NIFEDIPINE ARROW L.P. 30 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NIFEDIPINE ARROW L.P. 30 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nifédipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....30 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : lactose 15 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Traitement préventif de l’angor stable, en association avec untraitement bêétabloquant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte.

Hypertension artérielle

1 comprimé par jour à 30 mg. Chez les patients dont la pressionartérielle n'est pas suffisamment contrôlée à cette posologie,l'au­gmentation de la dose à 60 mg en une seule prise ou l'association de30 mg de nifédipine à un bêtabloquant ou à une autre classe thérapeutique­peuvent être envisagées.

Traitement préventif de l'angor

La posologie initiale est de 1 comprimé par jour à 30 mg ; cetteposologie peut être portée à 60 mg par jour en une seule prise.

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris à 24 heures d'intervalle, tous les joursà la même heure et de préférence le matin, à jeun ou non (voirrubrique 5.2).

Les comprimés ne doivent pas être coupés et sont à avaler sans croqueravec un verre d'eau. Le jus de pamplemousse doit être évité (voirrubrique 4.5).

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la nifédipine n’ont pasété étudiées chez l’enfant de moins de 18 ans. Les données actuellementdis­ponibles sur l’utilisation de la nifédipine dans l’hypertensio­nartérielle sont décrites en rubrique 5.1.

Patient âgé (>65 ans)

La biodisponibilité de la nifédipine est augmentée chez les personnesâgées. Cependant, d’après les données de pharmacocinétique, aucunajustement posologique n’est nécessaire avec la nifédipine dans cettepopulation (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Du fait de son métabolisme hépatique, la nifédipine doit êtreadministrée sous surveillance chez les insuffisants hépatiques. Chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ousévère, une surveillance étroite ainsi qu’une réduction de la dose peuventêtre nécessaires. Les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine n'ontpas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données cliniques chez l’insuffisant rénal. Lanifédipine doit être administrée avec prudence chez ces patients.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Infarctus du myocarde datant de moins de 1 mois

· Angor instable (voir rubrique 4.4)

· choc cardio-vasculaire (voir rubrique 4.4)

· en association avec le diltiazem (voir rubrique 4.5)

· en association avec la rifampicine, car les taux plasmatiques efficaces dela nifédipine pourraient ne pas être atteints en raison d’une inductionenzy­matique (voir rubrique 4.5)

· chez les patients ayant subi une iléostomie après procto-colectomie.

Ce médicament est généralement déconseillé pendant la grossesse oul’allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prise de ce médicament avec la ciclosporine ou le dantrolène administrépar perfusion est déconseillée (voir rubrique 4.5).

La nifédipine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf sil'état clinique de la patiente le nécessite. La nifédipine doit êtreréservée aux femmes ayant une hypertension sévère et qui ne répondent pasaux traitements standards (voir rubrique 4.6).

L’utilisation de la nifédipine pendant l’allaitement n’est pasrecommandée car la nifédipine est excrétée dans le lait maternel et leseffets d’une absorption orale de faibles quantités de nifédipine ne sont pasconnus (voir rubrique 4.6).

Une surveillance étroite de la pression artérielle doit être exercée,même lorsque la nifédipine est administrée avec du sulfate de magnésium parvoie I.V., en raison de la possibilité d'une chute excessive de la pressionartérielle qui pourrait nuire à la mère et au fœtus.

Association aux bêtabloquants : chez le coronarien, l'instauration dutraitement par ce médicament requiert un traitement concomitant parbêtabloquant à dose efficace. Elle se fera sous surveillance médicaleparti­culière, chez les sujets en insuffisance cardiaque latente (voirrubrique 4.5).

La prudence est recommandée chez les patients dans des conditionshémo­dynamiques précaires (hypovolémie, hypotension sévère avec pressionsystolique inférieure à 90 mmHg collapsus, dysfonctionnement systoliquesévère du ventricule gauche, insuffisance cardiaque cliniquementsig­nificative, sténose aortique sévère).

La nifédipine n'affecte pas la conduction cardiaque. Cependant, parréférence aux autres antagonistes calciques, la prudence s'impose en cas dedysfonctionnement sinusal et d'anomalie de la conduction.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modéréeou sévère, une surveillance étroite ainsi qu’une réduction de la dosepeuvent être nécessaires. Les paramètres pharmacocinétiques de lanifédipine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2). Par conséquent,la nifédipine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

La nifédipine est métabolisée via le système du cytochrome P450 3A4. Lesmédicaments connus soit pour inhiber, soit pour induire ce système enzymatiquepeuvent dès lors influencer le premier passage ou la clairance de lanifédipine (voir rubrique 4.5).

