NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringuepréremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie contient 30 millions d’unités (MU)/300micro­grammes (µg) de filgrastim dans 0,5 mL (0,6 mg/mL).

Le filgrastim (facteur recombinant humain stimulant des colonies degranulocytes) est produit par la technique de l’ADN recombinant, dansEscherichia coli (K12).

Excipients à effet notoire : chaque mL de solution contient entre 0,0015 et0,00­23 mmol ou entre 0,035 et 0,052 mg de sodium et 50 mg de sorbitol(E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution à diluer pour perfusion en seringue préremplie.

Solution claire et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NEUPOGEN est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et del’incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par unechimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception desleucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dansla réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant unethérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risqueaccru de neutropénie sévère prolongée.

L’innocuité et l’efficacité de NEUPOGEN sont similaires chez l’adulteet chez l’enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

NEUPOGEN est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices(CSP) dans le sang circulant.

L'administration à long terme de NEUPOGEN est indiquée chez les patients,enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cycliqueou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles ≤ 0,5 × 109/Let des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d’augmenterle taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodesinfectieux.

NEUPOGEN est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (tauxde polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1,0 × 109/L) chez lespatients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risqued’infections bactériennes quand les autres options destinées à corriger laneutropénie sont inadéquates.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par NEUPOGEN requiert l’avis d'un spécialiste en oncologiemédicale ayant des compétences en hématologie et l'expérience del'utilisation des G-CSFs, et disposant des installations de diagnosticnéces­saires. Les procédures de mobilisation et de leucaphérèse doivent êtremises en œuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposantd'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendementen cellules souches.

Après chimiothérapie cytotoxique

La dose recommandée de NEUPOGEN est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. Lapremière injection de NEUPOGEN doit être effectuée au moins 24 heures aprèsla fin de la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais cliniques randomisés,la dose utilisée a été de 230 µg/m2/jour (4,0 à 8,4 µg/kg/jour) parvoie sous-cutanée.

L'administration quotidienne de NEUPOGEN doit être poursuivie jusqu'à ceque le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soitrevenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validéedans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la duréenécessaire de traitement par NEUPOGEN peut aller jusqu’à 14 jours. Aprèstraitement d’induction et de consolidation pour une leucémie aiguëmyéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue(jusqu’à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapi­ecytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentationtran­sitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 joursaprès le début du traitement par NEUPOGEN. Cependant, pour obtenir uneréponse durable, il faut continuer le traitement par NEUPOGEN jusqu'à ce quela date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles sesoit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément letraitement avant la date attendue du nadir.

NEUPOGEN doit être administré de façon quotidienne par voie sous-cutanéeou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la solution de NEUPOGEN étantalors diluée dans une solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6). Lapréférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité descas. Les résultats d’une étude à dose unique montrent quel’administration par voie intraveineuse peut réduire la durée de l’effetde NEUPOGEN. La signification clinique de ces données après administration­smultiples n’a pas été clairement établie. Le choix de la voied’adminis­tration doit être fait au cas par cas.

Après chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse

La dose initiale recommandée de NEUPOGEN est de 1 MU (10 µg)/kg/jour. Lapremière perfusion de NEUPOGEN devra être réalisée au minimum 24 heuresaprès la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne deNEUPOGEN devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles commesuit :

* PNN = polynucléaires neutrophiles

NEUPOGEN doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes oude 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée en continu sur 24 heures. NEUPOGENdoit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voirrubrique 6.6).

Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulantchez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive oumyéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souchesprogéni­trices

La dose de NEUPOGEN recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul,est de 1 MU (10 µg)/kg/jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Une ou deuxleucaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autrescircon­stances, des leucaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires.La dose de NEUPOGEN doit être maintenue jusqu'à la dernièreleucap­hérèse.

Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de NEUPOGEN recommandéeest de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première injection doit être effectuée lejour suivant la fin de la chimiothérapie. L'administration quotidienne deNEUPOGEN doit être poursuivie jusqu'à ce que la date attendue du nadir soitdépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé.

La leucaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où letaux de polynucléaires neutrophiles est compris entre 0,5 × 109/L et5,0 × 109/L. Une seule leucaphérèse est en général suffisante pour lespatients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, ilest recommandé de procéder à des leucaphérèses supplémentaires.

