NOVACETOL (ASPIRINE PARACETAMOL), comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOVACETOL (ASPIRINE PARACETAMOL), comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acideacétylsa­licylique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........300,0 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............187,5 mg

Paracétamol granulé96*...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........65,1 mg

Codéinechlorhy­drate........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........10,0 mg

(soit en codéine baseanhydre..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............8,05 mg)

pour un comprimé

*Composition du paracétamol granulé 96 :

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.62,5 mg

Amidon demaïs.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2,6 mg

Pour la liste complète des excipients voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des douleurs d'intensité légère à modéréeet/ou des états fébriles, chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L’ADULTE

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés tels quels, avec un verre d’eau.

1 comprimé, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures minimum, ouéventuellement 2 comprimés en cas de douleur intense sans dépasser6 comprimés par jour.

Il n’est généralement pas nécessaire de dépasser 3 g de paracétamolpar jour. Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie maximalepeut être augmentée jusqu’à 4 g de paracétamol par jour (soit8 comprimés par jour).

Les prises doivent être espacées de préférence de 6 heures et au minimumde 4 heures.

Sujet âgé : la posologie initiale sera diminuée de moitié par rapport àla posologie conseillée chez l’adulte, et pourra éventuellement êtreaugmentée en fonction de la tolérance et des besoins.

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 ml/min), l’intervalle entre deux prises devra êtreaugmenté et sera au minimum de 8 heures. La dose de paracétamol ne devra pasdépasser 3 g par jour.

Les prises systématiques permettent d’éviter les oscillations de douleurou de fièvre : elles doivent être espacées d’au moins 4 heures.

La durée de traitement ne devra pas dépasser 5 jours en cas de douleurs et3 jours en cas de fièvre sans avis médical.

La dose journalière efficace la plus faible doit être envisagée sansexcéder 60 mg/kg/jour de paracétamol (sans dépasser 3 g/jour) dans lessituations suivantes :

· adultes de moins de 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· alcoolisme chronique,

· malnutrition chronique,

· déshydratation.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas :

· d’hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance hépato-cellulaire sévère,

· d’asthme et insuffisance respiratoire (en raison de la présence decodéine),

· antécédents d'asthme provoqué par l'administration de salicylés ou desubstances d'activité proche, notamment les anti-inflammatoires nonstéroïdiens,

· troisième trimestre de grossesse (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) pour des doses supérieures à 100 mg par jour (voirrubrique 4.6),

· chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6ultra-rapides,

· ulcère gastroduodénal en évolution,

· toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise,

· risque hémorragique,

· insuffisance hépatique sévère,

· insuffisance rénale sévère,

· insuffisance cardiaque sévère non contrôlée,

· en association avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine (voir rubrique 4.5) et pour des doses anti-inflammatoires (≥1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ouantipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour),

· en association avec les anticoagulants oraux pour des dosesanti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mgpar prise et/ou < 3 g par jour) chez un patient ayant des antécédentsd'ulcère gastro-duodénal (voir rubrique 4.5).

· au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

LIEES AU PARACETAMOL

Pour éviter un risque de surdosage :

· vérifier l’absence de paracétamol dans la composition d’autresmédica­ments,

· respecter les doses maximales recommandées.

Doses maximales recommandées :

· Chez l’adulte, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

· Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de :

o poids < 50 kg,

o insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

o insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2),

o alcoolisme chronique,

o malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),

o déshydratation (voir rubrique 4.2).

En cas de découverte d’une hépatite virale aiguë, il convientd’arrêter le traitement.

LIEES A LA CODEINE

L’usage prolongé de fortes doses de codéine peut conduire à un état dedépendance.

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pasà l’association codéine-paracétamol-aspirine.

L'absorption d'alcool pendant le traitement est déconseillée en raison dela présence de codéine.

En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenterl'im­portance de cette hypertension.

Même des doses thérapeutiques peuvent entraîner une augmentation de laformation du métabolite actif de la codéine (morphine) induisant un tableauclinique d’intoxication morphinique (voir rubrique 4.9).