Voici quelques exemples de médicaments qui sont des inhibiteurs du systèmede cytochrome P450 3A4 et qui peuvent dès lors entraîner des concentration­splasmatiques accrues de nifédipine :

· antibiotiques macrolides (par exemple érythromycine),

· inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir),

· antimycosiques azolés (par exemple kétoconazole),

· néfazodone et fluoxétine (antidépresseurs),

· quinupristine/dal­fopristine,

· acide valproïque,

· cimétidine.

Lors de l’administration concomitante de ces médicaments, la pressionartérielle doit être surveillée et, si nécessaire, une réduction de laposologie de nifédipine doit être envisagée.

Comme avec toute forme de comprimé osmotique, la prudence est recommandéechez les patients présentant une sténose gastro-intestinale sévère. Des casisolés d’obstruction intestinales chez des patients sans antécédent detroubles gastro-intestinaux ont été décrits, principalement du fait de laformation d’un bézoard et pouvant nécessiter une interventionchi­rurgicale.

En cas de constipation sévère, il est conseillé d'administrer deslubrifiants pour éviter l'aggravation excessive de la constipation.

Pour une utilisation chez les populations particulières, voirrubrique 4.2.

Lors d’une radiographie avec agent de contraste, la nifédipine peutprovoquer des résultats faux-positifs (par exemple images lacunairesinter­prétées comme des polypes).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La nifédipine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450,localisé dans la muqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments connuspour inhiber ou induire ce système enzymatique peuvent donc influencerl’effet de premier passage hépatique (après administration orale) ou laclairance de la nifédipine (voir rubrique 4.4).

La nifédipine peut augmenter l’effet hypotenseur d’antihyperten­seursadministrés concomitamment, comme les diurétiques, β-bloquants, inhibiteur del’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), antagoniste des récepteursAT1 de l’angiotensine (ARA1), autres inhibiteurs calciques, α-bloquants,inhi­biteurs de la PDE5, α-méthyldopa.

Il convient de tenir compte de l’ampleur et de la durée des interactionslorsque la nifédipine est administrée avec les médicaments suivants.

+ Rifampicine

La rifampicine est un inducteur puissant du système du cytochrome P450 3A4.Lors d’administration concomitante avec la rifampicine, la biodisponibilitéde la nifédipine est clairement réduite et son efficacité est donc amoindrie.L’u­tilisation de nifédipine en association avec la rifampicine est dès lorscontre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une surveillance clinique et uneadaptation éventuelle de la posologie après l’arrêt du traitement par larifampicine devront être envisagées.

En cas de co-administration de nifédipine avec les inhibiteurs faibles àmodérés du cytochrome P450 3A4 suivants, la pression artérielle doit êtresurveillée et, si nécessaire, une réduction de la dose de nifédipine doitêtre envisagée (voir rubrique 4.2).

+ Diltiazem

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution deson métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d’hypotension­sévère.

+ Antibiotiques de la classe des macrolides (ex. érythromycine)

Aucune étude d’interaction entre la nifédipine et les antibiotiques de laclasse des macrolides n’a été réalisée. Il a été établi que certainsmacrolides inhibent le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans le métabolismed’autres médicaments. C’est pourquoi la possibilité d’une augmentationdes concentrations plasmatiques en nifédipine ne peut être exclue en cas deco-administration (voir rubrique 4.4).

L’azithromycine, bien que structurellement apparentée à la classe desmacrolides, n’inhibe pas le CYP3A4.

+ Inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir)

Aucune étude portant sur les interactions potentielles entre la nifédipineet les inhibiteurs de la protéase du VIH n’a été réalisée. Lesmédicaments de cette classe sont connus pour inhiber le cytochrome P450 3A4. Deplus, il a été démontré in vitro que les médicaments de cette classeinhibent le métabolisme de la nifédipine, dans lequel intervient le cytochromeP450 3A4. En cas de co-administration avec la nifédipine, une augmentationsub­stantielle des concentrations plasmatiques de nifédipine due à unediminution de l’effet de premier passage hépatique et de l’élimination nepeut être exclue (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies.

