NORDITROPINE SIMPLEXX 5 mg/1,5 ml, solution injectable en cartouche - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NORDITROPINE SIMPLEXX 5 mg/1,5 ml, solution injectable en cartouche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de solution contient 3,3 mg de somatropine.

Somatropine (obtenue par la technique de l’ADN recombinant sur E-coli).

1 mg de somatropine correspond à 3 UI (Unité Internationale) desomatropine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en cartouche.

Solution incolore et limpide.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Enfants :

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.

Retard de croissance chez les filles présentant une dysgénésie gonadique(Syndrome de Turner).

Retard de croissance chez les enfants prépubères dû à une insuffisancerénale chronique.

Retard de croissance (taille actuelle < –2,5 DS et taille parentaleajustée < –1 DS) chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel(PTAG) avec un poids et/ou une taille de naissance inférieure à –2 DS,n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance <0 DS au cours de la dernière année) à l’âge de 4 ans ou plus.

Retard de croissance lié au syndrome de Noonan.

Adultes :

Déficit somatotrope acquis dans l’enfance :

Une fois leur croissance achevée, la capacité sécrétoire en hormone decroissance devra être réévaluée chez les patients ayant un déficitsomatotrope acquis dans l’enfance. Aucun test n’est requis chez les patientsayant plus de trois déficits hormonaux hypophysaires, chez les patients ayantun déficit somatotrope sévère dû à une cause génétique définie, dû àdes anomalies structurales hypothalamo-hypophysaires, dû à des tumeurs dusystème nerveux central ou dû à une irradiation intra-crânienne à fortedose, ou chez les patients ayant un déficit somatotrope secondaire à unepathologie ou une atteinte hypothalamo-hypophysaire, si le dosage d’IGF-1(Insulin-like Growth Factor 1) est < –2 DS au moins quatre semaines aprèsl’arrêt du traitement par hormone de croissance.

Chez tous les autres patients, un dosage d’IGF-1 et un test dynamique destimulation à l’hormone de croissance sont exigés.

Déficit somatotrope acquis à l’âge adulte :

Déficit somatotrope important dans le cadre d’une pathologiehypot­halamo-hypophysaire connue, d’une irradiation intra-crânienne ou d’unelésion cérébrale traumatique. Le déficit somatotrope devra être associé àun autre axe déficitaire, autre que la prolactine. Le déficit somatotropedevra être mis en évidence lors d’une épreuve dynamique après instaurationd’une substitution hormonale adéquate de tout autre déficit hormonal.

Chez l’adulte, l’hypoglycémie insulinique est l’épreuve dynamique dechoix. Lorsque l’hypoglycémie insulinique est contre-indiquée, des testsdynamiques alternatifs doivent être utilisés. La combinaison arginine-GHRH estrecommandée. Le test à l’arginine ou au glucagon peut aussi être envisagé; cependant, la valeur diagnostique de ces tests est moins bien établie quecelle du test de l’hypoglycémie insulinique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Norditropine devra être prescrit uniquement par des médecins spécialisésdans ces indications thérapeutiques.

La posologie doit être adaptée à chaque patient et doit toujours êtreajustée en fonction des résultats cliniques et biologiques du traitement.

Posologies généralement recommandées :

Population pédiatrique

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope

0,025 à 0,035 mg/kg/jour ou 0,7 à 1,0 mg/m2/jour

Si le déficit somatotrope persiste une fois la croissance achevée, letraitement par hormone de croissance devra être maintenu jusqu’audévelop­pement somatique complet de l’adulte, incluant la masse maigre etl’accrétion minérale osseuse (pour l’adaptation posologique, voir Déficiten hormone de croissance chez l’adulte).

Syndrome de Turner

0,045 à 0,067 mg/kg/jour ou 1,3 à 2,0 mg/m2/jour

Insuffisance rénale chronique

0,050 mg/kg/jour ou 1,4 mg/m2/jour (voir rubrique 4.4)

Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel

0,035 mg/kg/jour ou 1,0 mg/m²/jour

Une dose de 0,035 mg/kg/jour est habituellement recommandée jusqu’à ceque la taille finale soit atteinte (voir rubrique 5.1). Le traitement devraêtre arrêté après la première année de traitement si la vitesse decroissance est inférieure à + 1 DS.