Métabolisme CYP2D6 :

La codéine est métabolisée en morphine par l’enzyme hépatique CYP2D6,son métabolite actif. En cas de déficit ou absence de cette enzyme, l’effetanalgésique attendu ne sera pas obtenu. Il est estimé que jusqu’à 7% de lapopulation caucasienne peut présenter ce déficit.

Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a unrisque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effetsindésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment lacodéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans lesérum est plus élevé qu’attendu.

Les symptômes généraux de toxicité des opioïdes incluent une confusion,une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, desvomissements, une constipation et un manque d’appétit. Dans les cas graves,les patients peuvent présenter des symptômes de dépression respiratoire etcirculatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de trèsrares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans lesdifférentes populations sont résumées ci-dessous :

Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer un syndromedouloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plus souventassocié à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme du sphincterd'Oddi.

En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration.

Sujet âgé : diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à laposologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement enfonction de la tolérance et des besoins.

La prise concomitante de ce médicament est déconseillée avec :

· les agonistes-antagonistes morphiniques,

· la naltrexone,

· l’alcool (voir rubrique 4.5).

LIEES A L’ASPIRINE

En cas d'association à d'autres médicaments, pour éviter un risque desurdosage, vérifier l'absence d’aspirine dans la composition des autresmédicaments.

En cas d'administration à long terme de médicaments antalgiques à fortesdoses, la survenue de céphalées ne doit pas être traitée avec des doses plusélevées.

L'utilisation régulière d'antalgiques, en particulier l'association­d'antalgiques, peut conduire à des lésions rénales persistantes avec unrisque d'insuffisance rénale.

Dans certains cas de forme grave de déficit en G6PD, des doses élevéesd'acide acétylsalicylique ont pu provoquer des hémolyses. L'administrati­ond'acide acétylsalicylique en cas de déficit en G6PD doit se faire souscontrôle médical.

· La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cassuivants :

· antécédents d'ulcère gastroduodénal, d'hémorragie digestive ou degastrite,

· insuffisance rénale ou hépatique,

· asthme : la survenue de crise d'asthme, chez certains sujets, peut êtreliée à une allergie aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à l'acideacétyl­salicylique. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué,

· métrorragies ou ménorragies (risque d'augmentation de l'importance et dela durée des règles).

Des hémorragies gastro-intestinales ou des ulcères/perfo­rations peuventse produire à n'importe quel moment au cours du traitement sans qu'il y aitnécessairement de symptômes préalables ou d'antécédents. Le risque relatifaugmente chez le sujet âgé, le sujet de faible poids corporel, le maladesoumis à un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voirrubrique 4.5). En cas d'hémorragie gastro-intestinale, interrompreim­médiatement le traitement.

Compte-tenu de l'effet antiagrégant plaquettaire de l'acideacétyl­salicylique, apparaissant dès les très faibles doses et persistantplusieurs jours, il convient de prévenir le patient des risques hémorragiques­pouvant survenir en cas de geste chirurgical même mineur (ex: extractionden­taire).

L'acide acétylsalicylique modifie l'uricémie (à dose antalgique l'acideacétyl­salicylique augmente l'uricémie par inhibition de l'excrétion del'acide urique, aux doses utilisées en rhumatologie, l’acideacétyl­salicylique à un effet uricosurique).

La prise concomitante de ce médicament est déconseillée avec :

· les anticoagulants oraux, pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d’acide acétylsalicylique etchez un patient n’ayant pas d’antécédents d’ulcère gastro-duodénal(voir rubrique 4.5),

· les anticoagulants oraux, pour des doses antiagrégantes d’acideacétyl­salicylique (de 50 mg à 375 mg par jour) et chez un patient ayant desantécédents d’ulcère gastro-duodénal (voir rubrique 4.5),

· les anti-inflammatoires non stéroïdiens pour des dosesanti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), antalgiques ouantipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d’acideacétyl­salicylique,

· le clopidogrel (en dehors des indications validées pour cette associationà la phase aiguë du syndrome coronarien),

· glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) pour desdoses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) d’acideacétyl­salicylique (voir rubrique 4.5),

· héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines nonfractionnées : doses curatives et/ou sujet âgé pour des dosesanti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou antalgiquesou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d’acideacétyl­salicylique,

· pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible àmodérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et80 ml/min),

· la ticlopidine,

· les uricosuriques (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES AU PARACETAMOL

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi :

+ Anticoagulants oraux :

Risque d’augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours. Contrôle régulier de l’INR. Adaptationéven­tuelle de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement parle paracétamol et après son arrêt.