Utiliser une autre dihydropyridine.

+ Dantrolène (administré par perfusion)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie IV.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est doncpotentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association­nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Fluoxétine

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre lanifédipine et la fluoxétine n’a été réalisée. Il a été montré invitro que la fluoxétine inhibe le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans lemétabolisme de la nifédipine. C’est pourquoi une augmentation desconcentrations plasmatiques de la nifédipine ne peut pas être exclue en casd’administration concomitante de fluoxétine.

+ Néfazodone

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre lanifédipine et la néfazodone n’a été réalisée. La néfazodone est connuepour inhiber le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans le métabolismed’autres médicaments. C’est pourquoi une augmentation des concentration­splasmatiques de la nifédipine ne peut pas être exclue en casd’administration concomitante de néfazodone.

+ Quinupristine/dal­fopristine

L’administration concomitante de quinupristine/dal­fopristine et denifédipine pourrait augmenter les concentrations plasmatiques denifédipine.

+ Acide valproïque

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre lanifédipine et l’acide valproïque n’a été réalisée. Etant donnéqu’il a été montré que l'acide valproïque augmente les concentration­splasmatiques de la nimodipine (un inhibiteur calcique structurellemen­tsimilaire) par inhibition enzymatique, une augmentation des concentration­splasmatiques de nifédipine et donc une augmentation de l'efficacité ne peuventêtre exclues.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Phénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage (en particulier neurologiques). Mécanisme invoqué: déplacement dela fixation protéique de la phénytoïne et inhibition de son métabolisme.

Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dèsl'apparition des signes de surdosage. Contrôler les concentrations plasmatiquesde phénytoïne.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Majoration des effets indésirables de la nifédipine, le plus souvent àtype d’hypotension, notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Cimétidine

Augmentation de l'effet hypotenseur de la nifédipine par inhibition de sonmétabolisme hépatique par la cimétidine.

Surveillance clinique accrue ; adapter la posologie de la nifédipine pendantle traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Antifongiques azolés (i.e. itraconazole, kétoconazole)

Aucune étude formelle d’interaction entre la nifédipine et lesantifongiques azolés n’a été réalisée. Les antifongiques azolés sontconnus pour inhiber le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, une augmentationsig­nificative de la biodisponibilité systémique de la nifédipine ne peutêtre exclue lors qu’elle est administrée avec un antifongique azolé, enraison d’une diminution de l’effet de premier passage hépatique (voir larubrique 4.4).

En cas de prise concomitante, il existe un risque majoré d’effetsindési­rables, notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatiquede la nifédipine.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de lanifédipine doivent être mises en place pendant le traitement parl’antifongique azolé et après son arrêt.

+ Médicaments antiépileptiques inducteurs du cytochrome P450 3A4 tels quela carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et lafosphénytoïne)

En cas de co-administration avec la nifédipine, une diminution de labiodisponibilité et de l’efficacité de la nifédipine est observée, paraugmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Dans ce cas, une surveillance clinique s’impose et une adaptationéven­tuelle de la posologie de la nifédipine doit être envisagée pendant letraitement par l’inducteur (augmentation de la dose) et après son arrêt(diminution de la dose).

+ Médicaments abaissant la pression artérielle : diurétiques,bêta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,an­tagonistes du récepteur à l’angiotensine II, autres inhibiteurs calciques,alpha-bloquants (y compris à visée urologique), inhibiteurs de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), alpha-méthyldopa, antidépresseur­simipraminiqu­es, neuroleptiques, amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Cisapride

L’administration concomitante de cisapride et de nifédipine peutentraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de lanifédipine.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée. La présence d’un traitementbêta-bloquant peut minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu encas de répercussion hémodynamique excessive et démasquer un effet inotropenégatif pouvant s’ajouter à celui du bêta-bloquant.

En cas d’insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant (bisoprolol,car­védilol, métoprolol ou nébivolol), l'administration concomitante denifédipine impose une surveillance étroite du patient, en raison d’uneaggravation de l’insuffisance cardiaque, dans des cas isolés.