Le traitement devra être arrêté si la vitesse de croissance est <2 cm/an et, si une confirmation est nécessaire, soit l’âge osseux >14 ans (pour les filles) soit > 16 ans (pour les garçons), correspondantà la soudure des épiphyses.

Syndrome de Noonan

0,066 mg/kg/jour est la dose recommandée, cependant dans certains cas ladose de 0,033 mg/kg/jour peut-être suffisante (voir rubrique 5.1).

Le traitement doit être interrompu au moment de la fermeture épiphysaire(voir rubrique 4.4).

Population adulte

Déficit en hormone de croissance chez l’adulte

La posologie doit être adaptée en fonction des besoins de chaquepatient.

Chez les patients ayant un déficit somatotrope acquis dans l’enfance, ladose recommandée pour ré-instaurer le traitement est de 0,2 à 0,5 mg/jour.La dose devra ensuite être adaptée en fonction des concentration­sen IGF-1.

Chez les patients avec un déficit somatotrope acquis à l’âge adulte, ilest recommandé de débuter le traitement à une dose faible : 0,1 à0,3 mg/jour. Il est recommandé d’augmenter la posologie progressivement parintervalles mensuels en fonction des résultats cliniques et des effetssecondaires. La détermination du taux sérique d’IGF-1 peut guiderl’adaptation de la posologie. Les femmes peuvent nécessiter des doses plusélevées que les hommes, les hommes montrant une sensibilité croissante àl'IGF-1 au fil du temps. Cela signifie qu'il y a un risque que les femmes,notamment celles qui reçoivent un traitement oestrogénique par voie orale,soient sous-traitées alors que les hommes sont sur-traités.

Les doses nécessaires diminuent avec l'âge. La posologie d’entretienvarie considérablement d’un patient à l’autre mais elle dépasse rarement1,0 mg/jou­r.

En général, il est recommandé d’administrer le médicament par voiesous-cutanée tous les soirs.

Il est nécessaire de varier le site d'injection pour prévenir l'apparitionde lipoatrophies.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

La somatropine ne doit pas être utilisée s’il existe le moindre élémenten faveur d’une activité tumorale. Les tumeurs intracrâniennes doivent êtreinactives et tout traitement anti-tumoral doit être terminé avant de commencerle traitement par hormone de croissance. Le traitement devra être interrompu encas d’élément signifiant une croissance tumorale.

La somatropine ne devra pas être utilisée pour améliorer la croissancestaturale chez des enfants dont les épiphyses sont soudées.

Les patients présentant un état critique aigu souffrant de complicationsse­condaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une interventionchi­rurgicale abdominale, un polytraumatisme accidentel, une insuffisanceres­piratoire aiguë ou à une situation similaire ne devront pas être traitéspar la somatropine (voir rubrique 4.4).

Chez les enfants présentant une insuffisance rénale chronique, letraitement par Norditropine SimpleXx devra être suspendu en cas detransplantation rénale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et lenuméro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Les enfants traités par la somatropine devront être suivis régulièrementpar un médecin spécialisé dans la croissance. Le traitement par lasomatropine devra toujours être instauré par un médecin spécialisé etexpérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’insuffisance en hormonede croissance. Ceci est également valable pour le suivi des cas de syndrome deTurner, d’insuffisance rénale chronique, du retard de croissance chez lesenfants nés petits pour l’âge gestationnel et du syndrome de Noonan. Lesdonnées sur la taille adulte définitive après traitement par Norditropinesont limitées chez les enfants présentant un syndrome de Noonan et ne sont pasdisponibles pour les enfants présentant une insuffisance rénale chronique.

La dose journalière maximale recommandée ne devra pas être dépassée(voir rubrique 4.2).

La stimulation de la croissance staturale chez les enfants ne peut se fairequ’avant la soudure des épiphyses.

Enfants

Traitement du déficit en hormone de croissance chez les patients présentantun syndrome de Prader-Willi

Des cas de mort subite ont été rapportés après l’initiation dutraitement par la somatropine chez des patients présentant un syndrome dePrader-Willi, et qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risquesuivants : obésité sévère, antécédents d’obstruction des voiesaériennes supérieures ou d’apnée du sommeil, ou d’infection respiratoirenon spécifiée.

Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, les autres raisonsmédicales ou traitements pouvant expliquer un retard de croissance devrontêtre exclus avant de commencer le traitement.

L’expérience en ce qui concerne l’initiation du traitement à proximitédu démarrage pubertaire chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnelest limitée. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’initier letraitement à proximité du démarrage pubertaire.

L’expérience chez les patients présentant un syndrome de Silver-Russellest limitée.

Syndrome de Turner

Il est recommandé de surveiller la croissance des mains et des pieds chezles patientes présentant un syndrome de Turner et traitées par la somatropine.Si une augmentation de la croissance des mains et des pieds est observée, unediminution de la dose vers la limite inférieure de l’intervalle de dosesdevra être envisagée.

Les filles présentant un syndrome de Turner présentent généralement unrisque accru de développer des otites moyennes, c’est pourquoi un examenotologique est recommandé au moins une fois par an.

Insuffisance rénale chronique

La posologie chez les enfants présentant une insuffisance rénale chroniqueest individuelle et doit être adaptée en fonction de la réponse individuelleau traitement (voir rubrique 4.2). Le retard de croissance lié àl’insuffisance rénale devra être clairement établi avant traitement par lasomatropine par le suivi de la croissance sous un traitement conservateuroptimal de l’insuffisance rénale pendant un an. Le traitement del’insuffisance rénale devra être maintenu et, si besoin, associé à ladialyse pendant la durée du traitement par la somatropine.

Les patients ayant une insuffisance rénale chronique développentha­bituellement une dégradation progressive de la fonction rénale liée àl’évolution naturelle de la maladie. Par prudence, lors du traitement par lasomatropine, la fonction rénale devra être surveillée pour dépister unedégradation excessive ou une augmentation de la filtration glomérulaire (quipourrait impliquer une hyperfiltration).

Scoliose

Une scoliose est connue pour être plus fréquente dans certains groupes depatients traités par somatropine comme ceux présentant un syndrome de Turneret un syndrome de Noonan. De plus, chez tous les enfants, la scoliose estsusceptible d'évoluer lors d’une croissance rapide. Il n’a pas étédémontré que la somatropine augmentait l’incidence ou la sévérité descolioses. Les signes de scoliose devront être surveillés au cours dutraitement.

Glycémie et insulinémie

Chez les enfants présentant un syndrome de Turner et chez les enfants néspetits pour l’âge gestationnel, il est recommandé de mesurerl’insu­linémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement puisannuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète (par exemple :antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistance sévère,acanthosis nigricans), un test d’hyperglycémie provoqué par voie orale devraêtre réalisé. Si un diabète clinique apparaît, la somatropine ne devra pasêtre administrée.

La somatropine ayant une influence sur le métabolisme glucidique, lespatients devront être surveillés afin de détecter une éventuelleinto­lérance au glucose.

IGF-1

Chez les enfants présentant un syndrome de Turner et chez les enfants néspetits pour l’âge gestationnel, il est recommandé de mesurer le tauxd’IGF-1 avant d’instaurer le traitement et par la suite de le mesurer deuxfois par an. Si, sur des mesures répétées, les taux d’IGF-1 sontsupérieurs à +2 DS par rapport aux normes pour l’âge et le stadepubertaire, la dose devra être diminuée afin d’obtenir un tauxd’IGF-1 dans les limites de la normale.

Une partie du gain de taille chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel traités par la somatropine pourrait disparaître si le traitementest arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.

Adultes

Déficit en hormone de croissance chez l’adulte

Le déficit en hormone de croissance chez l’adulte est une maladiechronique qui doit être traitée comme telle. Cependant, dans le déficit enhormone de croissance chez l’adulte, les données chez les patients âgés deplus de 60 ans et chez les patients traités depuis plus de cinq ans sontencore limitées.

Adultes et enfants

Pancréatite

Bien que rare, la pancréatite doit être envisagée chez les patientstraités par somatropine qui développent des douleurs abdominales, enparticulier chez les enfants.

