NITRIDERM TTS 5 mg/24 h, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NITRIDERM TTS 5mg/24 h, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trinitrine surlactose...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...250 mg

Pour un dispositif transdermique de 10 cm2.

Un dispositif transdermique à 5 mg/24h contient 25 mg de trinitrine etlibère 5 mg de trinitrine par 24 h.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement préventif de la crise d'angor.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

NITRIDERM TTS n’est pas destiné au soulagement immédiat des crisesaiguës d’angine de poitrine qui doivent être traitées avec des dérivésnitrés d’action rapide.

Les dérivés nitrés s'administrent de façon discontinue sur lenycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d'éviter lephénomène d'échappement thérapeutique (atténuation de l’effetthérape­utique), bien établi lorsque les dérivés nitrés sont administrés defaçon continue. Cet intervalle libre sera choisi dans la période où lepatient ne présente pas de crise, habituellement la nuit. La duréerecommandée de l’intervalle libre est de 8 à12h.

L'horaire des prises du traitement antiangineux associé (ß bloquant et/ouantagoniste calcique) devra être choisi pour assurer une couverturethé­rapeutique pendant cet intervalle libre.

Les patients souffrant d’angor nocturne tireront profit d’un traitementla nuit suivi d’un intervalle libre le jour.

Chez ces patients, un traitement anti-angineux associé pourra êtrenécessaire pendant la journée.

Les patients souffrant d’angor sévère peuvent également requérir untraitement anti-angineux associé pendant l’intervalle libre.

Dans le traitement préventif de la crise d'angor, le phénomèned'échap­pement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescriptionres­pectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacitéthé­rapeutique reconnue.

Les horaires d'application et de retrait du dispositif transdermique doiventfigurer clairement sur l'ordonnance.

La réponse aux dérivés nitrés varie d'un patient à l'autre et la doseefficace la plus basse doit être prescrite en début de traitement.

Le schéma thérapeutique est le suivant: mise en place d'un dispositif parjour, en commençant par le dispositif le moins dosé 5 mg/24 h par jour soit0,2 mg par heure.

En cas d'efficacité insuffisante, la posologie sera augmentée à undispositif transdermique 10 mg/24 h par jour soit 0,4 mg par heure, puis sinécessaire à un dispositif transdermique 15 mg/24 h par jour, soit 0,6 mgpar heure.

Population pédiatrique

NITRIDERM TTS n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de18 ans.

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez le sujet âgé, dans lamesure où aucune étude n'a été effectuée dans cette population.

Insuffisant rénal et/ou hépatique

Dans la mesure où aucune étude n'a été effectuée chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique, aucunerecomman­dation posologique ne peut être formulée.

Le dispositif doit être collé sur la peau en un endroit sain, sec et propreoù la pilosité est rare (paroi latérale du thorax par exemple). Pour unebonne adhésivité, il est utile de bien appliquer le dispositif en pressant unedizaine de secondes avec la paume de la main.

Après la durée d'application prescrite, retirer et jeter le dispositifutilisé, puis prendre soin d'appliquer le nouveau dispositif à un autreendroit. Ne recoller un dispositif au même endroit qu'après plusieurs jours,pour éviter les phénomènes d'irritation locale.

En cas de décollement spontané, il convient de remettre en place un nouveaudispositif (à un autre endroit).

Ne pas couper les dispositifs.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active et aux dérivés nitrés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance circulatoire aigue associée à une hypotension importante(choc).

· Situations d’hypertension intracrânienne, y compris traumatismecrânien.

· Insuffisance cardiaque obstructive (par exemple, en présence d’unesténose mitrale ou aortique ou d’une péricardite constrictive).

· Hypotension sévère (pression artérielle systolique inférieure à90 mm Hg).

· Hypovolémie sévère.

· Anémie sévère.

· Œdème pulmonaire toxique.

· En association avec un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (voirrubriques 4.4 et 4.5) :

o chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que cesoit, on ne doit pas prescrire d’inhibiteur de la phosphodiestérase de type5 tant que le patient est sous l’action du dérivé nitré.

o en cas de traitement par un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5,les dérivés nitrés sont contre-indiqués sous quelque forme que ce soit. Enparticulier, il convient d’avertir tout patient coronarien de ce que, s’ilprésente au cours de l’acte sexuel des douleurs angineuses, il ne devra enaucun cas prendre un dérivé nitré d’action immédiate.