+ Digoxine

L'administration concomitante de nifédipine et de digoxine peut conduire àune diminution de la clairance de la digoxine et entrainer ainsi uneaugmentation des concentrations plasmatiques de la digoxine. Par précaution,l’ap­parition des signes d’un surdosage en digoxine doit être surveilléeet, si nécessaire, la dose du glycoside doit être réduite en tenant compte dela concentration plasmatique de la digoxine.

+ Quinidine

Dans des cas individuels, lorsque la nifédipine et la quinidine ont étéadministrées simultanément, une réduction des concentrations plasmatiques dela quinidine a été observée tandis qu’après l’arrêt de la nifédipine,une nette augmentation des concentrations plasmatiques de la quinidine a étéobservée. Pour cette raison, lorsque la nifédipine est administrée enassociation à la quinidine ou interrompue, un suivi de la concentration­plasmatique de quinidine et, le cas échéant, un ajustement de la dose dequinidine sont recommandés. Certaines études ont montré une augmentation desconcentrations plasmatiques de nifédipine en cas de co-administration de cesdeux médicaments, tandis que d'autres n'ont pas observé une modification de lapharmacocinétique de la nifédipine.

Par conséquent, la pression artérielle doit être surveilléeatten­tivement, si la quinidine est ajoutée à un traitement existant par lanifédipine. Si nécessaire, la dose de nifédipine doit être diminuée.

+ Tacrolimus

Il a été démontré que le tacrolimus est métabolisé par le cytochromeP450 3A4. Des données récemment publiées indiquent que la dose de tacrolimusdoit être réduite dans certains cas, en cas d’association avec lanifédipine. En cas de co-administration de ces deux médicaments, lesconcentrations plasmatiques de tacrolimus doivent être surveillées et, sinécessaire, une réduction de la dose de tacrolimus doit être envisagée.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement de substitution) etminéralocor­ticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du cytochrome P450 3A4.L’adminis­tration concomitante de nifédipine et de jus de pamplemousseau­gmente donc les concentrations plasmatiques et prolonge l’effet de lanifédipine en raison d’une diminution de l’effet de premier passagehépatique et de la clairance. Par conséquent, l’effet antihypertenseur peutêtre augmenté. Suite à une consommation régulière de jus de pamplemousse,cet effet peut persister au moins jusqu’à 3 jours après la dernièreconsom­mation de jus de pamplemousse.

Pendant le traitement par la nifédipine, il faut donc éviter de consommerdes pamplemousses/du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.2).

La nifédipine peut fausser le dosage de l'acide vanylmandélique urinaire(VMA) en augmentant les valeurs spectrophotomé­triques. La mesure par HPLCn'est cependant pas affectée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La nifédipine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf sil’état clinique de la patiente le nécessite. La nifédipine doit êtreréservée aux femmes souffrant d’hypertension sévère et qui ne répondentpas aux traitements standards.

Il n’existe pas d’études bien contrôlées chez la femme enceinte. Lesdonnées disponibles sont insuffisantes pour écarter la possibilité d’effetsdélétères chez le fœtus et le nouveau-né. Les études réalisées chezl'animal ont mis en évidence un risque embryotoxique, fœtotoxique ettératogène de la nifédipine. Les données cliniques disponibles n’ont pasmis en évidence de risque prénatal spécifique, mais on a observé uneaugmentation des cas d’asphyxie périnatale, des césariennes ainsi que del’incidence des prématurités et des retards de croissance intra-utérine.L’impu­tabilité de ces effets à l’hypertension sous-jacente, à sontraitement ou à un effet spécifique du médicament n’a pas pu êtreétablie.

Des cas d’œdème pulmonaire aigu ont été observés avec les inhibiteurscal­ciques, dont la nifédipine, utilisés comme agents tocolytiques pendant lagrossesse (voir rubrique 4.8), en particulier en cas de grossesse multiple(jumeaux ou plus), avec la voie intraveineuse et/ou l’utilisation concomitanted’a­gonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques.

La nifédipine est excrétée dans le lait maternel. La concentration denifédipine dans le lait est presque comparable à la concentration dans lesérum de la mère. En conséquence, par mesure de précaution, il convientd'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

Pour les formulations à libération immédiate, il est proposé de retarderl’alla­itement ou le tirage du lait à 3–4 heures après l’administrationdu médicament, de manière à réduire l’exposition du nourrisson à lanifédipine (voir rubrique 4.4).