NEUPOGEN utilisé seul pour la mobilisation de CSP :

NEUPOGEN doit être administré en perfusion sous-cutanée continue sur24 heures ou en une injection sous-cutanée. En cas de perfusion, NEUPOGEN doitêtre dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voirrubrique 6.6).

NEUPOGEN utilisé pour la mobilisation de CSP après chimiothérapi­emyélosupressi­ve :

NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulantchez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souchesprogéni­trices

La dose recommandée de NEUPOGEN pour la mobilisation de CSP chez lesdonneurs sains est de 1 MU (10 µg)/kg/jour pendant 4 à 5 joursconsécutifs. Les leucaphérèses doivent être commencées au jour 5 etpoursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de4 × 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.

NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)

Neutropénie congénitale : la dose initiale recommandée est de 1,2 MU(12 µg)­/kg/jour, en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique : la dose initiale recommandée est de0,5 MU (5 µg)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses : NEUPOGEN doit être administré tous les jours parinjection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens desneutrophiles au-dessus de 1,5 × 109/L. Lorsque la réponse a été obtenue,la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles,doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours estnécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deuxsemaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée demoitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustéeà chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyende neutrophiles entre 1,5 × 109/L et 10 × 109/L. Un protocoled'au­gmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patientsprésentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % despatients répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤24 µg/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de NEUPOGEN àdes doses > 24 µg/kg/jour chez des patients atteints de neutropéniechro­nique sévère (NCS) n'a pas été établie.

Mode d’administration

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : NEUPOGEN doit êtreadministré en injection sous-cutanée.

Chez les patients infectés par le VIH

Correction de la neutropénie :

La dose initiale recommandée de NEUPOGEN est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour,elle peut être augmentée par paliers jusqu’à un maximum de 0,4 MU(4 µg)/­kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable depolynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 × 109/L). Lors des essaiscliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avecune durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.

Chez un nombre restreint de patients (moins de 10 %), il a été nécessaired’ad­ministrer des doses allant jusqu’à 1 MU (10 µg)/kg/jour pourcorriger la neutropénie.

Maintien d’un taux normal de polynucléaires neutrophiles :

Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimaleefficace, pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles, doit êtrerecherchée. Ajustement des doses : il est recommandé d’ajuster la doseinitiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU (300 µg)/jour. Selon laréponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le tauxmoyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à2,0 × 109/L. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU (300 µg)/jour,ad­ministrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenirun taux de PNN > 2,0 × 109/L, avec une fréquence médianed’admi­nistration de 3 jours par semaine. Une administration au long courspeut s’avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN >2,0 × 109/L.

Mode d’administration

Correction de la neutropénie ou maintien d’un taux normal depolynucléaires neutrophiles : NEUPOGEN doit être administré en injectionsous-cutanée.

Patients âgés

Les études cliniques avec NEUPOGEN ont inclus un nombre réduit de patientsâgés. En conséquence, aucune étude spécifique n’ayant été réalisée,il n’est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chezce type de patients.

Patients insuffisants rénaux

Des études avec NEUPOGEN chez les malades présentant une insuffisancerénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique etpharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux.L’ajus­tement des doses n’est pas nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chroniquesévère (NCS)

65 % des patients inclus dans le programme d'essai dans la neutropéniechro­nique sévère (NCS) avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitementpar NEUPOGEN est apparue clairement pour ce groupe qui comportaitessen­tiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pasapparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traitéspour neutropénie chronique sévère (NCS).

Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatriemontrent que l’innocuité et l’efficacité de NEUPOGEN sont comparables chezles adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.

Les doses recommandées chez l’enfant sont identiques à cellespréconisées chez l’adulte après chimiothérapie cytotoxiquemy­élosuppressive.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales et précautions concernant toutes lesindications

Hypersensibilité

Des cas d’hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, ontété observés chez des patients traités par NEUPOGEN, lors du traitementinitial ou des traitements suivants. Le traitement par NEUPOGEN doit êtreinterrompu de façon définitive chez les patients présentant unehypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer NEUPOGEN chezles patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim etpegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires

Après administration de G-CSF, des effets indésirables pulmonaires ontété rapportés, en particulier, des maladies pulmonaires interstitielles. Lesrisques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédentsrécents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L’apparition de signespulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signesradiologiques d’infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonctionpulmonaire peuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresserespi­ratoire aiguë (SDRA). NEUPOGEN doit être arrêté et un traitementapproprié doit être initié.