Interactions avec les examens paracliniques :

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l’acide urique sanguinpar la méthode à l'acide phosphotungstique.

LIEES A LA CODEINE

Associations déconseillées

+ Agonistes-antagonistes morphiniques

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.L'al­tération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhiculeset l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées ou demédicaments contenant de l'alcool.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

Associations à prendre en compte

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like,antitussifs morphiniques vrais, benzodiazépines et apparentés, barbituriques,mét­hadone

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres quebenzodiazépines (par exemple méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux,du baclofène et du thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

LIEES A L’ASPIRINE

Risque lié à l'effet antiagrégant plaquettaire :

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurspropriétés antiagrégantes plaquettaires: l'abciximab, l'acideacétyl­salicylique et le clopidogrel, l'époprosténol, l'éptifibatide etl'iloprost, la protéine C activée recombinante, la protéine C humaine, letirofiban et la ticlopidine.

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque desaignement, de même que leur association à l'héparine et aux moléculesappa­rentées, aux anticoagulants oraux et aux autres thrombolytiques, et doitêtre prise en compte en maintenant une surveillance clinique régulière.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Anticoagulants oraux

Pour des dose anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g parjour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par priseet/ou < 3 g par jour) d’acide acétylsalicylique et en casd’antécédents d’ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’antécédentd’ul­cère gastro-duodénal.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg / semaine

Pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g parjour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par priseet/ou < 3 g par jour) d’acide acétylsalicylique.

Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par l'acideacétyl­salicylique).

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Anticoagulants oraux

Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique.

+ Anticoagulants oraux

Pour des doses antiagrégantes d’acide acétylsalicylique (de 50 mg à375 mg par jour) et en cas d’antécédents d’ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’antécédentsd’ul­cère gastro-duodénal. Nécessité d’un contrôle, en particulier dutemps de saignement.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Clopidogrel (en dehors des indications validées pour cette association àla phase aiguë du syndrome coronarien)

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Pour les doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour).

Majoration du risque hémorragique.

+ Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines nonfractionnées (doses curatives et/ou sujet âgé)

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ouantipyrétique.

+ Pemetrexed

Chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairancede la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min), risque de majorationde la toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance rénale par l’acideacétyl­salicylique à doses anti-inflammatoires soit ≥ 1 g par prise et/ou≥ 3 g par jour.

+ Ticlopidine

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Uricosuriques (benzbromarone, probénécide)

Diminution de l'effet uricosurique par compétition de l'élimination del'acide urique au niveau des tubules rénaux.

Associations faisant l’objet de précautions d'emploi

+ Diurétiques, Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour): insuffisance rénale aiguëchez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulairese­condaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Parailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Avec l’acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques ouantipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ouanti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).Majoration dela toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de laclairance rénale par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de lafonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg /semaine

Pour des doses antiagrégantes plaquettaires d’acide acétylsalicyli­que(50 à 375 mg par jour). Majoration de la toxicité, notamment hématologique,du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par l’acideacétyl­salicylique).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de lafonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, risque de majoration dela toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance rénale par l’acideacétyl­salicylique à doses anti-inflammatoires soit ≥ 1 g par prise et/ou≥ 3 g par jour.

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l’absorption digestive de l’acide acétylsalicylique.

Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance (2 heures)de l’acide acétylsalicylique.

+ Clopidogrel (dans les indications validées pour cette association à laphase aiguë du syndrome coronarien)

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires.

Surveillance clinique.

Associations à prendre en compte

+ Anticoagulants oraux

Pour des doses antiagrégantes d’acide acétylsalicylique (de 50 mg à375 mg par jour).

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’ulcèregastro-duodénal.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Pour des doses antiagrégantes d’acide acétylsalicylique (de 50 mg à375 mg par jour).

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Déférasirox

Avec l’acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques ouantipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ouanti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Pour les doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) d’acide acétylsalicylique.

Majoration du risque hémorragique.

+ Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines nonfractionnées : doses curatives et/ou sujet âgé

Pour des doses antiagrégantes d’acide acétylsalicylique (de 50 mg à375 mg par jour).

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire)et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique.

+ Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines nonfractionnées : doses préventives

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de65 ans, l'association de l'héparine à doses préventives, à l'acideacétyl­salicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte enmaintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Majoration du risque hémorragique.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En clinique, les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidenced’effet malformatif ou fœtotoxique à l’utilisation aux posologies usuellesdu paracétamol.

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence uneaugmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart desétudes épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

En cas d’administration en fin de grossesse, tenir compte de sespropriétés morphinomimétiques de ce médicament (risque théorique dedépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avantl’accouche­ment, risque de syndrome de sevrage en cas d’administrati­onchronique en fin de grossesse).

D’une façon générale, l’acide acétylsalicylique ne doit pas êtreprescrit au cours de la grossesse.

Faibles doses, inférieures à 100 mg par jour

Les études cliniques montrent que des doses inférieures à 100 mg/joursemblent être sûres dans le cas d’utilisations obstétricales limitéesnécessitant une surveillance spéciale.

Doses comprises entre 100 et 500 mg par jour

L'expérience clinique concernant l'administration de doses comprises entre100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, lesrecommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jours'appliquent à ces doses.

Doses supérieures ou égales à 500 mg par jour

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter ledéroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du fœtus.Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse.

Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de1 %, à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de ladose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de lasynthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoireaccrue et une augmentation de la létalité embryo-fœtale.

De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compriscardio­vasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse de lagestation.

Sauf nécessité absolue, l'acide acétylsalicylique ne doit donc pas êtreprescrit au cours des 24 premières semaines d’aménorrhée (5 mois degrossesse révolus). Si de l'acide acétylsalicylique est administré chez unefemme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois (5 moisrévolus), la dose devra être la plus faible possible et la durée dutraitement la plus courte possible.

Au delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus), tous lesinhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtusà :

· une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artérielet hypertension artérielle pulmonaire),

· un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénaleassociée à un oligohydramnios.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d'une action anti-agrégantepouvant survenir même après administration de très faibles doses demédicament,

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence, l'acide acétylsalicylique est contre-indiqué au delà de24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) (voir rubrique 4.3).

Allaitement :

L’acide acétylsalicylique, le paracétamol et la codéine passent dans lelait maternel.

La codéine ne doit pas être utilisée durant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actifpeuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et ilest peu probable qu’elle entraine des effets indésirables chez l’enfantallaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide,une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présentedans le lait maternel. Dans de très rares cas, ces taux élevés peuvententrainer des symptômes de toxicité opioïde chez l’enfant qui peuvent êtrefatals.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence decodéine.

4.8. Effets indésirables

LIES AU PARACETAMOL

· quelques rares cas de réactions d'hypersensibilité à type de chocanaphylactique, œdème de Quincke, érythème, urticaire, rash cutané ontété rapportées. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament etdes médicaments apparentés,

· de très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénieont été signalés.

LIES A LA CODEINE

Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sontcomparables à ceux des autres opiacés, mais ils sont plus rares et plusmodérés. Possibilité de :

· sédation, euphorie, dysphorie,

· myosis, rétention urinaire,

· réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire et rash),

· constipation, nausées, vomissements,

· somnolence, états vertigineux,

· bronchospasme, dépressions respiratoires (voir rubrique 4.3),

· syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique,é­vocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez lespatients cholécystectomisés,

· pancréatite : de très rares cas de pancréatite ont été signalés.

Aux doses suprathérapeu­tiques: il existe un risque de dépendance et desyndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chezl'utilisateur et le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine.

LIES A L’ASPIRINE

La fréquence des effets indésirables ne peut pas être estimée. De cefait, les fréquences sont référencées comme indéterminées.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Syndromes hémorragiques (épistaxis, gingivorragies, purpura…) avecaugmentation du temps de saignement. Cette action persiste de 4 à 8 joursaprès arrêt de l’acide acétylsalicylique. Elle peut créer un risquehémorragique en cas d’intervention chirurgicale.

Des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales peuvent égalementsurvenir.

