagnostic et du traitement du psoriasis. Compte tenu de lavariabilité de cette affection, le traitement doit être adaptéindividu­ellement. Pour induire une rémission, la dose initiale recommandée estde 2,5 mg/kg/jour par voie orale, administrée en 2 prises séparées. Enl'absence d'amélioration après 1 mois, la dose quotidienne peut êtreaugmentée progressivement, sans dépasser 5 mg/kg. Le traitement doit êtrearrêté chez les patients chez lesquels une diminution suffisante des lésionspsoriasiques n’a pu être obtenue dans un délai de 6 semaines à la dose de5 mg/kg/jour ou chez lesquels la dose efficace n'est pas compatible avec lesexigences établies en matière de tolérance (voir rubrique 4.4).

Une dose initiale de 5 mg/kg/jour est justifiée chez les patients dontl'état nécessite une amélioration rapide. Après l'obtention d'une réponsesatisfa­isante, le traitement par NEORAL peut être arrêté et les éventuellesrechutes ultérieures pourront être prises en charge par la réintroduction deNEORAL à la dose qui s’est avérée efficace auparavant. Chez certainspatients, un traitement d'entretien continu peut être nécessaire.

Pour le traitement d'entretien, les doses doivent être ajustéesindivi­duellement jusqu’à la dose minimale efficace, sans dépasser5 mg/kg/jour.

Dermatite atopique

Le traitement par NEORAL ne doit être initié que par des médecins ayantl’expérience du diagnostic et du traitement de la dermatite atopique. Comptetenu de la variabilité de cette affection, le traitement doit être adaptéindividu­ellement. La dose recommandée est comprise entre 2,5 et 5 mg/kg/jour,ad­ministrée en 2 prises orales séparées. Si une dose initiale de2,5 mg/kg/jour n’a pas permis d'obtenir une réponse satisfaisante dans undélai de 2 semaines, la dose quotidienne pourra être augmentée rapidementjusqu'à une dose maximale de 5 mg/kg. Dans les cas très sévères, une doseinitiale de 5 mg/kg/jour devrait permettre un contrôle rapide et adéquat dela maladie.

Après l'obtention d'une réponse satisfaisante, la dose doit être réduiteprogres­sivement et si possible, le traitement par NEORAL doit être arrêté. Encas de rechute ultérieure, celle-ci pourra être prise en charge par un nouveautraitement par NEORAL.

Bien qu'un traitement de 8 semaines puisse être suffisant pour obtenir uneguérison, un traitement pouvant aller jusqu'à 1 an s'est révélé efficaceet bien toléré, à condition que les exigences en matière de surveillancesoient suivies.

Conversion des formes orales de SANDIMMUN à des formes oralesde NEORAL

Les données disponibles indiquent qu'après conversion des formes orales deSANDIMMUN à des formes orales NEORAL selon un rapport de 1/1, lesconcentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang total sont comparables.Tou­tefois chez de nombreux patients, des pics de concentration plus élevés(Cmax) et une exposition augmentée à la substance active (ASC) peuvent êtreobservés. Pour un faible pourcentage de patients, ces changements sont plusmarqués et peuvent avoir des conséquences cliniques. De plus, l'absorption dela ciclosporine est sujette à une moindre variabilité avec les formes oralesde NEORAL qu’avec les formes orales de SANDIMMUN et la corrélation entre lesconcentrations résiduelles de ciclosporine et l'exposition (en termes d'ASC)est plus forte avec les formes orales de NEORAL qu’avec les formes orales deSANDIMMUN.

Comme la conversion des formes orales de SANDIMMUN à des formes orales deNEORAL peut entraîner une augmentation de l'exposition à la ciclosporine, lesrègles suivantes doivent être observées :

Chez les patients transplantés, le traitement par les formes orales deNEORAL doit être instauré à une dose quotidienne identique à celle quiétait utilisée avec les formes orales de SANDIMMUN. Dans un premier temps, laconcentration résiduelle de ciclosporine dans le sang total doit êtredéterminée dans les 4 à 7 jours qui suivent la conversion à une formeorale de NEORAL. En outre, des paramètres de tolérance clinique tels que lafonction rénale et la pression artérielle doivent être surveillés au coursdes 2 premiers mois qui suivent la conversion. Si les concentrations sanguinesrési­duelles de ciclosporine dépassent le seuil thérapeutique et/ou si lesparamètres de tolérance clinique s’altèrent, la dose devra être ajustéeen conséquence.

Chez les patients traités dans des indications hors greffes, le traitementpar les formes orales de NEORAL doit être instauré à une dose quotidienneiden­tique à celle qui était utilisée avec les formes orales de SANDIMMUN. Lafonction rénale et la pression artérielle doivent être contrôlées deux,quatre et huit semaines après la conversion. Si la pression artérielledépasse de manière significative la valeur d'avant la conversion ou si le DFGestimé diminue à plus d’une reprise de plus de 25 % au-dessous de la valeurd'avant le traitement par les formes orales de SANDIMMUN, la dose devra êtreréduite (voir également “Précautions d'emploi supplémentaires” à larubrique 4.4). En cas de toxicité inattendue ou d'inefficacité de laciclosporine, les concentrations sanguines résiduelles devront également êtresurveillées.

Conversion entre les formulations orales de la ciclosporine

La conversion d'une formulation orale de ciclosporine à une autre ainsi quele suivi des taux sanguins de ciclosporine doivent être effectués sous lasurveillance d'un médecin chez les patients transplantés.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Toutes les indications

La ciclosporine subit une élimination rénale minime et sapharmacocinétique n'est pas beaucoup affectée par une insuffisance rénale(voir rubrique 5.2). Toutefois, compte tenu de son potentiel néphrotoxique(voir rubrique 4.8), une surveillance attentive de la fonction rénale estrecommandée (voir rubrique 4.4).