Population générale

Tumeurs

Il n’y a aucune preuve en faveur d’une augmentation du risque de nouveauxcancers primitifs chez les enfants ou les adultes traités par lasomatropine.

Chez les patients en rémission complète de maladie tumorale bénigne oumaligne, le traitement par la somatropine n’a pas été associé à uneaugmentation du taux de récidive.

Une légère augmentation globale de tumeurs secondaires a été observéechez les patients traités par hormone de croissance et ayant eu un cancerpendant l’enfance, les tumeurs intracrâniennes étant les plus fréquentes.Le facteur de risque principal pour une tumeur secondaire semble être untraitement préalable par radiothérapie.

Les patients qui ont eu une rémission complète d’une maladie tumoralemaligne devront être suivis attentivement après le début de leur traitementpar la somatropine afin de détecter une éventuelle récidive du processustumoral.

Leucémies

Certains cas de leucémies ont été rapportés chez un petit nombre depatients présentant un déficit en hormone de croissance, dont certains avaientété traités par la somatropine. Cependant, il n’a pas été mis enévidence d’augmentation de l’incidence des leucémies chez les sujetsrecevant de la somatropine et ne présentant pas de facteurs deprédisposition.

Hypertension intracrânienne bénigne

En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, denausées et/ou vomissements, il est recommandé d’effectuer un fond d'œil àla recherche d’un œdème papillaire. En cas d’œdème papillaire confirmé,il faudra envisager un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne et letraitement par la somatropine devra être interrompu si nécessaire.

A l'heure actuelle, il n’y a pas suffisamment de données pour orienter ladécision thérapeutique chez les patients ayant une hypertensionin­tracrânienne résolue. Si le traitement par la somatropine est ré-instauré,une surveillance attentive afin de rechercher l’apparition de signesd'hyper­tension intracrânienne est nécessaire.

En cas de déficit somatotrope secondaire à une lésion intracrânienne, lespatients devront être examinés fréquemment afin de détecter une éventuellepro­gression ou récidive d’un processus malin sous-jacent.

Fonction thyroïdienne

La somatropine augmente la conversion extra-thyroïdienne de T4 en T3 et peutainsi révéler une hypothyroïdie débutante. C’est pourquoi la surveillancede la fonction thyroïdienne devra être effectuée chez tous les patients. Chezles patients présentant un hypopituitarisme, le traitement standard substitutifdoit être étroitement suivi lors de l’administration du traitement par lasomatropine.

Chez les patients présentant une maladie hypophysaire évolutive, unehypothyroïdie peut se développer.

Les patientes présentant un syndrome de Turner présentent un risque accrude développement d’hypothyroïdie primaire lié à des anticorpsanti-thyroïdiens. Sachant que l’hypothyroïdie interfère avec la réponse autraitement par la somatropine, les patients devront faire contrôlerrégu­lièrement leur fonction thyroïdienne et devront recevoir des hormonesthyroïdi­ennes en traitement de substitution si nécessaire.

Sensibilité à l’insuline

La somatropine pouvant diminuer la sensibilité à l’insuline, uneintolérance au glucose devra être recherchée chez les patients traités (voirrubrique 4.5). Chez les patients diabétiques, un ajustement de la dosed’insuline peut s’avérer nécessaire après initiation d’un traitement àbase de somatropine. Les patients présentant un diabète ou une intolérance auglucose devront être étroitement surveillés pendant le traitement par lasomatropine.

Anticorps

Comme avec tous les produits contenant de la somatropine, un faiblepourcentage de patients peut développer des anticorps anti-somatropine. Lepotentiel de liaison de ces anticorps est faible et il n’y a pas d’effet surla croissance. La recherche d’anticorps anti-somatropine devra êtreréalisée chez tous les patients ne répondant pas au traitement.