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités parfilgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes deglomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose oul’arrêt du traitement par filgrastim et pegfilgrastim. Une surveillance desanalyses d’urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si letraitement est retardé, a été observé après l’administration de facteurde croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par unehypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Lespatients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doiventêtre étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard,qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie généralement asymptomatiques et des cas derupture splénique ont été rapportés chez les patients et les donneurs sainsaprès une administration de NEUPOGEN. Certains cas de rupture splénique ontété d’issue fatale. Par conséquent, une surveillance du volume de la ratedoit être instaurée (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic derupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez lespatients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou unedouleur au sommet de l'épaule. Il a été noté qu’une réduction de dose deNEUPOGEN ralentissait ou stoppait la progression de l’hypertrophie spléniquechez les patients présentant une neutropénie chronique sévère et qu’unesplénectomie a été nécessaire chez 3 % des patients.

Croissance de cellules malignes

Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) peut promouvoirla croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont puêtre observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN chez les patients atteints desyndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas étéétablies. NEUPOGEN n’est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe debien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïdechronique d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Leucémie aiguë myéloïde

En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées chez lespatients atteints de LAM secondaire, NEUPOGEN doit être administré avecprécaution chez ces patients. L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN n'ontpas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés demoins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t(8;21) ; t (15;17) ;et inv (16)).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez les patients traités parNEUPOGEN. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, enparticulier au cours des premières semaines du traitement par NEUPOGEN. Il fautenvisager d'interrompre le traitement de façon temporaire ou de diminuer ladose de NEUPOGEN chez les patients présentant une neutropénie sévèrechronique qui développent une thrombocytopénie (numération plaquettaire <100 × 109/L).

Hyperleucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 × 109/L a été observéechez moins de 5 % des patients atteints de cancer recevant des posologies deNEUPOGEN supérieures à 0,3 MU (3 µg)/kg/jour. Aucun effet indésirabledi­rectement attribuable à ce niveau d’hyperleucocytose n'a été rapporté.Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocyto­sesévère, il est recommandé de réaliser une numération leucocytaire àintervalles réguliers lors du traitement par NEUPOGEN. Si le nombre deleucocytes dépasse 50 × 109/L après la date attendue du nadir, NEUPOGENdoit être interrompu immédiatement. Lorsqu’administré en vue d’unemobilisation de cellules souches, le traitement par NEUPOGEN doit êtreinterrompu ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse70 × 109/L.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risquepotentiel d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorpsanti-filgrastim sont généralement bas. Des anticorps liants peuvent êtreprésents comme avec tous médicaments biologiques ; cependant, jusqu’àprésent, ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante.

Aortite

Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujetssains et des patients atteints d’un cancer. Les symptômes ressentiscompre­naient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos etaugmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive etnombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l’aortite a étédiagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l’arrêt dutraitement par G-CSF. Voir également rubrique 4.8.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi associées auxcomorbidités

Précautions particulières chez les patients porteurs sains du traitdrépanocytaire ou atteints d'une anémie falciforme

Des crises drépanocytaires, dans certains cas d’issue fatale, ont étérapportées lors de l’utilisation de NEUPOGEN chez des patients porteurs sainsdu trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme. Le médecin doitfaire preuve de prudence lors de la prescription de NEUPOGEN chez les patientsporteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme.

Ostéoporose

Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les maladesayant un terrain ostéoporotique et dont le traitement par NEUPOGEN est prévupour une durée supérieure à 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

NEUPOGEN ne doit pas être administré pour augmenter les doses dechimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

Risques associés à la chimiothérapie intensive

Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement despatients avec des doses de chimiothérapie supérieures aux doses recommandéescar l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été démontré etune chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus enparticulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (prièrede se référer à l'information concernant les produits de chimiothérapi­eutilisés).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement avec NEUPOGEN n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni surl'anémie due à la chimiothérapie cytotoxique. Du fait de l'administration dedoses plus élevées de chimiothérapie (par exemple : pleines doses duprogramme prescrit), les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent êtremajorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre desplaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors del'administration d'un ou plusieurs produits de chimiothérapie connus pourprovoquer une thrombopénie sévère.

