NIDREL 20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NIDREL 20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nitrendipine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20,000 mg

Pour un comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé jaune, rond, biconvexe gravé « H / H » sur une face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 20 mg par jour en une seule prise ; en casde contrôle insuffisant des chiffres tensionnels, cette dose peut êtrerépartie en deux prises par jour.

Dans le cas d'une hypertension artérielle résistante, si une monothérapies'im­pose, la dose peut être portée à 40 mg par jour en deux prises.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la nitrendipine n’ont pas étéétablies chez les enfants de moins de 18 ans.

Personnes âgées

Dans certains cas particuliers, notamment chez le sujet âgé, il convient dedébuter le traitement par 10 mg par jour et, si nécessaire, d'augmenter laposologie à 20 mg par jour, en une ou deux prises.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il convient dedébuter le traitement par 10 mg par jour (= 1 comprimé de Nidrel 10 mg) etde surveiller le patient pendant le traitement (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Les comprimés sont avalés sans les croquer, avec un peu de liquide, aprèsle repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés aux rubriques 4.4 et 6.1 ;

· En cas d’angor instable ou dans les 4 semaines suivant un infarctus dumyocarde aigu ;

· Pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· En association avec la rifampicine. D’après l’expérience dont ondispose avec la nifédipine, antagoniste calcique de structure similaire à lanitrendipine, il est possible que la rifampicine accélère le métabolisme dela nitrendipine par induction enzymatique, empêchant la nitrendipined’at­teindre des concentrations plasmatiques efficaces. Par conséquent,l’ad­ministration concomitante de rifampicine est contre-indiquée (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée doiventêtre traités avec précaution.

Chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères, les effetsde la nitrendipine peuvent être renforcés et prolongés.

Dans ce cas, les patients doivent être étroitement surveillés par uncontrôle fréquent de leur pression artérielle au cours du traitement (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Comme avec d’autres substances vasoactives, un angor peut survenir defaçon très rare avec la nitrendipine, en particulier au début du traitement(données issues de la notification spontanée). Les données issues des étudescliniques confirment que la survenue de cet angor est peu fréquente (voirrubrique 4.8).

La nitrendipine est métabolisée par le cytochrome CYP3A4.

Par conséquent, les inhibiteurs ou les inducteurs du cytochrome CYP3A4peuvent modifier le métabolisme de premier passage hépatique ou la clairancede la nitrendipine (voir rubrique 4.5).

Parmi les médicaments ayant une action inhibitrice sur le cytochrome CYP3A4et donc susceptibles de provoquer une augmentation des concentration­splasmatiques de nitrendipine, on peut citer les suivants :

· le baclofène,

· les antibiotiques de la famille des macrolides (tels quel’érythromy­cine),

· les inhibiteurs de protéase du VIH (tels que le ritonavir),

· les antifongiques azolés (tels que le kétoconazole,l’i­traconazole),

· les antidépresseurs fluoxétine et néfazodone,

· la quinupristine/dal­fopristine,

· l’acide valproïque,

· la cimétidine et la ranitidine.

En cas d’administration concomitante avec ces médicaments, il convient desurveiller la pression artérielle et d’envisager éventuellement unediminution de la dose de nitrendipine (voir rubrique 4.5).

Sujets âgés

Chez les sujets âgés, les sujets porteurs d'une insuffisance hépatique etles sujets déjà traités par des antihypertenseurs, commencer le traitementavec des doses faibles de nitrendipine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La nitrendipine est métabolisée par le cytochrome CYP3A4, situé dans lamuqueuse intestinale et le foie. Les médicaments connus pour inhiber oustimuler ce système enzymatique peuvent donc modifier le métabolisme depremier passage ou la clairance de la nitrendipine.

L’importance et la durée de l'interaction doivent être prises en comptelors de l'administration concomitante de la nitrendipine avec de telsmédicaments.