Dans quelques cas uniques de fécondation in vitro, des inhibiteurs calciquestels que la nifédipine ont été associés à des modifications biochimiquesré­versibles au niveau de la tête des spermatozoïdes, susceptible d’induireune altération de la fonction du sperme. Si un homme connaît des échecsrépétés dans ses tentatives de concevoir un enfant par fécondation in vitroet si aucune autre raison ne peut être trouvée, l’utilisation­d’inhibiteurs calciques tels que la nifédipine doit être envisagée commeune cause possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des réactions au médicament, variables d’un individu à l’autre,peuvent altérer la capacité de conduire des véhicules ou l’utilisation desmachines. Plus particulièrement au début ou en cas de modification dutraitement ainsi qu’en association à l’alcool.

4.8. Effets indésirables

Les risques d’hypotension et/ou de décompensation d’une insuffisancecar­diaque devront faire l’objet d’une attention particulière.

Les effets indésirables décrits dans les études contrôlées contreplacebo évaluant l’effet de la nifédipine sont présentés ci-dessous parcatégorie de fréquence CIOMS III (base de données d’études cliniques :nifédipine n=2 661 ; placebo n=1 486 ; état en date du 22 février2006 etétude ACTION : nifédipine n=3 825 ; placebo n= 3 840).

Les effets indésirables considérés comme « fréquents » ont étéobservés avec une incidence inférieure à 3%, à l’exception des oedèmes(9,9%) et des céphalées (3,9%).

La fréquence des effets indésirables rapportés avec les produits contenantde la nifédipine est résumée dans le tableau ci-dessous. Dans chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissantde sécurité.

Les fréquences sont définies comme suit :

Fréquent : ≥1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1000

Les effets indésirables identifiés uniquement au cours de la surveillancepost-commercialisation et pour lesquels la fréquence ne peut être estiméesont classés sous la rubrique « fréquence indéterminée ».

1pouvant mettre en jeu le pronostic vital

2 des cas ont été signalés lors d’une utilisation comme tocolytiquependant la grossesse (voir rubrique 4.6)

Chez des patients dialysés atteints d’hypertension maligne etd’hypovolémie, la vasodilatation peut entraîner une chute tensionnelleno­table.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes suivants sont observés en cas de surdosage :

Une hypotension, des troubles du rythme cardiaque à type debradycardie/tachy­cardie, un choc cardiogénique avec œdème pulmonaire, unehyperglycémie, une acidose métabolique, une hypoxie, des troubles de laconscience pouvant aller jusqu’au coma.

Prise en charge

En cas de surdosage, la priorité est basée sur l’élimination de lasubstance active et la restauration d’une stabilité cardiovasculaire.

Après une ingestion orale du produit, un lavage gastrique minutieux estpréconisé avec irrigation de l’intestin grêle si nécessaire etsurveillance en unité de soins intensifs.

En particulier dans des cas d’intoxication avec les formes à libérationpro­longée, l’élimination doit être la plus complète possible, y compris auniveau de l’intestin grêle, afin d’éviter l’absorption prolongée de lasubstance active.

L’hémodialyse n’est pas utile, car la nifédipine n’est pasdialysable, cependant, une plasmaphérèse est envisageable (compte tenu de lafixation importante aux protéines plasmatiques et du volume de distributionre­lativement faible).

La bradycardie peut être traitée de façon symptomatique parl’administration de β-sympathomimétiques, la mise en place temporaire d’unstimulateur cardiaque (pacemaker) est recommandée si ce trouble du rythmemenace le pronostic vital.

L’hypotension résultant d’un choc cardiogénique et d’unevasodilatation artérielle peut être traitée par une perfusion de gluconate decalcium (10–20 ml d’une solution de gluconate de calcium à 10 % enadministration IV lente, de façon répétitive si nécessaire). Cette mesurerisque d’accroitre la calcémie jusqu’à la limite supérieure de lanormale, voire même légèrement au-delà. Si les effets du calciums’avèrent insuffisants, le traitement sera poursuivi par l’addition desympathomimé­tiques vasoconstricteurs, tels que la dopamine ou lanoradrénaline, à des posologies reposant uniquement sur les effetsobtenus.

Veiller au maintien du rythme, de la conduction et du débit cardiaque. Unehypotension importante peut être contrôlée par perfusion IV prudente de toutmode d’expansion volémique en tenant compte du risque de surchargehydrique.