Insuffisance surrénalienne aiguë

L'initiation du traitement par la somatropine peut entraîner une inhibitionde la 11βHSD-1 et réduire les concentrations sériques de cortisol. Chez lespatients traités par la somatropine, une insuffisance surrénale centrale(secon­daire) non diagnostiquée auparavant peut être découverte et untraitement substitutif par glucocorticoïde peut être nécessaire. De plus, lespatients traités par glucocorticoïde pour une insuffisance surrénalienne­préalablement diagnostiquée peuvent nécessiter une augmentation de leursdoses d'entretien ou de leurs doses en cas de stress, après le début dutraitement par la somatropine (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec un traitement œstrogénique oral

Si une femme traitée par somatropine débute un traitement œstrogéniquepar voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de somatropinepour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l’intervalle normal pourl'âge. Inversement, si une femme sous somatropine interrompt un traitementœstro­génique oral, il se peut que la dose de somatropine doive être réduitepour éviter un excès d'hormone de croissance et / ou des effets indésirables(voir rubrique 4.5).

Epiphysiolyse de la tête fémorale

Chez les patients présentant des troubles endocriniens, y compris undéficit en hormone de croissance, des épiphysiolyses de la tête fémoralepeuvent apparaître plus fréquemment que dans la population générale. Unpatient traité par somatropine qui se met à boiter ou se plaint de douleurs auniveau de la hanche ou du genou doit être examiné par un médecin.

Expérience issue des essais cliniques

Deux essais cliniques contrôlés versus placebo menés chez des patientshospi­talisés en unités de soins intensifs ont démontré une augmentation dela mortalité chez les patients présentant un état critique aigu dû à descomplications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou àune intervention chirurgicale abdominale, à un polytraumatisme accidentel ou àune insuffisance respiratoire aiguë, et qui ont été traités par de fortesdoses de somatropine (5,3 à 8 mg/jour). La sécurité relative à lapoursuite du traitement par la somatropine chez les patients recevant des dosessubstitutives dans les indications validées et qui développent un étatcritique aigu n’a pas été établie. Par conséquent, le bénéfice potentielde la poursuite du traitement par la somatropine chez les patients en étatcritique aigu devra être évalué au regard de ce risque potentiel.

Un essai clinique randomisé, en ouvert, mené chez des patients présentantun syndrome de Turner (dose de 0,045 à 0,090 mg/kg/jour) a montré unetendance de risque dose-dépendant d’otites externes et d’otites moyennes.L’au­gmentation des infections de l’oreille n’a pas conduit à uneaugmentation des opérations de l’oreille/inser­tions de tube de drainagetympanique par rapport au groupe ayant la plus faible dose dans l’essai.

Excipients

Norditropine contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 1,5 ml,c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Un traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe l’effetstimulant de la croissance de Norditropine SimpleXx. Le traitement substitutifpar glucocorticoïdes des patients présentant un déficit en ACTH doit êtreajusté avec précaution afin d'éviter tout effet inhibiteur sur lacroissance.

L'hormone de croissance diminue la conversion de la cortisone en cortisol etpeut mettre en évidence une insuffisance surrénale centrale non encorediagnostiquée ou rendre inefficaces de faibles doses des glucocorticoïdes(vo­ir rubrique 4.4).

Chez les femmes sous traitement œstrogénique substitutif par voie orale,une dose plus élevée d'hormone de croissance peut être nécessaire pouratteindre l’objectif du traitement (voir rubrique 4.4).

Selon les résultats d’une étude d’interaction réalisée chez desadultes présentant un déficit en hormone de croissance, l’administration dela somatropine peut augmenter la clairance des composés connus pour êtremétabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. En particulier, laclairance des composés métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (par exemple :hormones sexuelles stéroïdes, corticostéroïdes, anticonvulsivants etciclosporine) peut être augmentée, entraînant une diminution des tauxplasmatiques de ces composés. La conséquence clinique est inconnue.

L’effet de la somatropine sur la taille définitive peut aussi êtreinfluencé par un traitement simultané avec d’autres hormones, comme lesgonadotrophines, les stéroïdes anabolisants, les estrogènes et les hormonesthyroïdi­ennes.

Chez les patients traités par de l’insuline, un ajustement de la dosed’insuline pourra être nécessaire après l’initiation du traitement par lasomatropine (voir rubrique 4.4).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour juger del’effet sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal,l'accou­chement ou le développement post-natal. Il n’existe pas de donnéescliniques chez la femme enceinte.