+ Rifampicine

D’après l’expérience dont on dispose avec la nifédipine, unantagoniste calcique structurellement similaire à la nitrendipine, il estpossible que la rifampicine accélère le métabolisme de la nitrendipine parinduction enzymatique. L’efficacité de la nitrendipine pourrait donc êtrediminuée en cas d’administration concomitante avec la rifampicine.L’u­tilisation de la nitrendipine en association à la rifampicine est enconséquence contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

En cas d’administration concomitante avec les inhibiteurs du cytochromeCYP3A4, il convient de surveiller la tension artérielle et d’envisageréven­tuellement une diminution de la dose de nitrendipine.

+ Dantrolène

Avec le dantrolène administré par perfusion : Chez l'animal, des cas defibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors del'administration de vérapamil et de dantrolène IV. L'association d'unantagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.Ce­pendant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolènesans inconvénient.

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del’antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Antifongiques azolés (tels que le kétoconazole, itraconazole)

Aucune étude formelle n’a été effectuée pour évaluer les interactionspos­sibles entre la nitrendipine et certains antifongiques azolés. Lesmédicaments de cette classe sont connus pour inhiber le cytochrome CYP3A4 etdiverses interactions ont déjà été décrites pour d’autres antagonistescal­ciques de la famille des dihydropyridines. Par conséquent, en casd’administration concomitante avec de la nitrendipine par voie orale, on nepeut exclure une augmentation importante de la biodisponibilité systémique decette dernière en raison de la diminution du métabolisme de premier passage(voir rubrique 4.4).

Risque majoré d’effets indésirables, notamment d’œdèmes, pardiminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladihydropyridine pendant le traitement par l’itraconazole ou le kétoconazoleet après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques du cytochrome CYP3A4(carbama­zépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, fosphénytoïne)

Aucune étude formelle n’a été effectuée pour évaluer les interactionspos­sibles entre la nitrendipine et ces anticonvulsivants. Cependant, cesproduits comme la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine sontconnus pour être des inducteurs potentiels du cytochrome CYP3A4.

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium dela nitrendipine par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lanitrendipine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Antibiotiques de la classe des Macrolides (tels que l’érythromycine)

Aucune étude d’interaction n’a été effectuée pour évaluer leséventuelles interactions entre la nitrendipine et les macrolides. Lesmédicaments de cette classe sont connus pour être des inhibiteurs de lamétabolisation d’autres médicaments métabolisés par le cytochrome CYP3A4.Par conséquent, après l’administration concomitante de nitrendipine et deces macrolides, on ne peut exclure la possibilité d’augmentation de laconcentration plasmatique de nitrendipine (voir rubrique 4.4).

L’azithromycine, bien que structurellement apparentée à la classe desmacrolides, n’est pas un inhibiteur du cytochrome CYP3A4.

+ Inhibiteurs de la protéase du VIH (tels que le ritonavir)

Aucune étude formelle n’a été effectuée pour évaluer les interactionspos­sibles entre la nitrendipine et certains inhibiteurs de la protéase du VIH.Les médicaments de cette classe sont de puissants inhibiteurs du cytochromeCYP3A4. Par conséquent, après l’administration concomitante de nitrendipineet de ces inhibiteurs de la protéase du VIH, on ne peut exclure la possibilitéd’au­gmentation de la concentration plasmatique de nitrendipine (voirrubrique 4.4).

+ Néfazodone

Aucune étude formelle n'a été effectuée pour étudier l'interaction­potentielle entre la nitrendipine et le néfazodone.

Cet antidépresseur est un puissant inhibiteur du cytochrome CYP3A4.

Par conséquent, après l’administration concomitante de nitrendipine et denéfazodone, on ne peut exclure la possibilité d’augmentation de laconcentration plasmatique de nitrendipine (voir rubrique 4.4).

+ Fluoxétine

D’après l’expérience dont on dispose avec la nimodipine, un antagonistecalcique appartenant à la famille des dihydropyridines et structurellemen­tsimilaire à la nitrendipine, l’administration concomitante avec lafluoxétine a entraîné des concentrations plasmatiques de nimodipinesupé­rieures d’environ 50 %.

Par ailleurs, l’exposition à la fluoxétine a diminué de façonimportante, alors que celle de son métabolite actif, la norfluoxétine, estrestée inchangée.