Dans tous les cas informer de la prise concomitante de bétabloquants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETSVASCU­LAIRES, code ATC : C08CA05.

(C : système cardiovasculaire).

La nifédipine est un antagoniste calcique appartenant à la famille desdihydropyri­dines.

Elle inhibe sélectivement, et à très faibles concentrations, l'entrée desions calcium aux canaux voltage-dépendants de type L. Cette action s'exerceessen­tiellement sur le muscle lisse vasculaire et à moindre degré au niveau dumuscle cardiaque.

La nifédipine diminue le tonus vasculaire artériel par ce mécanisme etentraîne une vasodilatation périphérique et coronaire. Dans des conditionsnormales de perfusion coronaire, la diminution de la post-charge engendrée parla nifédipine concourt à une diminution du travail cardiaque et de laconsommation en oxygène du myocarde, normal ou ischémique.

Grâce à leurs mécanismes d'action pharmacologique complémentaires,l'as­sociation de la nifédipine aux bêta-bloquants conduit à une synergied'effet.

La vasodilatation périphérique s'accompagne d'une :

· augmentation de la compliance artérielle (distensibilité),

· augmentation du diamètre artériel,

· préservation, voire une augmentation des flux sanguins périphériques etdes débits locorégionaux (rénal, cérébral).

En administration aiguë, la réduction de pression artérielle estcorrélée aux taux plasmatiques de nifédipine.

En administration chronique, il n'a pas été observé de variation nette dusystème rénine-angiotensine-aldostérone, ni de prise de poids sous traitementprolongé ; ces éléments sont en faveur d'une absence de rétentionhydro­sodée.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenirune réduction significative des valeurs tensionnelles en position couchée oudebout sur l'ensemble du nycthémère. La réduction de la pression artérielleà la fin de l'intervalle thérapeutique (à la 24ème heure), est de l'ordre de80% de la réduction observée au maximum de l'efficacité. Ce médicamentn'en­traîne généralement pas d'accélération de la fréquence cardiaque.

En dilatant les artères coronaires de l'endocarde et de l'épicarde, lanifédipine assure une augmentation des apports en oxygène au cœur.

L'augmentation du débit coronaire est particulièrement nette au niveau dumyocarde non-ischémique et a été également démontrée au sein du myocardeischémique, à condition toutefois que la pression de perfusion coronaire nes'abaisse pas de façon excessive ; dans ce cas, un phénomène de vol coronairepeut se produire, entraînant une exacerbation paradoxale des crises angineuses.Ces exacerbations sont la conséquence de l'hypotension excessive (diminution duflux coronaire) et de la tachycardie réflexe (augmentation du travail cardiaqueet de la consommation d'oxygène). Elles sont atténuées avec cette forme àlibération prolongée.

La vasodilatation des artères coronaires prévient et lève le spasmecoronaire, spontané ou induit.

La nifédipine réduit la fréquence des crises angineuses et la consommationde dérivés nitrés ; elle augmente la durée de l'effort ainsi que le délaid'apparition de l'angor.

En inhibant l'entrée du calcium dans le myocyte cardiaque, la nifédipineest, comme les autres inhibiteurs calciques, inotrope négative. Cet effet estnormalement neutralisé par la stimulation réflexe des systèmes sympathique etrénine-angiotensine, consécutive à la désactivation des baroréflexes.

Chez l'animal, selon le modèle utilisé, la nifédipine freinel'accumu­lation du cholestérol dans les parois de l'aorte et des artères deconduction ; elle diminue la migration et la prolifération des cellulesmusculaires lisses.

Comme les autres antagonistes calciques, la nifédipine est métaboliquemen­tneutre et ne modifie pas les taux des lipides plasmatiques.

Une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle,comparant la nifédipine GITS (dosage 30 ou 60 mg) à une associationhy­drochlorothia­zide et amiloride (25/2.5 mg ou 50/5 mg), a porté sur6321 patients hypertendus ayant au moins un facteur de risque cardiovascula­ireassocié et suivis de 3 à 4.8 ans. Le critère principal de jugementcombinait la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus, l'AVC et l'insuffisance­cardiaque. On a observé 6.3% d'événements principaux dans le groupenifédipine et 5.8% dans le groupe diurétique (p = 0.34). Parmi les critèresde jugement secondaires, les seules différences significatives concernaientl'in­farctus fatal (nifédipine 0.5%, diurétique 0.2%, p = 0,017) etl'insuffisance cardiaque non fatale (nifédipine 0.8%, diurétique 0.3%, p =0,028).