De même, chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premierépisode angineux au décours de l’activité sexuelle, il convient derechercher par l’interrogatoire la prise éventuelle d’inhibiteur de laphosphodiestérase de type 5 (le plus souvent, dans l’heure précédantl’activité sexuelle) et si tel est le cas de s’abstenir de tout traitementnitré. D’une façon générale, d’après les données disponibles, ledélai à respecter avant d’administrer un dérivé nitré à un patientexposé à un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 n’est pasprécisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour tous les dérivés nitrés, lors du passage d'un traitement aulong cours par NITRIDERM TTS à un autre médicament, l'arrêt de la trinitrinedoit être fait progressivement et un traitement de remplacement doit êtreintroduit pendant la période d'arrêt de la trinitrine.

Le dispositif transdermique de NITRIDERM TTSdoit être retiré avantl'application de tout champ magnétique ou électrique sur le corps pendant desprocédures telles qu'une IRM (Imagerie par Résonance Magnétique), unecardioversion ou une défibrillation par courant continu, ou un traitementdiat­hermique.

En cas d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque aiguë récents,le traitement par NITRIDERM TTS doit être débuté avec prudence, souscontrôle médical strict et/ou surveillance hémodynamique.

Le retrait du dispositif transdermique doit être considéré comme unepartie intégrante de la prise en charge des patients présentant unehypotension importante.

NITRIDERM TTS n'est pas le traitement des crises d'angor aiguës, de l'angorinstable ni de l'infarctus du myocarde.

Le dispositif transdermique doit être retiré en cas de collapsus ou d'étatde choc.

II est conseillé d'augmenter progressivement la dose jusqu'à l'atteinte del'effet optimal : si la dose initiale utilisée est trop élevée, des maux detête sévères ou une hypotension peuvent apparaitre chez certains patients. Lasurvenue de ces effets indésirables est plus rare lors du passage des dérivésnitrés de la forme injectable à la forme transdermique.

Une tolérance croisée avec d'autres dérivés nitrés est possible.

Une bradycardie paradoxale et une augmentation de la fréquence de l'angorpeuvent survenir chez les patients présentant une hypotension induite par latrinitrine.

NITRIDERM TTS doit être utilisé avec la plus grande prudence chez lespatients présentant un risque de glaucome à angle fermé.

Association de dérivés nitrés à un inhibiteur de la phosphodiestérase detype 5 :

L’association d’un dérivé nitré, quelle que soit sa nature ou son moded’adminis­tration, à un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 risqued’entraîner une chute importante et brutale de la pression artériellepouvant être notamment à l’origine d’une lipothymie, d’une syncope oud’un accident coronarien aigu (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Hypoxémie

II convient d'être prudent chez les patients présentant une hypoxémieartérielle secondaire à une anémie sévère (y compris dans les formesinduites par un déficit en G6PD) car la biotransformation de la trinitrine estréduite chez ces patients.

De même, il faut être prudent chez les patients présentant une hypoxémieet un déséquilibre du rapport ventilation/per­fusion dus à une maladiepulmonaire ou à une insuffisance cardiaque ischémique. Chez les patients ayantune hypoventilation alvéolaire, une vasoconstriction intra-pulmonaire seproduit afin de dévier la perfusion des zones d'hypoxie alvéolaire vers desrégions mieux ventilées du poumon (mécanisme d'Euler-Liljestrand).

Les patients souffrant d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, oud'ischémie cérébrale présentent souvent des anomalies des petites voiesaériennes (en particulier d'hypoxie alvéolaire). Dans ce cas, unevasoconstriction intra-pulmonaire se produit afin de dévier la perfusion deszones d'hypoxie alvéolaire vers des régions mieux ventilées du poumon. Latrinitrine étant un vasodilatateur puissant, elle pourrait inverser cettevasoconstric­tion protectrice et, par conséquent, se traduire par une perfusionaccrue de zones mal ventilées, aggravant le déséquilibreven­tilation/perfu­sion et entraînant une diminution supplémentaire de lapression artérielle partielle en oxygène.

Cardiomyopathie hypertrophique

Un traitement par dérivés nitrés peut aggraver l'angor causé par unecardiomyopathie hypertrophique.

Majoration de l'angor

La fréquence des crises d'angor au cours des périodes de retrait dudispositif transdermique peut augmenter.

Dans ces cas, le recours à un traitement anti-angineux supplémentaire estsouhaitable.

