NIVAQUINE 25 mg/5 ml, sirop - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NIVAQUINE 25 mg/5 ml, sirop

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate dechloroquine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,681 g

(quantité correspondante enchloroquine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.0,500 g)

Pour 100 ml de sirop.

1 cuillère-mesure (5 ml) contient 25 mg de chloroquine base.

Excipient à effet notoire : 4,15 g de saccharose par cuillère-mesure.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Sirop.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement curatif et préventif du paludisme.

Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre encompte les recommandations des autorités sanitaires nationales etinternationales concernant l'évolution des chimio-résistances.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement curatif du paludisme:

Adulte: la forme comprimé mieux adaptée à la délivrance de la doseadéquate doit être préférée: 600 mg en 1 prise, puis 300 mg, 6 heuresplus tard.

2ème et 3ème jours: 300 mg par jour en 1 seule prise.

Enfant:

· 1er jour: 10 mg/kg en 1 prise, puis 5 mg/kg 6 heures plus tard.

· 2ème et 3ème jours: 5 mg/kg/jour.

En cas de persistance ou d'aggravation des symptômes, il faut suspecter unerésistance du Plasmodium à la chloroquine et envisager rapidement un autretraitement antipaludique.

Traitement prophylactique du paludisme:

Le traitement sera débuté le jour du départ, il sera poursuivi pendanttoute la durée du risque d'impaludation et pendant les 4 semaines suivant leretour de la zone d'endémie.

Adulte: la forme comprimé mieux adaptée à la délivrance de la doseadéquate doit être préférée: 100 mg par jour.

Enfant: 1,7 mg/kg par jour.

En dessous de 10 kg: 1 cuillère-mesure (25 mg), 1 jour sur 2.

Voie orale.

Afin d'éviter les nausées et vomissements, administrer la chloroquineaprès les repas.

Afin de prévenir la survenue de troubles du sommeil qui peuvent être liésau traitement, il est préférable d'absorber le médicament après le repas dumatin ou du midi.

1 cuillère-mesure (5 ml) contient 25 mg de chloroquine base.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (la chloroquine), à sesdérivés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Rétinopathie (sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on nedispose pas d'autre traitement antipaludique, ce après avoir mis en balance lesbénéfices et les risques éventuels encourus) (voir rubriques4.4 et 4­.8).

· En cas d’association avec le citalopram, l’escitalopram et ladompéridone en raison du risque majoré de troubles du rythme ventriculaire,no­tamment de torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les sujets atteints de porphyrie intermittente, la prise de chloroquinepeut déclencher la survenue d'une crise aiguë.

Chez les sujets atteints de porphyrie cutanée tardive, la prise dechloroquine peut favoriser la survenue d'une atteinte hépatique et ce de façondose-dépendante (voir rubrique 4.8).

Chez les sujets atteints de psoriasis, l'administration de chloroquine peutentraîner une aggravation des lésions.

Rétinopathie

Des rétinopathies/ma­culopathies, y compris dégénérescence maculaire ontété rapportées chez les patients traités au long cours par la chloroquine(gé­néralement chez des patients atteints d'affections rhumatologiques oudermatologiques) (voir rubrique 4.8). Ces atteintes liées à l’accumulationde chloroquine dans la rétine peuvent être irréversibles.

L’utilisation concomitante de la chloroquine avec des médicaments connuspour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, n’est pasrecommandée (voir rubrique 4 .5).

La chloroquine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant unerétinopathie sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne disposepas d'autre traitement antipaludique (voir rubrique 4.3).

Afin de dépister les complications rétiniennes liées à l'utilisation dela chloroquine, qui peut exceptionnellement mener à une maculopathiei­rréversible, il conviendra de rechercher une anomalie ophtalmologique avant ledébut ou dans les premières semaines du traitement chez les patients pourlesquels un traitement au long cours est envisagé.

Cette recherche d'une anomalie ophtalmologique peut être effectuée par unquestionnaire ciblé sur les troubles visuels et une évaluation de l'acuitévisuelle par lecture de textes et de caractères de différentes tailles avecchaque œil séparément.

En cours de traitement, les modalités et la fréquence de surveillanceop­htalmologique sont à définir en fonction de :

· La dose quotidienne prescrite : les doses de chloroquine inférieures à4 mg/kg/j sont considérées comme les doses à faible risque.

· La durée du traitement : aux doses inférieures à 4 mg/kg/j, le risquede perte permanente de l'acuité visuelle est considéré comme faible pendantles 10 premières années du traitement.