Par conséquent, après l’administration concomitante de nitrendipine et defluoxétine, on ne peut exclure la possibilité d’augmentation cliniquementsig­nificative de la concentration plasmatique de nitrendipine (voirrubrique 4.4).

+ Quinupristine/Dal­fopristine

D’après l’expérience dont on dispose avec la nifédipine, antagonistecalcique de structure similaire à la nitrendipine, l’administrati­onconcomitante de quinupristine/dal­fopristine et de nitrendipine peut entraînerune augmentation de la concentration plasmatique de nitrendipine (voirrubrique 4.4).

+ Acide Valproïque

Aucune étude formelle n’a été effectuée pour évaluer les interactionspos­sibles entre la nitrendipine et l’acide valproïque. Comme l’acidevalproïque a entraîné, par inhibition enzymatique, une augmentation desconcentrations plasmatiques de nimodipine, antagoniste calcique de structuresimilaire à la nitrendipine, on ne peut exclure une augmentation de laconcentration plasmatique de nitrendipine, et donc de son efficacité (voirrubrique 4.4).

+ Cimétidine, Ranitidine

La cimétidine et, dans une moindre mesure la ranitidine, peuvent entraînerune augmentation de la concentration plasmatique de nitrendipine, et ainsirenforcer ses effets (voir rubrique 4.4).

+ Idélalisib

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,à type d’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’antagoniste­calcique pendant le traitement par l’idélalisib et après son arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que clarithromycine, erythromycine,i­traconazole, ketoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, telithromycine,vo­riconazole)

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension

La nitrendipine est susceptible d’augmenter l’effet des antihypertense­ursadministrés de façon concomitante, tels que :

· les diurétiques,

· les bêta-bloquants,

· les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine,

· les antagonistes du récepteur (AT1) de l’angiotensine II,

· les autres antagonistes calciques,

· les alpha-bloquants y compris à visée urologique (alfuzosine,do­xazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine, trimazosine, urapidil),

· les inhibiteurs de la PDE5,

· l’alpha-méthyldopa.

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration de l’hypotension par addition d’effets indésirables.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majoré (effetadditif).

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyridines plus ou moins marqué et susceptibles de s'additionner auxeffets inotropes négatifs des bêta-bloquants).

La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser laréaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussionhé­modynamique excessive.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement de substitution) etminéralocor­ticoïdes (voie générale y compris rectale)

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Curarisants

Augmentation possible de la durée et de l’intensité d’action descurarisants.

+ Digoxine

Lors de l’administration concomitante avec la nitrendipine, laconcentration plasmatique de digoxine peut augmenter. Il convient de surveillerl’ap­parition de symptômes de surdosage à la digoxine, en déterminant sinécessaire les concentrations plasmatiques de digoxine. Il faudra peut-êtrediminuer la dose de glucoside.

+ Myorelaxants

La durée et l'intensité d'action des myorelaxants tels que le pancuroniumpeuvent être accrues en cas de traitement par la nitrendipine.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le système du cytochrome CYP3A4.L’admi­nistration simultanée d’antagonistes calciques de typedihydropyridine et de jus de pamplemousse provoque donc une augmentation desconcentrations plasmatiques de l’antagoniste calcique en raison de ladiminution de l’effet de premier passage hépatique ou de sa clairance.

Il peut en résulter une potentialisation de l’effet hypotenseur.D’après l’expérience acquise avec un autre antagoniste calciqueappartenant aux dihydropyridines, la nisoldipine, cet effet peut durer pendantau moins 3 jours après la consommation de jus de pamplemousse,

La consommation de pamplemousse/jus de pamplemousse doit donc être évitéependant le traitement par la nitrendipine (voir rubrique 4.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe que peu, voire pas, de données sur l’utilisation de lanitrendipine chez les femmes enceintes.

Les études effectuées chez l’animal utilisant des doses de nitrendipinenet­tement toxiques pour les mères ont mis en évidence des malformations (voirrubrique 5.3).

La nitrendipine est contre-indiquée pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

La nitrendipine passe dans le lait maternel. L’effet de la nitrendipine surles nouveau-nés/nourrissons n’est pas connu.