Il a été montré que l'utilisation de cellules souches mobilisées parNEUPOGEN a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée àune chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Autres précautions particulières

Les effets de NEUPOGEN chez les patients ayant une diminution significativedes précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. NEUPOGEN agit avant toutsur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombredes neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuéechez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (parexemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou unechimiothérapie prolongée ainsi que chez ceux présentant une infiltrationtu­morale de la moelle osseuse).

Des troubles vasculaires tels qu’une maladie veino-occlusive et desperturbations du volume liquidien ont été occasionnellement rapportés, chezles patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'unetransplan­tation.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et des décès chez despatients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ontété rapportés (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse enréponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à desvariations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-cidoivent être prises en compte lors de l’interprétation des résultats de lascintigraphie osseuse.

Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'unemobilisation de cellules souches progénitrices

Mobilisation

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes demobilisation recommandées (NEUPOGEN seul ou en association avec unechimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Ledegré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre lesdosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est doncdifficile de recommander une méthode idéale. Le choix de la méthode doitprendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive trèsmyélosuppres­sive, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante descellules souches pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34+ ≥2,0 × 106/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux deplaquettes.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour lescellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Desagents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuventréduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant delongues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins,l'ad­ministration de ces produits associée à celle de NEUPOGEN, s'est montréeefficace pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellulessouches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement uneprocédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique dupatient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients surle nombre de cellules souches recueillies avant l'administration dechimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés,selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement nenécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Estimation des rendements en cellules souches

Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode dequantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souchescollectées chez les patients traités par NEUPOGEN. Les résultats de laquantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant laméthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autreslabora­toires doivent donc être interprétées avec prudence.

L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continueentre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupérationpla­quettaire après chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34+ ≥2,0 × 106/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature,dé­montrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que desrendements en CD34+ supérieurs à cette norme soient liés à unerécupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupérationplus len­te.

Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisationde cellules souches progénitrices (CSP)

La mobilisation des CSP est sans bénéfice clinique direct pour les donneurssains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantati­onallogénique de cellules souches.

La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs quirépondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don decellules souches, avec une attention particulière pour les valeurshémato­logiques et les maladies infectieuses.

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN n'ont pas été évaluées chez lesdonneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 × 109/L),consécutive à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses, a étéobservée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportésde numération plaquettaire < 50 × 109/L ont été attribués à laprocédure de leucaphérèse.

Si plus d'une leucaphérèse est nécessaire, une attention particulièredoit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est <100 × 109/L avant la leucaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas êtreeffectuée si la numération plaquettaire est < 75 × 109/L.

La leucaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs soustraitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies del'hémostase.

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent êtresuivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenusnormaux.

Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez lesdonneurs sains après administration de G-CSF. La signification de cesmodifications est inconnue. Néanmoins, le risque de développement d'un clonede cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé quechaque don fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillancesys­tématiques par les centres de leucaphérèses pendant au moins 10 ans afind'assurer le suivi de la tolérance à long terme.

Précautions particulières chez les receveurs de cellules souchesallogéniques obtenues après mobilisation par NEUPOGEN

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre legreffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent êtreassociées à un risque accru de GvHD, en comparaison avec la greffe de moelleosseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de neutropéniechro­nique sévère (NCS)

NEUPOGEN ne doit pas être administré à des patients présentant uneneutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présententdes signes d’une évolution vers une leucémie.

Numération sanguine

D’autres modifications peuvent apparaître, comme l’anémie et lesaugmentations transitoires des précurseurs myéloïdes, nécessitant unesurveillance étroite de la numération sanguine.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il fautveiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres désordreshéma­tologiques comme l'anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémiemyéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsiqu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant letraitement.

Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasi­que(SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de neutropénie congénitalesévère traités avec NEUPOGEN. Ces observations n’ont été faites que dansdes cas de neutropénie congénitale. SMD ou leucémie sont des complicationsna­turelles de la maladie et la responsabilité du traitement par NEUPOGEN n'apas été démontrée dans leur survenue. Un sous-ensemble d’environ 12 % despatients dont la formule cytogénétique était initialement normale, ontdéveloppé des anomalies (dont la monosomie 7) au cours des évaluations deroutine. On ignore encore si le traitement à long terme par NEUPOGEN despatients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l’apparitiond’a­nomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il estrecommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients àintervalles réguliers (environ une fois par an).

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections viralesdoivent être écartées.

Une hématurie a été fréquemment observée et une protéinurie estsurvenue chez un faible nombre de patients. Des analyses d’urines régulièresdoivent être réalisées pour surveiller ces effets.

L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patientsatteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numération sanguine

La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitementsur­veillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement parNEUPOGEN. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement,avec dès la dose initiale de NEUPOGEN, une forte augmentation du taux depolynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façonquotidienne le taux de PNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitementpar NEUPOGEN. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moinsdeux fois par semaine pendant les deux premières semaines et puis une fois parsemaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement.

Au cours de l’administration intermittente des doses de 30 MU(300 µg)/jour de NEUPOGEN, on peut observer des fluctuations importantes dutaux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il estrecommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avantl'adminis­tration par NEUPOGEN.

Risques liés à l’administration de doses plus élevées de médicamentsmy­élosuppresseurs

NEUPOGEN ne prévient pas la thrombopénie et l’anémie dues auxmédicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d’administrer desdoses plus importantes ou des associations de ces médicaments avec untraitement par NEUPOGEN, les risques de thrombopénie et d’anémie peuventêtre majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine estrecommandée (voir ci-dessus).

Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affectionsmalignes

Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou desaffections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuventégalement provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d’uneatteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiterspécifi­quement la pathologie sous-jacente, en plus de l’administration deNEUPOGEN pour le traitement de la neutropénie. Les effets de NEUPOGEN sur laneutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant lamoelle osseuse n’ont pas été déterminés avec précision.

Chez tous les patients

Le capuchon de la seringue préremplie peut contenir du caoutchouc naturelsec (un dérivé du latex) pouvant entrainer des réactions allergiques.

NEUPOGEN contient du sorbitol (E420). Les patients présentant uneintolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir cemédicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoirété diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Lesmédicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voieintraveineuse peuvent être mortels et doivent être contre-indiqués dans cettepopulation, sauf nécessité clinique impérieuse et en l’absence de solutionalter­native.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pourchaque patient avant de prescrire ce médicament.

NEUPOGEN contient moins d’1 mmol (23 mg) de sodium par 0,6 mg/mL,c’est-à-dire qu’il peut être considéré comme essentiellement « sanssodium ».

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignéegranulo­cytaire (G-CSFs), le nom de marque du produit administré doit êtreclairement enregistré dans le dossier du patient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'innocuité et l'efficacité de l'administration de NEUPOGEN et d'unechimiothérapie myélosuppressive n'ont pas été formellement établies.L'uti­lisation de NEUPOGEN n'est pas recommandée dans la période de 24 heuresprécédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive, en raison de lasensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cettechimiothé­rapie. En cas de traitement concomitant par NEUPOGEN et le5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre depatients indiquent une augmentation possible de la sévérité de laneutropénie.

Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissancehéma­topoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au coursdes essais cliniques.

Sachant que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il estpossible qu’il potentialise l’effet de NEUPOGEN. Bien que cette associationn’ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû àcette interaction n’a été mis en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas ou peu de données portant sur l’utilisation du filgrastimchez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur lareproduction. Chez les lapins soumis à une exposition correspondant àplusieurs multiples de l’exposition clinique, une augmentation del’incidence des pertes embryonnaires a été observée en présence detoxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Il a été rapporté dans lalittérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmesenceintes.

NEUPOGEN n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n’existe pas de données sur le passage du filgrastim / des métabolitesdans le lait maternel. Le risque pour les nouveaux-nés / nourrissons ne peutêtre exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre letraitement par NEUPOGEN doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement maternel pour l’enfant et du bénéfice du traitement pourla femme.