Par conséquent, les produits contenant de la somatropine ne sont pasrecommandés pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréern’utilisant pas de méthode contraceptive.

Aucune étude clinique n’a été réalisée avec les produits contenant dela somatropine chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropineest excrétée dans le lait maternel humain. En conséquence, une attentionparti­culière devra être exercée lorsque des médicaments contenant de lasomatropine sont administrés chez les femmes qui allaitent.

Les études sur la fertilité n’ont pas été réalisées avecNorditropine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Norditropine SimpleXx n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le déficit en hormone de croissance est caractérisé par un déficit duvolume extracellulaire. Lorsqu’un traitement par la somatropine est initié,ce déficit est rectifié. Une rétention hydrique avec des œdèmespériphériques peut survenir plus particulièrement chez les adultes. Lesyndrome du canal carpien est peu fréquent, mais peut apparaître chez lesadultes. Ces symptômes sont normalement transitoires, sont dose-dépendants etpeuvent nécessiter une diminution temporaire de la dose.

Des arthralgies modérées, des douleurs musculaires et des paresthésiespeuvent également survenir mais en général ces symptômes sontautolimitants.

Les effets secondaires chez les enfants sont peu fréquents ou rares.

Selon les expériences sur les essais cliniques :

Chez les enfants présentant un syndrome de Turner, une augmentation de lacroissance des mains et des pieds a été rapportée pendant le traitement parla somatropine.

Chez des patientes présentant un syndrome de Turner et traitées par defortes doses de Norditropine, un essai clinique randomisé, en ouvert arapporté une tendance à l’augmentation de l’incidence des otites moyennes.Cependant, l’augmentation des infections de l’oreille n’a pas conduit àune augmentation des opérations de l’oreille/inser­tions de tube de drainagetympanique par rapport au groupe ayant la plus faible dose dans l’essai.

Expérience après mise sur le marché :

En complément des effets indésirables mentionnés ci-dessus, ceuxprésentés ci-dessous ont été spontanément rapportés et sont globalementcon­sidérés comme potentiellement liés au traitement par Norditropine. Lafréquence de ces effets indésirables ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles :

· Tumeurs bénignes et malignes (y compris kystes et polypes) : certains casde leucémies ont été rapportés chez un faible nombre de patients présentantun déficit en hormone de croissance (voir rubrique 4.4).

· Affections du système immunitaire : hypersensibilité (voir rubrique4.3). Formation d’anticorps dirigés contre la somatropine. Le taux de cesanticorps et leur capacité de liaison ont été très faibles et n’ont pas eude retentissement sur la croissance après l’administration deNorditropine.

· Affections endocriniennes : hypothyroïdie. Diminution des taux sériquesde thyroxine (voir rubrique 4.4).

· Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie (voirrubrique 4.4).

· Affections du système nerveux : hypertension intracrânienne bénigne(voir rubrique 4.4).

· Affections musculo-squelettiques et systémiques : maladie deLegg-Calvé-Perthes. La maladie de Legg-Calvé-Perthes surviendrait plusfréquemment chez les patients de petite taille.

· Investigations : augmentation du taux de phosphatase alcaline dansle sang.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Un surdosage aigu peut entraîner initialement une hypoglycémie, suivied'une hyperglycémie.

L’hypoglycémie a été mise en évidence par un examen sanguin mais sanssignes cliniques.

Un surdosage à long terme pourrait entraîner des signes et des symptômescorres­pondant aux effets connus d’un excès en hormone de croissancehumaine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : somatropine et agonistes de la somatropine,code ATC : H01AC01.

Norditropine SimpleXx contient de la somatropine, l'hormone de croissancehumaine produite par la technique de l’ADN recombinant. Il s’agit d’unpeptide anabolisant de 191 acides aminés stabilisés par deux ponts disulfureset sa masse moléculaire est de 22 000 Daltons environ.

Les effets principaux de la somatropine sont la stimulation de la croissanceosseuse et somatique ainsi qu’un effet métabolique important.

Le traitement d'un déficit en hormone de croissance entraîne unenormalisation de la composition corporelle avec une augmentation de la massemaigre et une diminution de la masse grasse.