Indications « hors greffes »

A l'exception des patients traités pour un syndrome néphrotique, lespatients présentant une insuffisance rénale ne doivent pas recevoir deciclosporine (voir la sous-rubrique sur les précautions d'emploisupplé­mentaires dans les indications hors greffes à la rubrique 4.4). Chez lespatients traités pour un syndrome néphrotique et souffrant d’insuffisance­rénale, la dose initiale ne doit pas dépasser 2,5 mg/kg/jour.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La ciclosporine est métabolisée de manière importante par le foie. Uneaugmentation de l’exposition à la ciclosporine d’environ 2 à 3 fois peutêtre observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Uneréduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère afin de maintenir les taux sanguins dansl'intervalle cible recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2) et il estrecommandé de surveiller les taux sanguins de ciclosporine jusqu’à ce quedes taux stables aient été atteints.

Population pédiatrique

Les études cliniques ont inclus des enfants âgés d’un an et plus. Dansplusieurs études, des enfants ont nécessité et ont toléré des doses deciclosporine par kg de poids corporel plus fortes que celles utilisées chez lesadultes.

L'utilisation de NEORAL chez l'enfant dans des indications hors greffesautres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée (voirrubrique 4.4).

Sujets âgés (65 ans et plus)

L'expérience avec NEORAL est limitée chez le sujet âgé.

Lors des essais cliniques avec la ciclosporine orale dans la polyarthriter­humatoïde, les patients âgés de 65 ans et plus ont été plus sujets àdévelopper une hypertension artérielle systolique sous traitement, et à avoirune créatininémie augmentée de ≥ 50 % par rapport au taux initial après3 à 4 mois de traitement.

L’ajustement de la dose chez les sujets âgés doit être réalisé avecprudence, en débutant habituellement par la plus faible dose de la fourchettethé­rapeutique, pour tenir compte de la fréquence plus élevée d'atteintes desfonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et detraitements associés et de l’augmentation de la sensibilité auxinfections.

Voie orale.

Les capsules de NEORAL doivent être avalées entières.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Association à des produits contenant de l’Hypericum perforatum(mi­llepertuis) (voir rubrique 4.5).

· Association avec des médicaments qui sont des substrats de laglycoprotéine P, transporteur actif multi-spécifique d’efflux ou deprotéines de transport des anions organiques (OATP) et pour lesquels desélévations des concentrations plasmatiques sont associées à des évènementsgraves et/ou menaçant le pronostic vital, par exemple bosentan, dabigatranétexilate et aliskiren (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance médicale

NEORAL doit être prescrit exclusivement par des médecins ayantl’expérience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer unsuivi adapté, incluant un examen physique complet et régulier, la mesure de lapression artérielle et le contrôle des paramètres de tolérance biologiques.Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en chargedans des structures ayant des ressources permettant un suivi médical etbiologique adapté. Le médecin en charge du traitement d’entretien doitrecevoir toutes les informations concernant le suivi du patient.

Lymphomes et autres cancers

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque dedévelopper des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancerscutanés. L'augmentation du risque semble liée au degré et à la durée del'immunosup­pression plutôt qu'à l'utilisation de substances spécifiques.

Les protocoles thérapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dontla ciclosporine) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuventconduire à l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs et de tumeurssolides, dont certains ont été rapportés d'issue fatale.

Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanés, il est fortementdécon­seillé aux patients traités par NEORAL, en particulier ceux traitéspour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de façon prolongéeau soleil sans protection et d’être traités de façon concomitante par uneirradiation UVB ou une PUVA-thérapie.

Infections

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients aurisque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaireset virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L’activationd'in­fections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathieà polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou uneleuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, aété observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affectionssont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et ellesdoivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patientsimmuno­déprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou dessymptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d’issue fatale ont étérapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives etthérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au longcours par plusieurs immunosuppresseurs.

Néphrotoxicité

Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complicationfré­quente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement parNEORAL. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialementré­versibles et répondent généralement à une réduction de la dose. Lors detraitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibroseinter­stitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui,chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications duesà un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale estpar conséquent nécessaire selon les recommandations locales dansl’indication concernée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hépatotoxicité

NEORAL peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes etréversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (voir rubrique4.8). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluantcholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l’objet derapports sollicités ou de notifications spontanées chez des patients traitéspar la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentantdes comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteursde confusion, tels que des complications infectieuses et la prise demédicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas,principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a étérapportée (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètresd’é­valuation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeursanormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Sujets âgés (65 ans et plus)

Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièremen­tsurveillée.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)

Lorsque NEORAL est utilisé chez des patients transplantés, la surveillanceen routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitue une mesure desécurité importante. Pour surveiller les concentrations de ciclosporine dansle sang total, il est préférable d'utiliser un anticorps monoclonalspé­cifique (mesure de la substance mère); une méthode de chromatographi­eliquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substance mère, peutégalement être utilisée. Si l'on utilise le plasma ou le sérum, il fautsuivre un protocole standard de séparation (temps et température). Pour lasurveillance initiale des patients transplantés hépatiques, afin des’assurer que la dose administrée permet une immunosuppression adéquate, ondoit utiliser l'anticorps monoclonal spécifique seul, ou bien des dosagesparallèles utilisant à la fois l’anticorps monoclonal spécifique etl’anticorps monoclonal non spécifique.

Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle desconcentrations sanguines de ciclosporine est recommandée, notamment si NEORALest donné en association avec des substances qui peuvent interagir avec lapharmacocinétique de la ciclosporine, ou si une réponse clinique inhabituelleest constatée (par exemple, manque d’efficacité ou augmentation d’uneintolérance au traitement comme un dysfonctionnement rénal).