· La présence de facteurs de risque supplémentaires comme l'âge dupatient supérieur à 65 ans, l'insuffisance rénale chronique, l'existenceéven­tuelle d'une atteinte oculaire préalable.

Chez les patients avec une acuité visuelle normale, traités par les dosesde chloroquine considérées comme les doses à faible risque et sans autrefacteur de risque préalable, un suivi clinique simple peut être effectué unefois par an (questionnaire, évaluation de l'acuité visuelle).

Chez les patients ayant une anomalie ophtalmologique préexistante ou unautre facteur de risque, un suivi ophtalmologique adapté plus rapproché peutêtre effectué.

Si une modification visuelle révélatrice d’unerétinopat­hie/maculopat­hie survient pendant le traitement, la chloroquine doitêtre immédiatement arrêtée, le pronostic visuel semblant meilleur lors del’arrêt précoce de la chloroquine, et le patient doit être mis soussurveillance. Les changements rétiniens (et troubles visuels) peuvent évoluermême après l’arrêt du traitement.

Troubles extrapyramidaux

Des troubles extrapyramidaux aigus (voir rubriques 4.8 et 4.9) ont étérapportés sous chloroquine, disparaissant généralement à l’arrêt dutraitement et/ou avec un traitement symptomatique (benzodiazépines et/ouatropiniques). La poursuite du traitement ne doit se faire qu’aprèsévaluation de la balance bénéfice/risque pour le patient et le patient devraêtre mis sous surveillance.

La survenue d'un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à dessymptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale,éosinop­hilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et impose l'arrêtdu traitement (voir rubrique 4.8).

Hypoglycémie

Il a été rapporté des cas d’hypoglycémie sévère sous chloroquine,no­tamment des cas de perte de connaissance ou des mises en jeu du pronosticvital liées à une hypoglycémie chez des patients traités ou non parantidiabétiques (voir rubrique 4.8). Les patients traités par chloroquinedoivent être avertis du risque d'hypoglycémie et des signes et symptômesassociés. Une surveillance de la glycémie chez les patients présentant unesymptomatologie évocatrice est recommandée et leur traitement devra êtrerediscuté si nécessaire.

Allongement de l’intervalle QTc

Il a été montré que la chloroquine entraînait un allongement del’intervalle QTc chez certains patients.

La chloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis documentéet/ou des facteurs de risques connus d’allongement l’intervalle QT telsque :

· maladie cardiaque, p. ex. insuffisance cardiaque, infarctus dumyocarde

· affections pro-arythmiques, p. ex. bradycardie (< 50 bpm)

· antécédents de dysrythmies ventriculaires

· hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées),

· traitement concomitant par des agents allongeant l’intervalle QT (voirrubriques 4.3 et 4.5).

car le risque d’arythmies ventriculaires pourrait alors être accru, avecparfois une issue fatale.

L’amplitude de l’allongement de l’intervalle QT peut augmenter avecl’augmentation des concentrations du médicament. Par conséquent, la doserecommandée ne doit pas être dépassée (voir également rubriques4.8 et 4­.9).

Si des signes d’arythmie cardiaque apparaissent au cours du traitement parla chloroquine, le traitement doit être interrompu et un ECG doit êtreréalisé.

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QT. Par conséquent, la prudence estrecommandée dans ces populations.

Cardiomyopathie et toxicité cardiaque chronique

Lorsque des troubles de la conduction sont diagnostiqués (bloc de branche,bloc auriculo-ventriculaire), une toxicité chronique de ce médicament doitêtre envisagée.

Des cas de cardiomyopathie ont été signalés chez des patients traités parla chloroquine, conduisant à une insuffisance cardiaque, avec parfois une issuefatale (voir rubriques 4.8 et 4.9). Une surveillance clinique des signes etsymptômes de cardiomyopathie est conseillée. Le traitement par chloroquinedoit être interrompu si une cardiomyopathie apparaît.

Il existe un risque théorique d’inhibition de l’activitéintra­cellulaire alpha-galactosidase quand la chloroquine est administréecon­comitamment avec des médicaments à base d’agalsidase. Aucune donnéeclinique ne confirme les conséquences potentielles de cette inactivationen­zymatique.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 4,15 g de saccharose par cuillère-mesure, dont ilfaut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucreou de diabète.