Population pédiatrique

Les données de comparaison entre la nifédipine et les autres agentsantihyper­tenseurs dans l’hypertension aiguë et l’hypertension à long termesont limitées et concernent différentes formulations et différents dosages.Les effets antihypertenseurs de la nifédipine ont été démontrés, mais lesrecommandations posologiques, la tolérance et les effets cardiovasculaires àlong terme n’ont pas été établis. Il n’existe pas de formespédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La biodisponibilité du comprimé osmotique est sensiblement superposable àcelle du comprimé à libération prolongée à l'état d'équilibre.

Après administration d'un comprimé osmotique, les concentration­splasmatiques de nifédipine s'élèvent progressivement pour atteindre unmaximum entre la 6ème et la 8ème heure, et restent en plateau légèrementdes­cendant jusqu'au-delà de la 24ème heure. On n'observe pas d'accumulation duproduit après administration répétée, l'état d'équilibre étant atteintaprès 2 administrations avec un minimum de fluctuation des concentration­splasmatiques au cours des 24 heures.

La nifédipine est absorbée à plus de 90%. En raison d'un effet de premierpassage hépatique, la biodisponibilité systémique de la nifédipineadmi­nistrée par voie orale est variable (de l'ordre de 45% à 68%).

L'absorption de nifédipine n'est pas modifiée, que le comprimé osmotiquesoit pris à jeun ou non.

La fixation protéique est de 90 à 95%.

Chez l'homme, la nifédipine est presque entièrement métabolisée paroxydation, au niveau du foie, en métabolites inactifs qui sont éliminésprinci­palement par les urines. 5 à 15% du produit sont éliminés dans lesfèces. La nifédipine inchangée n'est retrouvée qu'à l'état de traces dansles urines (moins de 1%).

Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de nifédipine sont plusélevées que chez le patient jeune, sans traduction clinique. Il n'est pasnécessaire de procéder à un ajustement de la posologie.

La nifédipine n'est pas dialysable.

Dans une étude comparant les paramètres pharmacocinétiques de lanifédipine chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère(Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) à ceux chez des patients présentantune fonction hépatique normale, la clairance orale de la nifédipine a étéréduite en moyenne de 48 % (Child Pugh A) et 72 % (Child Pugh B). Enconséquence, l'ASC et la Cmax de la nifédipine ont augmenté en moyenne de93 % et 64 % (Child Pugh A) et de 253 % et 171 % (Child Pugh B),respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.Les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine n'ont pas été étudiéschez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

La nifédipine ne s’est pas montrée cancérogène dans une étudeconventi­onnelle chez le rat.

Une diminution de la fertilité a été observée chez des rats recevant unedose 30 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’Homme.

L’administration de nifédipine a été associée à divers effets toxiquessur l’embryon, le placenta et le fœtus. Chez le rat, la souris et le lapin,il était notamment rapporté des effets tératogènes (anomalies digitales,fentes palatines, fentes sternales et des malformations costales), fœtotoxiques(hy­potrophie fœtale), et embryo- fœtolétaux. Chez le singe, une hypotrophiepla­centaire avec villosités chorioniques sous-développées était égalementobservée. Chez le rat, on notait de plus une prolongation de la gestation etune diminution de la survie des nouveau-nés (non évalué dans les autresespèces). Les effets tératogènes, embryotoxiques ou fœtotoxiques,sur­venaient à des doses induisant également des effets toxiques chez lesgénitrices. Les doses associées à de tels effets exprimées en mg/kg ou enmg/m2 sont soit supérieures à la dose maximale recommandée chez l’Homme,soit inférieures mais dans le même ordre de grandeur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: talc, povidone K30, lactose monohydraté, hypromellose (E464),carbomère 974p, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: copolymère basique de méthacrylate de butyle, dioxyde detitane (E171), macrogol 4000, oxyde de fer rouge (E172), talc, stéarate demagnésium, hypromellose (E464).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 368 914–3: 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

· 368 916–6: 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

· 368 917–2: 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

· 368 918–9: 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

· 373 941–5: 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

· 567 049–0: 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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