Il convient de rappeler que la concentration de ciclosporine dans le sang, leplasma ou le sérum n'est que l'un des nombreux facteurs contribuant à l'étatclinique du patient. Ainsi, ces résultats ne sont que des indicateurs associésaux autres examens cliniques et biologiques pour l'ajustement posologique.

Hypertension artérielle

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessairependant le traitement par NEORAL. Si une hypertension artérielle apparaît, untraitement antihypertenseur adapté doit être instauré. Il est préférabled’ad­ministrer un antihypertenseur qui n'interfère pas avec lapharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (voirrubrique 4.5).

Elévation des lipides sanguins

Il a été rapporté que NEORAL induit une élévation légère etréversible des lipides sanguins, il est donc conseillé de doser les lipidesavant le traitement puis après le premier mois de traitement. En casd’élévation des lipides, un régime pauvre en graisses et, si nécessaire,une réduction de la dose doivent être envisagés.

Hyperkaliémie

La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie, notamment chez lespatients présentant un dysfonctionnement rénal. Il convient de prendre desprécautions lorsque la ciclosporine est associée à des épargneurs depotassium (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), antagonistes des récepteursde l’angiotensine II) ou à des médicaments contenant du potassium, ainsi quechez les patients suivant un régime riche en potassium. Un contrôle de lakaliémie est conseillé dans ces cas.

Hypomagnésémie

La ciclosporine augmente la clairance du magnésium. Cela peut entraîner unehypomagnésémie symptomatique, notamment dans la période post-transplantati­onimmédiate. Un dosage du magnésium sérique est de ce fait recommandé durantcette période, particulièrement en cas de symptômes et signes neurologiques.Si nécessaire, une supplémentation en magnésium peut être administrée.

Hyperuricémie

La prudence est requise chez les patients présentant une hyperuricémie.

Vaccins vivants atténués

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moinsefficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité (voirrubrique 4.5).

Interactions

La prudence est requise lors de l'administration concomitante de laciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent de façonimportante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ouinduction du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (voir rubrique 4.5).

Lors de l’initiation d’un traitement par la ciclosporine avec dessubstances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substancespré­sentant une synergie néphrotoxique, la toxicité rénale doit êtresurveillée (voir rubrique 4.5).

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit êtreévitée (voir rubrique 4.5).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéine P,transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transportdes anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques desmédicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de cestransporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante detels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doitêtre évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition auxinhibiteurs de la HMG-CoA réducase (statines). En cas d'administrati­onconcomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite etune utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitéeconformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Letraitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chezles patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez lespatients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, ycompris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voirrubrique 4.5).

Après administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASCde la lercanidipine a triplé et l'ASC de la ciclosporine a augmenté de 21 %.Aussi, l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine doitêtre évitée. L’administration de ciclosporine 3 heures après lalercanidipine n’entraînait pas de changement de l’ASC de la lercanidipinemais l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Cette association doit doncêtre donnée avec prudence, avec un intervalle d’au moins 3 heures.

Précautions d'emploi supplémentaires dans les indications hors greffe

Les patients présentant une altération de la fonction rénale (sauf ceuxatteints de syndrome néphrotique présentant un degré acceptabled'in­suffisance rénale), une hypertension artérielle non contrôlée, desinfections non contrôlées ou toute forme de cancer ne doivent pas recevoir deciclosporine.

Avant d’instaurer un traitement, une évaluation fiable de la fonctionrénale doit être établie par au moins deux mesures du DFG estimé. Lafonction rénale doit être évaluée de façon régulière au cours dutraitement afin de permettre un ajustement des posologies (voirrubrique 4.2)

Précautions d'emploi supplémentaires dans l'uvéite endogène

NEORAL doit être administré avec prudence chez les patients présentant unemaladie de Behçet avec atteinte neurologique. L'état neurologique de cespatients doit être attentivement surveillé.

L'expérience relative à l'utilisation de NEORAL chez des enfants souffrantd'uvéite endogène est limitée.

Précautions d'emploi supplémentaires dans les syndromes néphrotiques

Les patients ayant une fonction rénale anormale avant le début dutraitement doivent commencer par une dose de 2,5 mg/kg/jour et doivent êtresurveillés très attentivement.

Chez certains patients, il peut être difficile de déceler undysfonctionnement rénal induit par NEORAL en raison des modifications de lafonction rénale liées au syndrome néphrotique lui-même. Ceci expliquepourquoi, dans de rares cas, des altérations structurelles du rein dues àNEORAL ont été observées en l’absence d’augmentation de lacréatininémie. Une biopsie rénale doit être envisagée chez les patientsprésentant un syndrome néphrotique cortico-dépendant à modifications minimeschez lesquels le traitement par NEORAL a été administré pendant plusd'un an.

L'apparition de cancers (dont des lymphomes d’Hodgkin) a étéoccasionne­llement rapportée chez des patients présentant un syndromenéphrotique et traités par des immunosuppresseurs (dont la ciclosporine).

Précautions d'emploi supplémentaires dans la polyarthrite rhumatoïde

Après 6 mois de traitement, la fonction rénale doit être évaluée toutesles 4 à 8 semaines en fonction de l’évolution de la maladie, destraitements concomitants et des maladies associées. Des contrôles plusfréquents sont nécessaires en cas d'augmentation de la dose de NEORAL ou encas d'instauration d'un traitement concomitant par un AINS ou d'augmentation dela dose de ce dernier. L'arrêt du traitement par NEORAL pourra égalements'avérer nécessaire si une hypertension artérielle apparue au cours dutraitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.

Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs au long cours, le risqueaccru de développer un syndrome lymphoprolifératif doit être gardé àl’esprit. Une attention particulière est requise si NEORAL est utilisé enassociation avec le méthotrexate en raison de leurs effets néphrotoxiques­synergiques.

Précautions d'emploi supplémentaires dans le psoriasis

L'arrêt du traitement par NEORAL est recommandé si une hypertensionar­térielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par untraitement adéquat.

Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidantede psoriasis et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement.

L'expérience relative à l'utilisation de NEORAL chez des enfants souffrantde psoriasis est limitée.

L’apparition de cancers (en particulier de cancers cutanés) a étérapportée chez des patients traités par la ciclosporine pour un psoriasis,comme chez les patients sous traitement immunosuppresseur classique. Leslésions cutanées non typiques du psoriasis, mais suspectées d'êtrecancéreuses ou pré-cancéreuses, doivent être biopsiées avant l'instaurationdu traitement par NEORAL. Les patients présentant des lésions cutanéescancéreuses ou pré-cancéreuses ne doivent être traités par NEORAL qu'aprèsle traitement adéquat de ces lésions et uniquement s’il n’existe aucuneautre option thérapeutique efficace.

Chez un petit nombre de patients souffrant de psoriasis traités par NEORAL,des syndromes lymphoprolifératifs ont été observés. Ils ont répondu à unarrêt rapide du traitement.

Les patients traités par NEORAL ne doivent pas recevoir en même temps uneirradiation par UVB ou une PUVA-thérapie.

Précautions d'emploi supplémentaires dans la dermatite atopique

L'arrêt du traitement par NEORAL est recommandé si une hypertensionar­térielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par untraitement adéquat.

L'expérience relative à l'utilisation de NEORAL chez des enfants souffrantde dermatite atopique est limitée.

Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidantede dermatite atopique et leur fonction rénale doit être surveilléeatten­tivement.

Une lymphadénopathie bénigne est fréquemment associée aux poussées dedermatite atopique, elle disparaît inéluctablement soit spontanément, soitlors de l'amélioration générale de la maladie.

Une lymphadénopathie observée sous traitement par la ciclosporine doitêtre surveillée régulièrement.

Une lymphadénopathie qui persiste en dépit de l'amélioration de la maladiedoit, par mesure de précaution, faire l’objet d’une biopsie pour s'assurerde l'absence de lymphome.

Il est souhaitable d'attendre la guérison d'une infection active à Herpessimplex avant l'instauration d'un traitement par NEORAL mais son apparition aucours du traitement ne constitue pas obligatoirement une raison d'interrompre­NEORAL, à moins que l'infection ne soit sévère.

Les infections cutanées à Staphylococcus aureus ne sont pas unecontre-indication absolue au traitement par NEORAL, mais elles devront êtrecontrôlées par des antibiotiques appropriés. L'utilisation d'érythromyci­neorale, connue pour entraîner une augmentation de la concentration sanguine dela ciclosporine (voir rubrique 4.5), devra être évitée. S'il n'existe pasd'alternative, il est recommandé de surveiller étroitement les concentration­ssanguines de la ciclosporine, la fonction rénale et la survenue d’effetsindési­rables de la ciclosporine.

Les patients traités par NEORAL ne doivent pas recevoir en même temps uneirradiation par UVB ou une PUVA-thérapie.

Utilisation pédiatrique dans des indications hors greffes

A l'exception du traitement du syndrome néphrotique, il n'y passuffisamment d'expérience avec NEORAL. Son utilisation chez l’enfant de moinsde 16 ans dans des indications hors greffes autres que le syndrome néphrotiquene peut pas être recommandée.

Excipients à effet notoire : Hydroxystéarate de macrogolglycérol (huilede ricin)

NEORAL contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin)et peut provoquer un dérangement de l’estomac et une diarrhée.

Excipients à effet notoire : Ethanol

NEORAL contient 10 mg d’alcool (éthanol) par capsule molle de NEORAL10 mg équivalent à 11,8 % v/v. Une dose de 500 mg de NEORAL contient500 mg d’éthanol, ce qui équivaut à près de 13 mL de bière ou 5 mLde vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est passusceptible d'entraîner d'effet notable.

Excipients à effet notoire : Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans une capsulemolle de 10 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Parmi les nombreuses substances rapportées pour interférer avec laciclosporine, seules celles dont les interactions sont bien établies etconsidérées comme ayant des implications cliniques sont mentionnéesci-dessous.

Différents agents sont connus pour soit augmenter, soit diminuer les taux deciclosporine plasmatiques ou dans le sang total, généralement par inhibitionou induction des enzymes impliquées dans le métabolisme de la ciclosporine, enparticulier le CYP3A4.

La ciclosporine est également un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéineP, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines detransport des anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiquesdes médicaments administrés de manière concomitante, lorsque ces médicamentssont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs.

Médicaments connus pour réduire ou augmenter la biodisponibilité de laciclosporine : chez les patients transplantés, une mesure fréquente des tauxde ciclosporine et, si nécessaire, un ajustement posologique de la ciclosporinesont requis, en particulier lors de l'introduction ou de l'arrêt du médicamentco-administré. Chez les patients non transplantés, la relation entre lesconcentrations sanguines et les effets cliniques est moins bien établie. Sil'on administre de manière concomitante des médicaments connus pour augmenterles taux de ciclosporine, une évaluation fréquente de la fonction rénale etune surveillance attentive des effets indésirables de la ciclosporine sontpeut-être préférables à la mesure des concentrations sanguines.

Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine

Tous les inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P peuvent entraînerune diminution des taux de ciclosporine. Exemples de médicaments qui diminuentles taux de ciclosporine :

Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, nafcilline,sul­fadimidine intraveineuse, probucol, orlistat, Hypericum perforatum(mi­llepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.

Les produits contenant de l’Hypericum perforatum (millepertuis) ne doiventpas être utilisés de façon concomitante à NEORAL du fait du risque dediminution des taux sanguins de la ciclosporine et donc d’une diminution del’efficacité (voir rubrique 4.3).

La rifampicine active le métabolisme intestinal et hépatique de laciclosporine. En cas de co-administration, il peut être nécessaired’au­gmenter de 3 à 5 fois les doses de ciclosporine.

L’octréotide diminue l’absorption orale de la ciclosporine et il peutêtre nécessaire d’augmenter de 50 % la dose de ciclosporine ou de changerpour une forme à administration intraveineuse.

Médicaments qui augmentent les taux de ciclosporine

Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P peuvententraîner une augmentation des taux de ciclosporine. Exemples :

Nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisolone (fortedose), allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de protéase,imatinib, colchicine, néfazodone.

Les macrolides : L’érythromycine peut entraîner une augmentation del’exposition à la ciclosporine de 4 à 7 fois, entraînant parfois unenéphrotoxicité. Un doublement de l’exposition à la ciclosporine a étérapporté avec la clarithromycine. L’azithromycine augmente le taux deciclosporine d’environ 20 %.

Les antifongiques azolés : kétoconazole, fluconazole, itraconazole etvoriconazole peuvent entraîner une augmentation d’au moins 2 fois del’exposition de la ciclosporine.

Le vérapamil augmente les concentrations sanguines de la ciclosporine de2 à 3 fois.

La co-administration du télaprévir et de la ciclosporine entraîne uneaugmentation d’environ 4 ,64 fois de l’exposition à la ciclosporine (ASCpondérée par la dose).

L’amiodarone augmente de façon importante les concentrations plasmatiquesde ciclosporine ainsi que la créatininémie. Cette interaction peut apparaîtrelongtemps après l’arrêt de l’amiodarone du fait de sa très longuedemi-vie (environ 50 jours).

Des augmentations des concentrations sanguines de la ciclosporine d’environ50 % ont été rapportées avec le danazol.

Le diltiazem (à des doses de 90 mg/jour) peut entraîner jusqu’à 50%d’augmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

L’imatinib peut entraîner une augmentation de l’exposition à laciclosporine et de la Cmax d’environ 20 %.

Interactions avec les aliments

La consommation concomitante de pamplemousse et de jus de pamplemousseau­gmente la biodisponibilité de la ciclosporine.

Associations augmentant le risque de néphrotoxicité

La prudence est requise en cas d'utilisation de la ciclosporine avec d'autressubstances actives qui présentent une synergie néphrotoxique, telles que :aminosides (dont gentamicine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine,van­comycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole), dérivés de l’acidefibrique (par exemple, bézafibrate, fénofibrate), AINS (dont diclofénac,na­proxène, sulindac), melphalan, antagonistes des récepteurs H2 del’histamine (par exemple cimétidine, ranitidine), méthotrexate (voirrubrique 4.4).

En cas d'administration concomitante d'un médicament pouvant présenter unesynergie néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doitêtre effectuée. Si une altération significative de la fonction rénaleapparaît, la posologie du médicament co-administré doit être réduite ou untraitement alternatif envisagé.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit êtreévitée du fait du risque de néphrotoxicité et d’interaction­pharmacocinéti­que via le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine P (voirrubrique 4.4).

Impact des traitements antiviraux

La pharmacocinétique de la ciclosporine peut être impactée par unemodification de la fonction hépatique, liée à la clairance du VHC au coursd’un traitement par antiviraux. Une surveillance étroite et un potentielajustement de la posologie de la ciclosporine sont nécessaires pour assurer uneefficacité continue.

Effets de la ciclosporine sur d’autres médicaments

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéine P,transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transportdes anions organiques (OATP). L’administration concomitante de médicamentssub­strats du CYP3A4, de la glycoprotéine P et des OATP avec de la ciclosporinepeut augmenter les taux plasmatiques de ces médicaments associés qui sont dessubstrats de cette enzyme et/ou des transporteurs.

Des exemples sont listés ci-dessous :

La ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine,des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) et de l'étoposide. Si l’unde ces médicaments est utilisé de façon concomitante à la ciclosporine, unesurveillance clinique étroite du patient doit être assurée afin de permettrela détection précoce des manifestations toxiques de ces médicaments, suiviede la réduction de la posologie ou de l'arrêt de ce traitement. En casd'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doitêtre réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doitêtre évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentionslégales. Les modifications d’exposition aux statines couramment utiliséeslorsqu’e­lles sont associées à la ciclosporine sont résumées dans letableau 1. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ouarrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathieou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénalessévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à unerhabdomyolyse.

Tableau 1 Résumé des modifications d’exposition aux statines courammentutilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine

Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d'administrati­onconcomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique 4.4).

Après administration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren, unsubstrat de la glycoprotéine P, la Cmax de l'aliskiren a été multipliée parenviron 2,5 et l'ASC par environ 5. Le profil pharmacocinétique de laciclosporine n'a toutefois pas été significativement modifié.L'admi­nistration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de dabigatran étexilate n’est pasrecommandée du fait de l’activité inhibitrice de la glycoprotéine P de laciclosporine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peutaccroître l’incidence de l’hyperplasie gingivale par rapport à ce qui estobservé lorsque la ciclosporine est administrée seule.