Ce médicament peut être nocif pour les dents s’il est pris de manièreprolongée, par exemple pendant deux semaines ou plus.

Risque cancérogène

Les données issues de la littérature ont montré un potentiel génotoxiquede la chloroquine in vitro et in vivo. Aucune étude pertinente decancérogénicité n’a été fournie. Chez l’homme, les données sontinsuffisantes pour écarter un risque augmenté de cancer chez les patientsrecevant un traitement au long cours.

La chloroquine doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance­hépatique ou d'insuffisance rénale (prévoir une adaptation de laposologie).

La chloroquine sera utilisée avec prudence en cas d'épilepsie.

Des cas isolés d’hémolyse intravasculaire ont été rapportés chez dessujets déficitaires en G6PD recevant de la chloroquine. En conséquence, lachloroquine doit être utilisée avec prudence chez ces patients notamment si ceproduit est administré en association avec d’autres médicaments pouvantprovoquer une anémie hémolytique. Une surveillance hématologique peut êtrenécessaire dans ce cas.

En raison du potentiel génotoxique de la chloroquine (voir rubrique 5.3),les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace pendant le traitement et jusqu’à 8 mois après l’arrêt dutraitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Citalopram ou escitalopram :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes ou d’induireun allongement de l’intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classeIA et III, les antipsychotiques, l’halofantrine, la luméfantrine, lapentamidine, certains antibiotiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Tamoxifène

L’utilisation concomitante de la chloroquine avec des médicaments connuspour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

+ Antidépresseurs tricycliques

La chloroquine doit être utilisée avec prudence en raison du risque accrud’arythmie ventriculaire (voir rubriques 4.4 et 4.9).

+ Topiques gastro-intestinaux antiacides et charbon

Sels (carbonates, citrates, gluconates, magaldrates, phosphates, sulfates,sili­cates), oxydes et hydroxydes d'aluminium, de calcium et de magnésium.

Diminution de l'absorption digestive de la chloroquine.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de la chloroquine (plusde 2 heures si possible).

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de lacréatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de lafonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et aprèsl'arrêt de la chloroquine.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormonesthyroïdi­ennes.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant le traitement parl’antipaludique et après son arrêt.

+ Cimétidine

Ralentissement de l'élimination de la chloroquine et risque desurdosage.

+ Médicaments abaissant le seul épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du potentiel génotoxique de la chloroquine (voir rubrique 5.3),les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace pendant le traitement et jusqu’à 8 mois après l’arrêt dutraitement.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (morts fœtales et malformations oculaires ; voirrubrique 5.3).

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de la chloroquinechez la femme enceinte.

Compte tenu du potentiel génotoxique de la chloroquine (voir rubrique 5.3),ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf enl’absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres.

La chloroquine est excrétée dans le lait maternel (jusqu’à 12,3% de ladose maternelle journalière ajustée sur le poids). En raison du potentielgéno­toxique de la molécule (voir rubrique 5.3) et par mesure de précaution,l’a­llaitement est contre indiqué en cas de traitement par chloroquine.

Les études chez l’animal ont montré une altération de la fertilitémasculine (voir rubrique 5.3). L’impact sur la fertilité humaine ne peutêtre exclu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machinessera attirée sur le risque de troubles visuels transitoires (vision floue,troubles de l'accommodation) pouvant apparaître lors de traitement parchloroquine.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leurfréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et<1­/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire :

· Fréquent : réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (incluantangi­oedème).

Affections gastro-intestinales :

· Très fréquent: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modéréeincluant nausées, vomissements (cédant généralement lors de la poursuite dutraitement), diarrhées.

Affections hépatobiliaires:

· Très rare: élévation des enzymes hépatiques ou d'hépatite survenantnotamment chez les patients porteurs d'une porphyrie cutanée tardive (voirrubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

· Très rare: modifications de la formule sanguine à type de neutropénie,a­granulocytose, thrombopénie.

· Fréquence indéterminée : anémie hémolytique chez les patients ayantun déficit en G6PD traités concomitamment avec d’autres médicamentspro­voquant une hémolyse (voir rubrique 4.4).

Troubles psychiatriques:

· Très fréquent : insomnies.

· Fréquent : dépression.

· Rare : agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion,hallu­cination.

· Très rares : épisodes psychotiques.

· Fréquence indéterminée : comportement suicidaire.

Troubles du système nerveux:

· Très fréquent : céphalées.

· Fréquent : étourdissements.

· Rare : neuropathies à dose élevée (polynévrites).