Tolérance à la trinitrine sublinguale

Lorsqu'une tolérance aux dispositifs transdermiques de trinitrine survient,l'effet de la trinitrine sublinguale sur la tolérance à l'effort peut êtrepartiellement diminué.

II n'est pas logique d'associer la trinitrine avec la molsidomine ou lenicorandil dans la mesure où leur mécanisme d'action est similaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildenafil, tadaIafil,var­denafil)

Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'étatd'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Comme tout médicament, NITRIDERM TTS doit être utilisé avec précautionpendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre.

II y a peu d'informations sur le passage de la substance active dans le laitmaternel. Lors de l'allaitement, les risques pour l'enfant ne peuvent pas êtreexclus.

La décision de continuer ou non l'allaitement ou de continuer ou non letraitement par NITRIDERM TTS doit prendre en compte le bénéfice del'allaitement pour I' enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

II n'y a pas de donnée sur l'effet de NITRIDERM TTS sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

NITRIDERM TTS, en particulier en début de traitement ou lors des ajustementsde doses, peut diminuer les facultés de réaction ou peut dans de rares casprovoquer une hypotension orthostatique et des vertiges (voireexcepti­onnellement une syncope lors d'un surdosage). II est préférable pourles patients ayant éprouvé de tels effets de limiter la conduite de véhiculesou l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables du médicament sont listés selon les classes desystèmes d'organes (SOC) du MedDRA. Pour chaque classe, les effetsindésirables du médicament sont classés en fonction de leur fréquence, lesplus fréquents apparaissant en premier. De plus, au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables du médicament sont classés par ordre degravité décroissante. Enfin, la fréquence des effets indésirables estégalement donnée selon la classification CIOMS Ill : très fréquent (³1/10), fréquent (³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100),rare (³ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000) y compris lesnotifications isolées.

1) Comme les autres dérivés nitrés, NITRIDERM TTSprovoque fréquemment descéphalées dépendantes de la dose, dues à la vasodilatation cérébrale. Cescéphalées régressent souvent après quelques jours malgré le maintien dutraitement. Si les céphalées persistent pendant un traitement intermittent, ilconvient de les traiter avec des analgésiques légers. En cas de céphalées nerépondant pas au traitement antalgique, il convient de réduire la posologie dela trinitrine ou d'arrêter le traitement.

2) Une légère augmentation réflexe de la fréquence cardiaque peut êtrecontrôlée, si nécessaire, en associant un bêtabloquant.

3) Lors du retrait du dispositif transdermique, les légères rougeurs de lapeau disparaissent habituellement en quelques heures. Le site d'application doitêtre changé régulièrement afin d'éviter toute irritation locale.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del'expérience post-AMM et proviennent de déclarations spontanées et de caspubliés. Ces effets ayant été rapportés volontairement par une populationdont la taille n'est pas précisément définie, leur fréquence ne peut êtreestimée de manière fiable, d'où leur classement dans la catégorie «Fréquence indéterminée ». Au sein de chaque classe de systèmes d'organes,les effets indésirables du médicament sont présentés par ordre de gravitedécrois­sante.

· Affections cardiaques : palpitations.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash généralisé.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes

Des doses élevées de trinitrine peuvent entraîner une hypotension sévèreet une tachycarde réflexe ou un collapsus et une syncope. Uneméthémoglo­binémie a également été signalée après un surdosageacci­dentel.

Prise en charge

L'effet nitré de NITRIDERM TTS peut être rapidement stoppé en retirantsimplement le dispositif transdermique.

L'hypotension ou le collapsus peuvent être maitrisés par l'élévation desjambes du patient ou, si nécessaire, leur bandage compressif.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Vasodilatateur utilisé en cardiologie,code ATC : C01DA02

La trinitrine provoque une relaxation des muscles lisses. Sur le planvasculaire, cet effet s’exerce en premier lieu sur les veines systémiques et,dans une moindre mesure, sur les artères coronaires.

Dans l’angine de poitrine, le mécanisme d’action de la trinitrine reposesur une augmentation de la capacitance veineuse (stockage veineux) entraînantune baisse du retour sanguin au cœur. Ce phénomène provoque une diminution dela pression télédiastolique ventriculaire gauche (précharge) et donc duvolume de remplissage ; il en résulte une réduction des besoins myocardiquesen oxygène au repos et surtout à l’effort, d’où une amélioration de lacapacité d’effort.

Par une dilatation sélective des gros vaisseaux épicardiques, lemédicament entraîne une redistribution de la circulation coronarienne vers leszones sous- endocardiques, particulièrement vulnérables à l’ischémie.