On a montré que l’utilisation concomitante de diclofénac et deciclosporine entraînait une augmentation significative de la biodisponibilitédu diclofénac, avec comme conséquence possible une altération réversible dela fonction rénale. L'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac esttrès probablement due à une réduction de son important effet de premierpassage. Aucune augmentation de biodisponibilité des AINS à faible effet depremier passage (par exemple acide acétylsalicylique) n'est attendue s’ilssont administrés simultanément à la ciclosporine.

Des élévations de la créatininémie ont été observées dans des étudesutilisant l'évérolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporinesous forme de microémulsion à dose totale. Cet effet est souvent réversibleavec une réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimusn'ont eu qu'une influence mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.L'ad­ministration concomitante de ciclosporine augmente de manière significativeles taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus.

La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante de médicamentsd'é­pargne potassique (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, IEC,antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou de médicaments contenantdu potassium car cela peut entraîner des élévations significatives de lakaliémie (voir rubrique 4.4).

La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques derépaglinide et ainsi augmenter le risque d’hypoglycémie.

Après administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez desvolontaires sains, l'exposition au bosentan a été multipliée et l'expositionà la ciclosporine diminuée de 35 %. L’administration concomitante deciclosporine et de bosentan n’est pas recommandée (voir sous-rubriqueci-dessus, « Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine » etrubrique 4.3).

L'exposition à l'ambrisentan a été environ doublée, tandis quel'exposition à la ciclosporine a augmenté de façon marginale (d'environ10 %) après administration de doses répétées d'ambrisentan et deciclosporine à des volontaires sains.

Une augmentation significative de l'exposition aux anthracyclines (parexemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) a été observée chez lespatients atteints de cancer lors de l'administration concomitanted’an­thracyclines par voie intraveineuse et de doses très fortes deciclosporine.

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moinsefficace et le recours à des vaccins vivants atténués doitêtre évité.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction chez le rat et chez le lapin.

L'expérience avec NEORAL chez la femme enceinte est limitée. Les femmesenceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, ycompris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de laciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines).

On dispose d’un nombre limité d’observations d’enfants exposés inutero à la ciclosporine, suivis jusqu'à l'âge d'environ 7 ans. Chez cesenfants, la fonction rénale et la pression artérielle étaient normales.Toutefois, il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez desfemmes enceintes. C'est pourquoi NEORAL ne doit être utilisé pendant lagrossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risquepossible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de NEORAL doitaussi être prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).

La ciclosporine passe dans le lait maternel. La teneur en éthanol desformulations de NEORAL doit également être prise en compte chez la femme quiallaite (voir rubrique 4.4). Les mères traitées par NEORAL ne doivent pasallaiter en raison du risque potentiel de NEORAL de provoquer des effetsindésirables graves chez le nouveau-né/nourrisson allaité. La décision doitêtre prise soit de s'abstenir d'allaiter, soit de s'abstenir du traitement, enprenant en compte l'importance du traitement pour la mère.

On dispose de données limitées sur l'effet de NEORAL sur la féconditéhumaine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe aucune donnée sur les effets de NEORAL sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables observés dans les essais cliniques,associés à l'administration de la ciclosporine, sont un dysfonctionne­mentrénal, un tremblement, un hirsutisme, une hypertension artérielle, unediarrhée, une anorexie, des nausées et des vomissements.

De nombreux effets indésirables associés au traitement par la ciclosporinesont dose-dépendants et sensibles à une réduction de la dose. Dans lesdifférentes indications, le profil global d’effets indésirables estessentiellement le même; cependant, il y a des différences pour leur incidenceet leur sévérité. Les effets indésirables sont plus fréquents et, engénéral, plus sévères chez les patients transplantés que chez les patientstraités pour d’autres indications à cause de la dose initiale plus élevéeet de la durée plus longue du traitement requis après transplantation.

Les patients qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris laciclosporine et des protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine,pré­sentent un risque accru d'infections (infections virales, bactériennes,fon­giques et parasitaires) (voir rubrique 4.4). Ces infections peuvent êtregénéralisées ou localisées. Les infections préexistantes peuvent égalements'aggraver et une réactivation d'infections à polyomavirus peut entraîner unenéphropathie à polyomavirus (PVAN) ou une leuco-encéphalopathie multifocalepro­gressive (LEMP) associée au virus JC. Des cas graves et/ou fatals ont étérapportés.

Les patients qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris laciclosporine et des protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine,pré­sentent un risque accru de développer des lymphomes ou des syndromeslympho­prolifératifs et d'autres cancers, en particulier de la peau. Lafréquence des cancers augmente avec l'intensité et la durée du traitement(voir rubrique 4.4). Certains cancers peuvent être fatals.

Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 2)sont présentés par classes de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaqueclasse de système d’organe, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre de fréquence décroissante. Au sein de chaque groupe de fréquence,les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravitédécrois­sante. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie defréquence correspondante est présentée selon la convention suivante (CIOMSIII) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques

* Evénements indésirables rapportés après commercialisation et dont lafréquence n'est pas connue en raison de l'absence de dénominateur connu.

Des cas d'hépatotoxicité et d’atteintes hépatiques, incluant cholestase,ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l’objet de rapportssollicités ou de notifications spontanées chez des patients traités par laciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant descomorbidités significatives, des affections sous-jacentes et d'autres facteursde confusion, tels que des complications infectieuses et la prise demédicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas,principalement chez des patients transplantés, des issues fatales ont étérapportées (voir rubrique 4.4).