La nitrendipine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

Des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes­pouvant entraîner une altération de la fécondation ont été rapportées chezquelques patients sous antagonistes calciques.

Chez les hommes présentant plusieurs échecs d’essais de fécondation invitro sans explication apparente, il y a lieu de prendre en comptel’éventuelle responsabilité de l’administration d’antagonistes­calciques.

La nitrendipine pouvant affecter la fertilité, un traitement par un autreantihyper­tenseur peut être envisagé, lorsqu’une grossesse estplanifiée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de réactions individuelles particulières possibles, il convientd'attirer l'attention des conducteurs et utilisateurs de machines en début detraitement, en cas de changement de médicament ou lors de la prise simultanéed'alcool.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les informations sur la tolérance issues des essais cliniques, de lapharmacovigilance ou de toute autre source sont analysées et reflétéesci-dessous. Les fréquences de survenue ont été calculées à partir del’analyse des essais cliniques ou estimées à partir de données de lapharmacovigi­lance.

Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥ 1/100 à <1/10) sont des maux de tête, des palpitations, des vasodilatations, un œdème,des flatulences, une sensation de malaise, et des réactions d'anxiété.D’après l’expérience dont on dispose, aucun de ces effets indésirablesn’est considéré comme sévère.

Ces effets indésirables sont attribuables au mode d'action de lanitrendipine sauf pour les effets indésirables de type « sensation de malaise» et « anxiété ».

Les effets indésirables les plus sévères sont peu fréquents (fréquence≥ 1/1 000 à < 1/100) : hypotension, angor (douleur thoracique pouvantnotamment survenir 15 à 30 minutes après la prise médicamenteuse) etréaction allergique incluant l’angio-œdème. Selon leur évolution, ceseffets indésirables peuvent nécessiter une intervention médicaleimmédiate.

Les effets indésirables définis comme « fréquents » ont été observésà une fréquence inférieure à 3 %, à l’exception des œdèmes (6,2 %),des céphalées (4,7 %) et des vasodilatations (3,0 %).

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés aveccertains inhibiteurs calciques.

Les effets indésirables décrits dans les études contrôlées évaluantl’effet de la nitrendipine versus placebo sont présentés ci-dessous parcatégorie de fréquence CIOMS III (base de données d’études cliniques :nitrendipine n = 824 ; placebo n = 563).

L’effet indésirable « hyperplasie gingivale » est issu des notificationsspon­tanées. Par conséquent, sa fréquence est estimée inférieureà 1/400.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquencedans le tableau ci-dessous.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés parordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10),

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),

Très rare (< 1/10 000)

Tableau 1

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La symptomatologie au cours des surdosages est peu connue. Sur le myocarde,un effet inotrope négatif, un trouble conductif sinusal ouauriculoven­triculaire sont potentiellement possibles.

Symptômes : flushs, maux de tête, hypotensions sévères (avec collapsuscircu­latoire), tachycardie ou bradycardie.

Traitement : les mesures recommandées sont les suivantes : lavage gastriquesuivi d'une administration de charbon activé et surveillance des fonctionsvitales en unité de soins intensifs cardiologiques.

· En cas d'hypotension sévère : un traitement par dopamine ounoradrénaline est préconisé, en surveillant les éventuelles réactionsengendrées par ces produits (notamment survenue de troubles du rythme).

· En cas de bradycardie, il est recommandé, comme en cas de surdosage avecd'autres antagonistes calciques, d'administrer de l'atropine ou del'orciprénaline.

· En cas d'inefficacité de ces traitements, l'administration d'uneperfusion de gluconate de calcium ou de chlorure de calcium à 10 % peut êtreefficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETSVASCU­LAIRES, code ATC : C08CA08.

La nitrendipine est un inhibiteur calcique appartenant à la famille desdihydropyri­dines. Elle inhibe à très faibles concentrations, par une action auniveau du canal calcique lent, la pénétration intracellulaire du calcium dansla cellule musculaire lisse.