Les actions de la somatropine s’exercent en majorité par le biais del’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) qui est produit dans tous les tissus del’organisme, mais essentiellement par le foie. L’IGF-1 se fixe à plus de90 % aux protéines liantes (IGFBP), la principale d’entre elles étantl’IGFBP-3.

Cette hormone a un effet lipolytique et évite une déperdition protéique,en particulier lors d’un stress.

La somatropine favorise également le renouvellement osseux objectivé parune augmentation des taux plasmatiques des marqueurs biochimiques osseux. Chezl’adulte la masse osseuse diminue légèrement pendant les premiers mois detraitement à cause d’une résorption osseuse plus importante, cependant lamasse osseuse augmente au cours d’un traitement au long cours.

Lors des essais cliniques chez des enfants nés petits pour l’âgegestationnel, des doses de 0,033 et 0,067 mg/kg/jour ont été utiliséesjusqu’à atteinte de la taille finale. Pour 56 patients traités en continuet qui ont atteint (ou presque) leur taille finale, la variation moyenne detaille depuis le début du traitement était de +1,90 DS (0,033 mg/kg/jour) et+2,19 DS (0,067 mg/kg/jour). Les données de la littérature suggèrent unecroissance tardive de 0,5 DS chez les enfants nés petits pour l’âgegestationnel non traités et sans rattrapage spontané précoce de croissance.Les données de sécurité à long terme sont encore limitées.

Un effet stimulant de la croissance a été observé après 104 semaines(critère principal) et 208 semaines de traitement avec une dose quotidienne deNorditropine de 0,033 mg/kg/jour et de 0,066 mg/kg/jour chez 51 enfants depetite taille liée au syndrome de Noonan âgés entre 3 et < 11 ans.

Une augmentation statistiquement significative de la taille moyenne en DS del’inclusion à la semaine 104 (critère principal) a été observée à ladose de 0,033 mg/kg/jour (0,84 DS) et à la dose de 0,066 mg/kg/j­our(1,47 DS). Une différence moyenne de 0,63 DS [IC à 95 % : 0,38 ; 0,88] aété observée entre les groupes à la semaine 104 ; la différence était plusimportante après la semaine 208 avec une différence moyenne de 0,99 DS [ICà 95 % : 0,62 ; 1,36] (figure 1).

Figure 1 Croissance en DS – de l’inclusion à la semaine 208

La vitesse moyenne de croissance et la vitesse de croissance en DS ontaugmenté considérablement depuis l’inclusion au cours de la première annéede traitement, avec une augmentation plus importante à la dose de0,066 mg/kg/jour par rapport à la dose de 0,033 mg/kg/jour. La vitesse decroissance moyenne en DS était maintenue au-dessus de 0 dans les deux groupesaprès un traitement de deux ans et également après quatre ans de traitementdans le groupe avec 0,066 mg/kg/jour. La vitesse de croissance en DS étaitsupérieure avec 0,066 mg/kg/jour par rapport à 0,033 mg/kg/jour pendanttoute la durée de l’étude (figure 2).

Figure 2 Vitesse de croissance en DS – de l’inclusion à lasemaine 208

Les données de la taille finale ont été collectées chez 24 patientspé­diatriques (18 inclus dans une étude de deux ans, prospective, en ouverte,randomisée, en groupes parallèles et six patients ayant suivi le protocolesans randomisation). Après l’étude initiale prospective de deux ans,Norditropine a été poursuivi jusqu’à la taille finale. À la fin dutraitement, la majorité des patients (16 sur 24) ont atteint une taille finaledans l’intervalle de référence nationale normale (> 2 DS).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après perfusion intraveineuse de Norditropine (33 ng/kg/min pendant3 heures) chez neuf patients présentant un déficit en hormone de croissance,les résultats ont été les suivants : demi-vie sérique de 21,1 ± 1,7 min,clairance métabolique de 2,33 ± 0,58 ml/kg/min et volume de distribution de67,6 ± 14,6 ml/kg.