· Très rare : convulsions (voir rubrique 4.4).

· Fréquence indéterminée : troubles extrapyramidaux aigus (tels quedystonie, dyskinésie, protrusion de la langue, torticolis) (voir rubriques4.4 et 4­.9).

Effets oculaires:

· Fréquent: troubles de l'accommodation, vision floue.

· Rare: opacités cornéennes lors de traitement prolongé (régressant àl'arrêt du traitement).

· Fréquence indéterminée: D’exceptionnels cas de rétinopathies liéesà l'accumulation de chloroquine et pouvant conduire à des lésionsirréver­sibles de la macula, ont été décrits chez des patients recevant untraitement au long cours (voir rubrique 4.4). Des cas de maculopathie etdégénérescence maculaire pouvant être irréversibles ont été rapportées(voir rubrique 4.4). Les formes précoces des atteintes rétiniennes semblentêtre réversibles à l'arrêt de la chloroquine.

Atteintes de l’oreille et du labyrinthe :

· Très rare : acouphènes, hypoacousie, surdité.

Effets cutanéo-muqueux :

· Très fréquent : prurit.

· Fréquent: éruption cutanée.

· Rare: troubles de la pigmentation (pigmentation ardoisée des ongles etdes muqueuses); exacerbation d'un psoriasis (régressant à l'arrêt dutraitement), alopécie.

· Fréquence indéterminée: Des réactions médicamenteuses avecéosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS ; voir rubrique4.4), des cas de dermite exfoliatrice, d’érythème polymorphe, de syndrome deStevens-Johnson et de syndrome de Lyell, des cas de photosensibilité ont étéexceptionne­llement rapportées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Des pneumonies à éosinophiles ont été exceptionnelle­mentrapportées.

Atteintes musculo-squelettiques et systémiques :

· Rare : myopathie à dose élevée.

Affections cardiaques:

· Rare : cardiomyopathie (voir rubrique 4.4).

· Fréquence indéterminée : troubles du rythme cardiaque (blocauriculo-ventriculaire, allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et4.9), torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire)ont été rapportés aux doses thérapeutiques ou lors d’un surdosage enchloroquine. Le risque est majoré si la chloroquine est administrée à dosesélevées et l’évolution peut être fatale (voir rubrique 4.9).D’excepti­onnels cas de cardiomyopathies pouvant mener à une insuffisancecar­diaque d’évolution fatale dans certains cas (voir rubrique 4.4) ont étédécrits après administration de doses cumulées très élevées de chloroquinechez des sujets atteints d'une maladie systémique.

· Fréquence indéterminée : troubles de la conduction tels que bloc debranche/ bloc auriculo ventriculaire (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Fréquence indéterminée : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dose dangereuse

Adulte: à partir de 2 g de chloroquine en 1 prise (soit plus de80 cuillères-mesures en 1 prise)

Enfant: à partir de 25 mg/kg de chloroquine en 1 prise, soit pour un poidscorporel de:

· Pour un enfant de 10 kg: à partir de 10 cuillères-mesures.

· Pour un enfant de 20 kg: à partir de 20 cuillères-mesures.

· Pour un enfant de 30 kg: à partir de 30 cuillères-mesures.

· Pour un enfant de 40 kg: à partir de 40 cuillères-mesures.

La chloroquine est absorbée rapidement. Elle est hautement toxique lors desurdosages, particulièrement chez les enfants.

Symptômes de surdosage en chloroquine

En cas d’intoxication grave, un élargissement du complexe QRS, desbradycardies, un rythme nodal, un allongement de l’intervalle QT, un blocauriculo-ventriculaire, une tachycardie ventriculaire, des torsades de pointeset une fibrillation ventriculaire peuvent survenir.

Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements.Cer­tains symptômes sont de valeur pronostic très péjorative: hypotension,co­llapsus cardio-vasculaires, signes ECG : troubles du rythme et de laconduction, aplatissement de l'onde T, allongement de l'espace QT,élargissement du QRS, torsade de pointe, tachycardie ventriculaire,fi­brillation ventriculaire ; un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenirbrutalement et précocement.

Une hypokaliémie peut survenir, probablement due à une entrée de potassiumdans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque.L'é­volution peut être fatale consécutive à une insuffisance cardiaque ourespiratoire ou à un trouble du rythme cardiaque.