La trinitrine présente également une action antispastique au niveaucoronaire.

En fonction de la dose, la trinitrine dilate le lit vasculaire artériolaire,et diminue ainsi la résistance vasculaire systémique (postcharge) et latension pariétale systolique ventriculaire gauche, ce qui réduit laconsommation d'oxygène du myocarde.

La diminution du retour veineux cardiaque, qui s’accompagne d’unediminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à la diminution dela post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sont à l’originedes indications de certains dérivés dans l’insuffisance cardiaque gauche ouglobale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ce dispositif permet le passage transdermique à vitesse constante de latrinitrine directement dans la circulation sanguine.

Après une application unique de NITRIDERM TTS, la concentration plasmatiquede trinitrine atteint un plateau en 2 heures, qui est maintenu pendant toute ladurée d’application recommandée, malgré la demi-vie très courte de latrinitrine. La hauteur de plateau est directement proportionnelle à la surfacedu dispositif diffusant le produit. Des concentrations plasmatiques identiquessont atteintes, que le dispositif soit appliqué sur la peau du bras, dans larégion du bassin ou sur le thorax.

Après retrait de ce dispositif, la concentration plasmatique s'abaisserapidement pour devenir négligeable en 2 heures.

Il n'y a pas d'accumulation même lors d'applications répétées.

NITRIDERM TTS délivrant la trinitrine par voie transdermique directementdans la circulation sanguine et évitant les variations de l'absorptionin­testinale et le métabolisme hépatique au premier passage, permetl'utilisation de doses de trinitrine plus faibles pour obtenir desconcentrations plasmatiques de trinitrine plus constantes qu'avec les formesclassiques.

Entre 61% et 64% de la trinitrine se lie aux protéines plasmatiques. Cettefraction est de 23% pour le 1,2– dinitrate de glycérol et de 11% pour le1,3– dinitrate de glycérol.

La trinitrine est rapidement convertie en métabolites mononitrés etdinitrés (1,2-dinitrate de glycerol et 1,3-dinitrate de glycerol), pourfinalement donner du monoxyde d'azote (NO) ou une substance apparentée.

La trinitrine est éliminée par les reins sous forme de métabolitesmo­nonitrés et dinitrés, de glucuronoconjugués et de glycérol. La demi-vied’élimination de la trinitrine est de 10 minutes, de 30–60 minutes pour le1,2– dinitrate de glycérol et de 5–6 minutes pour le mononitrate deglycérol.

5.3. Données de sécurité préclinique

Mutagénicité

Les tests standards de mutagénicité ont donné des résultatscontra­dictoires in vitro. Les cultures cellulaires et les études menées invivo n’ont pas montré d’activité mutagène de la trinitrine ; sonutilisation est donc considérée comme dépourvue de potentiel génotoxique auxdoses habituellement recommandées chez l’Homme.

Carcinogénicité

Des études de toxicité alimentaire réalisées chez les rongeurs ont menéà la conclusion que la trinitrine n’avait pas d’effet carcinogènesig­nificatif aux doses habituellement recommandées chez l’Homme.

Toxicité de la reproduction

Les études de tératogénicité menées chez l’animal avec des dispositifstran­sdermiques de trinitrine n’ont pas été réalisées. Au cours d’étudesclassiques de reproduction réalisées chez le Rat et le Lapin, la trinitrine aété administrée par voie topique (sous forme de pommade), intrapéritoné­ale,intraveine­use et orale. Aucun potentiel tératogène de la trinitrine n’aété observé chez ces animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu du réservoir:

Huile de silicone 360, silice colloïdale anhydre (Aérosil 200).

Membrane extérieure de protection :

· polyéthylène téréphtalate couleur chair (couche externe).

· aluminium.

· copolymère d’éthylène vinylacétate (couche interne).

Membrane contrôlant la libération:

Copolymère d'éthylène vinylacétate.

Couche adhésive:

Adhésif siliconé.

Feuille de protection à enlever avant usage:

Chlorure de polyvinyle (PVC).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif transdermique en sachet (Papier/PE/Alu­minium). Boîte de15 ou 30.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout dispositif, utilisé ou non, doit être tenu hors de portée desenfants.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 326 826 9 0 : Dispositif transdermique en sachet(Papier/PE/A­luminium). Boîte de 15.

· CIP 34009 328 303 3 6 : Dispositif transdermique en sachet(Papier/PE/A­Iuminium). Boite de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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