L’injection sous-cutanée de 2,5 mg/m² de Norditropine SimpleXx à31 sujets sains (la somatropine endogène étant inhibée par perfusioncontinue de somatostatine) a donné les résultats suivants : concentration­maximale d’hormone de croissance (42 à 46 ng/ml) après environ 4 heures.Puis le taux d’hormone de croissance a diminué avec une demi-vie d’environ2,6 he­ures.

De plus, il a été démontré après injection sous-cutanée chez des sujetssains que les différentes concentrations de Norditropine SimpleXx étaientbioéqu­ivalentes entre elles et avec la Norditropine pour reconstitution.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets pharmacologiques généraux sur le système nerveux central (SNC),les systèmes cardio-vasculaire et respiratoire après l’administration deNorditropine SimpleXx avec et sans dégradation forcée ont été étudiés chezla souris et le rat ; la fonction rénale a aussi été évaluée. L’effet duproduit dégradé n’est pas différent de celui de Norditropine SimpleXx etNorditropine. Les trois préparations ont montré la diminution dose-dépendanteattendue du volume urinaire et de la rétention de sodium et des chlorures.

Chez le rat, il a été démontré une pharmacocinétique similaire entreNorditropine SimpleXx et Norditropine. Il a également été montré queNorditropine SimpleXx dégradé est bioéquivalent à Norditropine SimpleXx.

Aucune toxicité ni altération des tissus musculaires n’a été révéléelors des études de toxicité à doses uniques ou répétées et des études detolérance locale avec Norditropine SimpleXx et le produit de dégradation.

La toxicité du poloxamère 188 a été testée chez la souris, le rat, lelapin et le chien et aucune toxicité particulière n’a été détectée.

Le poloxamère 188 a été rapidement absorbé au site d’injection sansrétention significative de la dose au niveau du site d’injection. Lepoloxamère 188 a été excrété principalement par voie urinaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, histidine, poloxamère 188, phénol, eau pour préparationsin­jectables, acide chlorhydrique pour ajustement du pH, hydroxyde de sodium pourajustement du pH.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture : à conserver au maximum 4 semaines auréfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Alternativement le médicament peut êtreconservé au maximum 3 semaines à une température ne dépassantpas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) dans l’emballageex­térieur, afin de le protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Ne pas conserver à proximité des éléments de refroidissement.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Norditropine SimpleXx 5 mg/1,5 ml :

5 mg dans 1,5 ml de solution en cartouche (verre de type I) fermée àl’extrémité inférieure par un bouchon en caoutchouc (fermetures encaoutchouc de type I) en forme de piston et à l’extrémité supérieure parun bouchon laminé en caoutchouc (fermetures en caoutchouc de type I) en formede disque et scellé par une capsule en aluminium. La capsule en aluminium estscellée par une capsule colorée (orange). Boîtes de 1 et 3 cartouches et unemballage multiple avec 5 boîtes de 1 cartouche.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les cartouches sont conditionnées sous blister dans un emballage.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Norditropine SimpleXx 5 mg/1,5 ml (orange) doit être prescrit pour êtreutilisé uniquement avec le stylo NordiPen au code couleur correspondant(Nor­diPen 5 (orange)). Si le stylo NordiPen au code couleur correspondantn’est pas utilisé, cela résultera à un dosage incorrect. Les instructionsd’u­tilisation de Norditropine SimpleXx dans NordiPen sont fournies dans leuremballage respectif. Les patients doivent être informés de lire trèsattentivement ces instructions.

Les patients ne doivent pas oublier de se laver les mains soigneusement avecdu savon et de l’eau et/ou un désinfectant avant tout contact avecNorditropine. Norditropine ne doit jamais être secoué fortement.

Ne pas utiliser Norditropine SimpleXx si la solution injectable d’hormonede croissance est opaque ou colorée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVO NORDISK

10–12 COURS MICHELET

92800 PUTEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 086 2 7 : 1,5 ml de solution injectable en cartouche (verre); boîte de 1.

· 34009 353 087 9 5 : 1,5 ml de solution injectable en cartouche (verre); boîte de 3.

· 34009 353 088 5 6 : 1,5 ml de solution injectable en cartouche (verre); boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes enpédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans lesservices spécialisés en pédiatrie ou en endocrinologie et maladiesmétabo­liques.

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