Des cas de troubles extrapyramidaux ont été également rapportés lors desurdosage en chloroquine (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Conduite à tenir

Toute suspicion d'intoxication par la chloroquine impose l'hospitalisa­tion.Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par lachloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobiled'urgence. En attendant l'ambulance, une perfusion IV avec une solution deremplissage peut être posée. En cas d'intoxication grave (dose supposéeingérée ≥ 4 g ou hypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutiqued'ur­gence suivant est préconisé:

· Adrénaline: 0.25 µg/kg/min.

· Intubation, ventilation assistée.

· Diazépam: 2 mg/kg en 30 minutes puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.

L'hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de la chloroquine en casd'intoxication (la clairance de dialyse représente 15 % de la clairancetotale).

L'acidification des urines, l'hémodialyse, la dialyse péritonéale etl'exsanguino-transfusion n'apportent pas de bénéfice en cas de surdosage à lachloroquine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPALUDIQUE – Code ATC : P01BA01.

(P : parasitologie)

La chloroquine est un antipaludique de synthèse de la famille desamino-4-quinoléines. Elle exerce une action essentiellement schizontocide surles formes érythrocytaires des Plasmodium.

Il existe des souches de Plasmodium falciparum résistantes auxamino-4-quinoléines en Asie du Sud-Est, au Nord de l'Amérique du Sud et enAfrique. Des cas de résistance de paludisme à Plasmodium vivax ont étéobservés chez des sujets traités par chloroquine en Papouasie NouvelleGuinée, ainsi qu'en Indonésie (Irian Jaya), au Myanmar et à Vanuatu.

La chloroquine est inactive sur les formes intrahépatiques dePlasmodium.

A des posologies relativement fortes et prolongées, la chloroquine a uneactivité dans les maladies du collagène.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption est rapide et intense. Les concentrations maximales sontobtenues entre la 2ème et la 6ème heure suivant l'administration.

La prise de nourriture facilite l'absorption de la chloroquine et augmente sabiodisponibilité.

La chloroquine est largement distribuée dans l'organisme. Elle se fixe dansles tissus contenant de la mélanine (peau, rétine) et dans les globulesrouges. Sa concentration augmente dans les érythrocytes parasités.

La chloroquine se fixe à 50 % aux protéines plasmatiques (albumine, α1–acide glycoprotéine, gamma-globulines).

Le métabolite principal est la déséthylchloro­quine, dont laconcentration maximale est environ 30 pour cent de celle de la chloroquine, quia sensiblement le même profil de distribution et une fixation tissulaireanalogue. Son activité in-vitro est semblable à celle de la chloroquine.

La demi-vie d'élimination est de 10 à 30 jours.

L'excrétion est essentiellement urinaire puisque 50 à 60 % de la doseadministrée est retrouvée dans les urines dont environ 70 % sous formeinchangée, 25 % sous forme de déséthylchloro­quine, et 5 % sous formed'autres métabolites. Cette élimination urinaire est très lente.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de la littérature ont montré, dans des études in vitro et/ouin vivo, que la chloroquine provoque des mutations géniques et des cassureschromo­somiques.

Aucune étude pertinente de cancérogénicité n’a été fournie permettantd’exclure un risque cancérogène.

Sur la base de rapports de littérature, des effets foeto-létaux ettératogènes (malformations oculaires) ont été rapportés chez les ratsaprès administration de doses supra thérapeutiques (supérieures ou égales à250 mg/kg). Les études auto radiographiques ont montré que, lorsqu’elle estadministrée en début ou en fin de gestation, la chloroquine s’accumule dansles yeux et les oreilles.

Une étude effectuée sur des rats mâles, après 30 jours de traitementavec la chloroquine par voie orale à 5 mg/jour, a montré des modificationsdes paramètres spermatiques (viabilité, morphologie) et une diminution desconcentrations de testostérone, du poids des testicules, de l’épididyme, desvésicules séminales et de la prostate. Une diminution du taux de fertilité aégalement été observée chez le rat après administration intrapéritonéalede 10 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydraté, caramel (E150), extrait sec de café, solutionde saccharose, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

150 ml ou 1 L en flacon (verre brun de type III), fermé par un bouchon(Aluminium) muni d'un joint (Polyéthylène) + cuillère-mesure (Polystyrène)de 5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 325 444 5: 150 ml en flacon (verre) + cuillère-mesure(polystyrène) de 5 ml.

· 34009 550 443 2: 1 L en flacon (verre) + cuillère-mesure(polystyrène) de 5 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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