Par ce mécanisme, elle joue un rôle électrophysio­logique et mécanique(inhi­bition du couplage excitation-contraction) aboutissant à une diminution dutonus artériel.

Cette diminution des résistances artériolaires provoque une vasodilatationet entraîne la baisse de la pression artérielle.

Cette vasodilatation artériolaire s'accompagne :

· d'une augmentation de la compliance artérielle et du diamètreartériel,

· d'une préservation voire une augmentation, des débits locorégionaux(ré­nal, cérébral),

· d'une action légèrement diurétique et natriurétique àcourt terme,

· d'une absence de rétention hydrosodée à long terme.

Contrairement à ce qui est observé en administration aiguë, le traitementchronique n'entraîne pas d'accélération de la fréquence cardiaque.

Syst-Eur, étude européenne menée dans l'hypertension artériellesys­tolique du sujet âgé de plus de 60 ans en double aveugle versus placebo, aévalué les effets du traitement antihypertenseur chez 4 695 patients. Letraitement a débuté par la nitrendipine aux doses antihypertensives et a étéassocié, si nécessaire (soit dans environ 40 % des cas), à un inhibiteur del'enzyme de conversion voire à un diurétique. Le traitement antihypertense­uraméliore significativement la morbidité cardiovasculaire avec unebaisse :

· de 44 % (IC à 95 % 14–63) du nombre d'accidents vasculairescé­rébraux (AVC) non fatals,

· de 42 % (IC à 95 % 17–60) des AVC fatals et non fatals,

· de 26 % (IC à 95 % 3–44) du nombre d'événements cardiaques fatalset non fatals.

Dans la population de l'étude, le traitement pendant 2 ans de1 000 sujets âgés atteints d'HTA systolique prévient pendant cettepériode, et en moyenne par rapport à une population non traitée, 12 AVC (ICà 95 % 4–19) et 21 événements cardiovasculaires majeurs (IC à95 % 9–34).

Une réduction significative de la morbi-mortalité (mortalitécardio-vasculaire, ensemble des événements cardio-vasculaires, accidentsvascu­laires cérébraux) a notamment été confirmée dans le sous-groupe de547 patients diabétiques de type 2.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption de la nitrendipine est pratiquement totale et se fait defaçon linéaire.

Elle est distribuée uniformément et rapidement à tout l'organisme.

Elle subit ensuite un important effet de premier passage hépatiqueréduisant sa biodisponibilité absolue qui se situe entre 5 et 40 % avec unemoyenne de 20 %.

La nitrendipine est liée fortement aux protéines plasmatiques : 97 à99 %.

L'élimination du principe actif se fait pratiquement totalement sous formede métabolites inactifs. Elle se fait par deux voies principales : voieurinaire (45 % avec moins de 0,1 % de nitrendipine sous forme active) et voiebiliaire (55 %).

La demi-vie d'élimination est variable et se situe en moyenne entre 8 et23 heures.

Il n'y a pas d'accumulation du produit en cas d'administrati­onprolongée.

Ralentissement du métabolisme en cas d'insuffisance hépatique chroniqueavec augmentation de la biodisponibilité du produit.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité préclinique, obtenues sur la base des études detoxicité en administration unique et répétée, de génotoxicité et decarcinogénicité, n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Au cours des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le ratet le lapin, la nitrendipine n’a été ni embryotoxique, ni tératogène. Chezle singe, la nitrendipine a provoqué des altérations squelettiques à desdoses maternelles toxiques de 100 mg/kg, mais pas à des doses de30 mg/kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, polyvidone excipient,lau­rylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 50 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lypropylène/A­luminium)

50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PCV/aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

UCB PHARMA S.A.

DEFENSE OUEST

420, RUE D’ESTIENNE D’ORVES

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 330 037–5 ou 34009 330 037 5 3 : 28 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polypropylène/A­luminium).

· 562 196–5 ou 34009 562 196 5 0 : 50 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 561 344–0 ou 34009 561 344 0 3 : 50 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polypropylène/A­luminium).

· 371 479–2 ou 34009 371 479 2 7 : 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polypropylène/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 novembre1987

Date de dernier renouvellement : 20 novembre 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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