Le filgrastim n’a pas eu d’effet sur les performances de reproduction oula fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

NEUPOGEN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent surveniraprès l’administration de NEUPOGEN (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir lors du traitementpar NEUPOGEN sont : les réactions anaphylactiques, les évènements pulmonairesgraves (dont les pneumopathies interstitielles et les syndromes de détresserespi­ratoire aiguë (SDRA)), le syndrome de fuite capillaire, la splénomégalie­sévère/rupture splénique, évolution en syndrome myélodysplasique ou enleucémie chez les patients atteints de NCS, des réactions du greffon contrel’hôte (GvHD) chez les patients après greffe allogénique de moelle osseuseou de précurseurs de cellules sanguines périphériques et crisedrépanocytaire chez les patients atteints d’anémie falciforme.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la pyrexie,les douleurs musculo-squelettiques (incluant douleur osseuse, douleur dorsale,arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur musculo-squelettique,dou­leur thoracique musculo-squelettique, douleur au cou) anémie, vomissements,et nausées. Dans les études cliniques conduites chez les patients atteints decancer, les douleurs musculo-squelettiques ont été légères à modéréeschez 10 % des patients et sévères chez 3 % des patients.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les données figurant dans les tableaux ci-dessous concernent les effetsindésirables rapportés lors des études cliniques et dans le cadre desnotifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

a Voir rubrique c (Description d’effets indésirables sélectionnés)

b Des cas de GvHD et des décès ont été rapportés chez des patientsaprès greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubrique c)

c Inclus douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur desextrémités, douleur musculo-squelettique, douleur thoraciquemusculo-squelettique, douleur au cou

d Cas observés après commercialisation, chez des patients subissant unegreffe de moelle osseuse ou dans la mobilisation de CSP

e Effets indésirables avec les incidences les plus élevées chez lespatients traités par NEUPOGEN par rapport au placebo et associés auxséquelles de la malignité sous-jacente ou de la chimiothérapi­ecytotoxique.

c. Description d’effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité

Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash, urticaire,angio-œdème, dyspnée et hypotension, survenant lors de l’administrati­oninitiale ou au cours de la poursuite du traitement, ont été rapportées dansles études cliniques et après commercialisation. En général, ces cas ontété plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. Danscertains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition dessymptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement parNEUPOGEN doit être définitivement interrompu chez les patients présentant uneréaction allergique grave.

Effets indésirables pulmonaires

Dans les études cliniques et après commercialisation, des effetsindésirables pulmonaires incluant pneumopathie interstitielle diffuse, œdèmepulmonaire et infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de ces casont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresserespi­ratoire aiguë (SDRA) pouvant être d’issue fatale (voirrubrique 4.4).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie et rupture splénique ont été observés aprèsl’adminis­tration de filgrastim. Des cas de rupture splénique ont étéd’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été observés avec des facteursde croissance de la lignée granulocytaire. Ces évènements sont généralementapparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé,une septicémie, traités par de multiples produits de chimiothérapie ou sousaphérèse (voir rubrique 4.4).

Vascularites cutanées

Des cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patientstraités avec NEUPOGEN. Le mécanisme des vascularites chez les patientstraités par NEUPOGEN n’est pas connu. Au cours de l’utilisation à longterme, des vascularites ont été rapportés chez 2 % des patients NCS.

Hyperleucocytose

Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 × 109/L) a été observée chez41 % des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire< 100 × 109/L) a été observée chez 35 % des donneurs consécutivementà l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses (voirrubrique 4.4).

Syndrome de Sweet

Des cas de syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) ontété rapportés chez des patients traités par NEUPOGEN.

Pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate)

Un syndrome de pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate) a étérapporté chez les patients atteints de cancer et traités par NEUPOGEN.

GvHD

Des cas de GvHD et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF aprèsgreffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubriques4.4 et 5­.1).

d. Population pédiatrique

Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatriemontrent que la sécurité et l’efficacité de NEUPOGEN sont comparables chezles adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques,sug­gérant l’absence de différence liée à l’âge dans lapharmacocinétique du filgrastim. Le seul effet indésirable systématiquemen­trapporté a été les douleurs musculo-squelettiques‚ ce qui n’est pasdifférent de l’expérience dans la population adulte.