Les patients traités par inhibiteurs de la calcineurine (ICN), y compris laciclosporine et les protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine,pré­sentent un risque accru d’atteinte rénale aiguë ou chronique(nép­hrotoxicité). Des cas associés à l'utilisation de NEORAL ont étérapportés dans les études cliniques et après la commercialisation. Des cas denéphrotoxicité aiguë ont rapporté des perturbations ioniques, telsqu'hyperka­liémie, hypomagnésémie et hyperuricémie. Des cas de modificationsmor­phologiques chroniques tels que hyalinose artériolaire, atrophie tubulaireet fibrose interstitielle ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de douleurs au niveau des membres inférieurs ont étérapportés avec de la ciclosporine. Une douleur au niveau des membresinférieurs est également notée dans les cas de syndrome douloureux induit parun inhibiteur de la calcineurine (SDIC).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

La DL50 de la ciclosporine administrée par voie orale est de 2 329 mg/kgchez la souris, 1 480 mg/kg chez le rat et > 1 000 mg/kg chez le lapin.La DL50 lors de l’administration par voie intraveineuse est de 148 mg/kg chezla souris, 104 mg/kg chez le rat et 46 mg/kg chez le lapin.

L'expérience en matière de surdosage aigu avec la ciclosporine estlimitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu'à 10 g (environ150 mg/kg) ont eu des conséquences cliniques relativement mineures, telles quevomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients,une altération modérément sévère et réversible de la fonction rénale.Toutefois, des symptômes graves d'intoxication ont été rapportés après unsurdosage accidentel en ciclosporine par voie parentérale chez des nouveau-nésprématurés.

Dans tous les cas de surdosage, des mesures d’ordre général doivent êtresuivies et des traitements symptomatiques administrés. Dans les premièresheures qui suivent une administration orale, les vomissements provoqués et lelavage gastrique peuvent être utiles. La ciclosporine est peu dialysable etn'est pas bien éliminée par hémoperfusion sur charbon actif.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de lacalcineurine, code ATC : L04AD01.

La ciclosporine (également connue sous le nom de ciclosporine A) est unpolypeptide cyclique à 11 acides aminés. Il s’agit d’un immunosuppres­seurpuissant, qui, chez l'animal, prolonge la survie des allogreffes de peau, cœur,rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle ou poumon. Les étudessuggèrent que la ciclosporine inhibe les réactions immunitaires à médiationcellu­laire, y compris l'immunité de l'allogreffe, l'hypersensibilité retardéecutanée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite àl'adjuvant de Freund, la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et aussi laproduction d'anticorps dépendante des lymphocytes T. Au niveau cellulaire, elleinhibe la production et la libération de lymphokines, notamment l'interleukine2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semblebloquer les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire, etinhibe la libération de lymphokines par les lymphocytes T activés lors de lastimulation antigénique.

Les données disponibles suggèrent que l’action de la ciclosporine sur leslymphocytes est spécifique et réversible. Contrairement aux agentscytosta­tiques, elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n’a pas d’effet surles fonctions des cellules phagocytaires.

Des greffes d'organes solides et de moelle osseuse ont été réalisées avecsuccès chez l'Homme en utilisant la ciclosporine pour prévenir et traiter lerejet et la réaction du greffon contre l'hôte. La ciclosporine a étéutilisée avec succès chez des patients transplantés hépatiques qu’ilssoient positifs ou négatifs au virus de l'hépatite C (VHC). Des effetsbénéfiques du traitement par la ciclosporine ont également été montrésdans diverses pathologies dont l’origine auto-immune est établie oususpectée.

Il a été montré que la ciclosporine est efficace dans le syndromenéphrotique cortico-dépendant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de NEORAL, le pic de concentration sanguine deciclosporine est obtenu en 1 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolueaprès administration de NEORAL est de 20 à 50 %. Une diminution d’environ13 et 33 % de l’ASC et de la Cmax a été observée lorsque NEORAL étaitadministré avec un repas riche en graisse. La relation entre la doseadministrée et l’exposition (ASC) de la ciclosporine est linéaire dansl’intervalle de dose thérapeutique. Les variabilités inter etintra-individuelles de l’ASC et de la Cmax sont d’environ 10–20 %. Lescapsules molles de NEORAL et la solution buvable de NEORAL sontbioéquiva­lentes.

L’administration de NEORAL entraîne une Cmax plus élevée de 59 % et unebiodisponibilité plus élevée d’environ 29 % par rapport à SANDIMMUN. Lesdonnées disponibles montrent qu'après conversion de SANDIMMUN capsule molle àNEORAL capsule molle selon un rapport de 1/1, les concentrations résiduellesdans le sang total sont comparables, et restent dans l'intervalle thérapeutique­souhaité. L’administration de NEORAL améliore la linéarité entre la doseet l’exposition (ASCB) de la ciclosporine. Il procure un profil d’absorptionplus constant avec une moindre influence des prises alimentaires concomitanteset du rythme circadien que SANDIMMUN.

La ciclosporine se distribue largement dans l'espace extravasculaire, avec unvolume apparent de distribution moyen de 3,5 l/kg. Dans le sang, larépartition est la suivante : 33–47 % dans le plasma, 4–9 % dans leslymphocytes, 5–12 % dans les granulocytes et 41–58 % dans les hématies.Dans le plasma, 90 % environ de la ciclosporine sont liés aux protéines,prin­cipalement les lipoprotéines.

La ciclosporine est fortement métabolisée en une quinzaine de métabolites.Le métabolisme se fait principalement au niveau hépatique via le cytochromeP450 3A4 (CYP3A4) et les principales voies métaboliques relèvent demonohydroxy­lation, de dihydroxylation et des N-déméthylation à différentsendroits de la molécule. Tous les métabolites identifiés jusqu’à présentcontiennent la structure peptidique intacte du composant parent ; certainspossèdent une faible activité immunosuppressive (jusqu’à un dixième demédicament inchangé).

L'élimination est essentiellement biliaire, avec seulement 6 % de la doseexcrétés dans l'urine après administration orale; seulement 0,1 % estexcrété dans l'urine sous forme de molécule mère inchangée.