Les données sont insuffisantes pour évaluer davantage l’utilisation deNEUPOGEN chez les enfants.

e. Autres populations particulières

Population gériatrique

Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a étéobservée entre les personnes âgées de plus de 65 ans et les adultes plusjeunes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques.L’ex­périence clinique n’a identifié aucune différence dans les réponsesobtenues chez les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Lesdonnées sont insuffisantes pour évaluer l’utilisation de NEUPOGEN chez lespersonnes âgées dans d’autres indications approuvées de NEUPOGEN.

En pédiatrie chez les patients atteints de NCS

Des cas de diminution de la densité osseuse et d’ostéoporose ont étérapportés en pédiatrie chez des patients atteints de neutropénie chroniquesévère et traités de façon chronique par NEUPOGEN.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets d'un surdosage de NEUPOGEN n'ont pas été établis. L'arrêt dutraitement par NEUPOGEN est suivi habituellement d'une chute de 50 % despolynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisationde leur taux en 1 à 7 jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Cytokines, code ATC : L03AA02

Le G‑CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et lalibération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelleosseuse. NEUPOGEN, contenant du r‑metHuG‑CSF (filgrastim), entraîne uneaugmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants etune augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant sonadministration parentérale. Chez certains patients atteints de neutropéniechro­nique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation dunombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeursinitiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou unebasophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation dutaux de polynucléaires neutrophiles est dose‑dépendante. Les neutrophilespro­duits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ouactivées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose.Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires­neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise dansun délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapi­ecytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de lasévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébrilesassociés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les duréesdes neutropénies fébriles, de l’utilisation d’antibiotiques et del’hospitali­sation, après chimiothérapie d’induction pour une leucémieaiguë myéloïde ou après thérapie myéloablative suivie de greffe de moelle.L’incidence des fièvres et infections documentées n’a pas été réduitedans ces conditions. La durée de la fièvre n’a pas été réduite chez lespatients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après unechimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices (CSP) dela moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuventêtre recueillies par leucaphérèse et réinjectées après une cure dechimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée.L'in­jection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque decomplications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Les receveurs de cellules souches allogéniques, obtenues après mobilisationpar NEUPOGEN, ont une reconstitution hématologique significativement plusrapide avec, en particulier, un délai plus court de récupérationpla­quettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceuxrecevant une greffe de moelle allogénique.

Une étude rétrospective européenne évaluant l’utilisation de G-CSFaprès une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints deleucémie aiguë a suggéré une augmentation du risque de GvHD, de décès liéau traitement et de mortalité lorsque le G-CSF était administré. Dans uneautre étude rétrospective internationale conduite chez des patients atteintsde leucémies myeloïdes aiguës et chroniques, aucun effet sur le risque deGvHD, de décès lié au traitement et de mortalité n’a été observé. Uneméta-analyse d’études portant sur des greffes allogéniques, incluant lesrésultats de neuf essais prospectifs randomisés, de 8 études rétrospectiveset d’une étude cas-contrôle, n’a pas démontré d’effet sur le risque deGvHD aiguë, de GvHD chronique ou de mortalité prématurée liée autraitement.

a L’analyse inclut les études impliquant des greffes de moelle durantcette période ; certaines études utilisaient du GM-CSF

b L’analyse inclut les patients recevant une greffe de moelle durant cettepériode

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation de cellules souchesprogéni­trices dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'uneallogreffe de cellules souches progénitrices

Chez les donneurs sains, la dose de 10 µg/kg/jour administrée par voiesous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez lamajorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 × 106cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.

L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteintsde neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère,neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentationpro­longée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphériqueet une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le VIH permet derestaurer et de maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendantpossible l’administration, aux doses prévues, des médicaments antivirauxet/ou d’autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectéspar le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplicationvirale VIH n’a été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF amontré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothélialeshu­maines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il a été démontré que l'élimination du filgrastim suit une cinétique depremier ordre après administration sous‑cutanée et intraveineuse. Lademi‑vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairancemoyenne de 0,6 mL/min/kg. La perfusion continue de NEUPOGEN sur une duréeallant jusqu'à 28 jours chez des malades traités par autogreffe de moellen'entraîne pas d'accumulation de filgrastim, et ne modifie pas la demi‑vied'éli­mination. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose defilgrastim, administrée par voie sous‑cutanée ou par voie intraveineuse, etla concentration sérique. Après administration sous‑cutanée aux dosesrecommandées, les concentrations sériques de filgrastim sont maintenuesau‑dessus de 10 ng/mL pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution estd'environ 150 mL/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le filgrastim a été testé dans des études de toxicité par administration­répétée d’une durée allant jusqu’à 1 an. Elles ont révélé deschangements attribuables aux effets pharmacologiques attendus, incluant uneaugmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelleosseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une splénomégalie. Tous ceschangements ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiéschez le rat et le lapin. L’administration intraveineuse de filgrastim(80 µg/kg­/jour) à des lapins pendant la période d'organogenèse étaittoxique pour la femelle et a augmenté le nombre d’avortements spontanés etde pertes post-implantatoires. Une diminution de la taille moyenne des portéesvivantes et du poids des fœtus a été observée.

Selon les données rapportées pour un autre produit de filgrastim similaireà NEUPOGEN, des résultats comparables ainsi qu’une augmentation desmalformations fœtales ont été observées à 100 µg/kg/jour, une dosetoxique pour la femelle correspondant à une exposition systémique d'environ50–90 fois supérieures aux expositions observées chez les patients traitésavec la dose clinique de 5 µg/kg /jour. Dans cette étude, la dose sans effetadverse pour le développement embryo-fœtal était de 10 µg/kg/jour, ce quicorrespond à une exposition systémique d’environ 3–5 fois supérieures auxexpositions observées chez les patients traités avec la dose clinique.

Chez les rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou fœtale n’a étéobservée à des doses allant jusqu'à 575 µg/kg/jour. La progéniture de ratsayant reçu du filgrastim pendant les périodes péri-natales et de lactationprésentait un retard dans la différenciation externe et un retard decroissance (≥ 20 µg/kg/jour), et le taux de survie était légèrementréduit (100 µg/kg/jour).

Le filgrastim n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles oufemelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium*

Sorbitol (E420)

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

* L'acétate de sodium est obtenu par réaction entre l'acide acétiqueglacial et l'hydroxyde de sodium

6.2. Incompati­bilités

NEUPOGEN ne doit pas être dilué dans des solutions salines.

Le filgrastim dilué peut s’adsorber sur les matériaux en verre ou enplastique.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a étédémontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et lesconditions de conservation du produit sont sous la responsabilité del'utilisateur et la durée de conservation ne devrait normalement pas dépasser24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que lareconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées etcontrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre 2 °C et 8 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

Une exposition accidentelle à la congélation n’affecte pas la stabilitéde NEUPOGEN.

Conserver la seringue dans l’emballage extérieur pour la protéger de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Emballage contenant : 1 ou 5 seringues préremplies de 0,5 mL de NEUPOGENsolution injectable.

Les seringues préremplies sont en verre de type I et disposent d’uneaiguille inamovible en acier inoxydable. Le capuchon de l’aiguille de laseringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex)ou du caoutchouc synthétique. Voir rubrique 4.4.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Si nécessaire, NEUPOGEN peut être dilué dans une solution de glucose à5 %.

Une dilution à une concentration finale inférieure à 0,2 MU (2 µg)/mLn'est en aucun cas recommandée.

Avant toute utilisation, la solution doit être inspectée visuellement.Seules les solutions claires et sans particules doivent être utilisées.

Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentration­sinférieures à 1,5 MU (15 µg)/mL, il faut ajouter du sérum albumine humaine(SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/mL.

Exemple : Dans un volume d'injection final de 20 mL, il faut ajouter auxdoses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg), 0,2 mL de SAH (Ph. Eur.)à 20 %.

NEUPOGEN ne contient pas de conservateurs. Du fait du risque de contamination­microbienne, les seringues préremplies de NEUPOGEN sont à usage unique.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, NEUPOGEN est compatibleavec le verre et diverses matières plastiques, incluant le PVC, la polyoléfine(un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et lepolypropylène.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMGEN EUROPE B.V.

MINERVUM 7061

4817 ZK BREDA

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 953 8 2 : 0,5 mL de solution injectable en seringuepréremplie (verre). Boîte de 1.

· 34009 353 954 4 3 : 0,5 mL de solution injectable en seringuepréremplie (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière 3 mois

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