Les données disponibles sur la demi-vie d'élimination terminale de laciclosporine sont très variables selon la méthode de dosage employée et lapopulation cible. La demi-vie d'élimination terminale a varié de 6,3 h chezdes volontaires sains à 20,4 h chez des patients atteints d'une maladiehépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). La demi-vie d’éliminationdes patients transplantés rénaux était d’environ 11 heures, soit dansl’intervalle de 4 à 25 heures.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Dans une étude conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénaleterminale, la clairance systémique représentait les deux tiers environ de laclairance systémique moyenne atteinte chez des patients ayant une fonctionrénale normale. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminé pardialyse.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une augmentation de l’exposition de la ciclosporine d’environ 2 à3 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique. Dans une étude conduite chez des patients atteints de maladiehépatique sévère avec cirrhose prouvée par biopsie, la demi-vied'élimination terminale a été de 20,4 heures (extrêmes : 10,8 et48,0 heures) contre 7,4 à 11,0 heures chez des sujets sains.

Population pédiatrique

Les données de pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques recevantNEORAL ou SANDIMMUN sont très limitées. Chez 15 patients transplantésrénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine dans le sangtotal après administration intra-veineuse de SANDIMMUN était de10,6±3,7 ml­/min/kg (analyse: RIA Cyclo-Trac spécifique). Au cours d’uneétude chez 7 patients transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, laclairance de la ciclosporine était dans l’intervalle 9,8–15,5 ml/min/kg.Chez 9 patients transplantés hépatiques âgés de 0,65 à 6 ans, laclairance était de 9,3±5,4 ml/min/kg (analyse: CLHP). Par rapport auxdonnées chez les patients adultes transplantés, la différence de labiodisponibilité entre NEORAL et SANDIMMUN dans la population pédiatrique estcomparable à celle observée chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

La ciclosporine per os n'a pas montré d'effet tératogène ni mutagène lorsdes tests standard (jusqu'à 17 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chezle lapin, per os). A des doses toxiques (30 mg/kg/jour chez le rat et100 mg/kg/jour chez le lapin, per os), la ciclosporine s’est avérée embryoet fœtotoxique, comme l'ont indiqué l'augmentation de la mortalité pré etpost-natale, la réduction du poids fœtal et les retards de développement dusquelette.

Dans deux études publiées, des lapins exposés à la ciclosporine in utero(à la dose de 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée) ont présenté uneréduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertensionsys­témique et l'installation progressive d'une insuffisance rénale jusqu'àl’âge de 35 semaines. L’incidence des communications interventriculaires aété trouvée augmentée chez les fœtus portés par des rates gravides ayantreçu 12 mg/kg/jour de ciclosporine par voie intraveineuse (soit deux fois ladose intraveineuse recommandée chez l'Homme). Ces résultats n'ont pas étéobservés dans d'autres espèces et on ne connaît pas leur pertinence chezl'Homme. Aucune altération de la fertilité n'a été montrée dans les étudeschez des rats mâles et femelles.

De nombreux tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont été menés avecla ciclosporine et ils n’ont pas montré de potentiel mutagéniquecli­niquement pertinent.

Les études de carcinogénicité ont été conduites chez des rats et sourismâles et femelles. Dans l’étude de 78 semaines chez la souris à des dosesde 1, 4 et 16 mg/kg/jour, une tendance statistiquement significative àl’augmentation des lymphomes lymphocytiques a été trouvée chez les femelleset, chez les mâles qui avaient reçu la dose moyenne, l’incidence descarcinomes hépatocellulaires a été significativement supérieure aux valeurstémoins. Dans l’étude de 24 mois chez le rat à des doses de 0,5, 2 et8 mg/kg/jour, la fréquence d'adénomes langerhansiens a été statistiquementplus élevée chez les animaux traités à la dose faible que chez les témoins.La fréquence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes pancréatiquesétait indépendante de la dose administrée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule

Alpha-tocophérol, éthanol anhydre, propylène glycol, huile de maïs (monodi triglycérides), hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin).

Enveloppe de la capsule

Dioxyde de titane (E171), glycérol à 85%, propylène glycol, gélatine.

Encre d’impression

Acide carminique (E 120), Aluminium chlorure d’hexahydraté, Hydroxyde desodium, Propylène glycol, Hypromellose (Hydroxypropyl­méthylcellulo­se2910), Isopropanol (Alcool isopropylique).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansl’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Une augmentation de latempérature de conservation jusqu’à 30°C sur une durée totale de 3 moismaximum n’affecte pas la qualité du produit. Les capsules de NEORAL doiventêtre laissées dans les plaquettes jusqu’à leur utilisation. Lorsque laplaquette est ouverte, une odeur caractéristique se remarque. Ceci est normalet ne signifie pas qu’il y a un problème avec la capsule.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes aluminium/aluminium avec une feuille depolyamide/a­luminium/polychlo­rure de vinyle (PA/AL/PVC) sur la faceinférieure et une feuille d’aluminium sur la face supérieure.

30 capsules molles sous plaquettes (Aluminium/PA/AL/PVC­).

50 capsules molles sous plaquettes (Aluminium/PA/AL/PVC­).

60 capsules molles sous plaquettes (Aluminium/PA/AL/PVC­).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Novartis Pharma S.A.S.

8–10 rue henri sainte-claire deville

92500 Rueil-Malmaison

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 344 377 8 6 : 30 capsules molles sous plaquettes.

· 34009 344 378 4 7 : 50 capsules molles sous plaquettes.

· 34009 346 307 7 4 : 60 capsules molles sous plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière d’une durée de6 mois.

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