Affections du système immunitaire

· réactions d’hypersensibilité,

· réactions anaphylactiques,

· asthme,

· œdème de Quincke.

Affections du système nerveux

· céphalées, vertiges,

· sensation de baisse de l'acuité auditive,

· bourdonnements d'oreille.

Qui sont habituellement la marque d'un surdosage.

Hémorragies intracrâniennes.

Affections gastro-intestinales

· douleurs abdominales,

· hémorragies digestives patentes ou occultes (hématémèse, Melæna…),respon­sables d'une anémie ferriprive. Ces hémorragies sont d'autant plusfréquentes que la posologie est plus élevée.

· ulcérations gastriques et perforations.

Troubles hépatobiliaires

· Insuffisance hépatique,

· des élévations des transaminases, habituellement réversibles àl’arrêt ont été rapportées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· urticaire,

· réactions cutanées.

Troubles généraux et au site d’administration

Syndrome de Reye (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

LIE AU PARACETAMOL

L'intoxication est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez lesjeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentellefré­quente) où elle peut être mortelle.

Symptomatologie

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissentgé­néralement dans les 24 premières heures.

Un surdosage à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl'adulte et 150 mg/kg chez l'enfant en une seule prise, provoque une cytolysehépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible setraduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, uneencéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et entraîner la mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, dela lacticodéshydro­génase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

Conduite à tenir

· transfert immédiat en milieu hospitalier,

· prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial duparacétamol,

· évacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique,

· le traitement du surdosage comprend classiquement l’administration aussiprécoce que possible de l’antidote N-acétylcystéine par voie IV ou voieorale si possible avant la dixième heure,

· traitement symptomatique.

LIE A LA CODEINE

Symptomatologie

Chez l'adulte : dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose,bradyp­née), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdème pulmonaire(plus ra­re).

Chez l'enfant : (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique): bradypnée,pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminoli­bération ;flush et œdème du visage, éruption urticarienne, rétention d'urine.

Conduite à tenir

· assistance respiratoire,

· Naloxone.

LIE A L'ASPIRINE

L'intoxication est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez lesjeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentellefré­quente) où elle peut être mortelle.

Symptômes

· Intoxication modérée : bourdonnements d'oreille, sensation de baisse del'acuité auditive, céphalées, vertiges sont la marque d'un surdosage etpeuvent être contrôlés par réduction de la posologie.

· Intoxication sévère : chez l’enfant, le surdosage peut être mortel àpartir de 100 mg/kg en une seule prise. Les symptômes sont : fièvre,hyperven­tilation, cétose, alcalose respiratoire, acidose métabolique, coma,collapsus cardio-vasculaire, insuffisance respiratoire, hypoglycémieim­portante.

Conduite à tenir

· transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé,

· décontamination digestive et administration de charbon activé,

· contrôle de l'équilibre acide base,

· diurèse alcaline permettant d'obtenir un pH urinaire entre 7,5 et 8,possibilité d'hémodialyse dans les intoxications graves,

· traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES

ANTALGIQUE PERIPHERIQUE.

ANALGESIQUE OPIOÏDE

(N : système nerveux central)

Association de trois principes actifs :

· Paracétamol : antalgique périphérique, antipyrétique.

· Codéine Chlorhydrate : la codéine est un antalgique à faible actioncentrale. Elle exerce son effet grâce à son action sur les récepteursopioïde µ bien que son affinité pour ces récepteurs soit faible. Son effetanalgésique est du à sa conversion en morphine. La codéine, en particulierlor­squ’elle est associée à d’autres antalgique comme le paracétamol amontré son efficacité dans le traitement des douleurs aigues nociceptives.

· Acide acétylsalicylique : L'acide acétylsalicylique appartient au groupedes anti-inflammatoires non stéroïdiens ayant des propriétés antalgiques,an­tipyrétiques et anti-inflammatoires. Son mécanisme d'action repose surl'inhibition irréversible des enzymes cyclo-oxygénase impliquées dans lasynthèse des prostaglandines.

L'acide acétylsalicylique inhibe également l'agrégation plaquettaire enbloquant la synthèse plaquettaire du thromboxane A2.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol, la codéine et ses sels ont une absorption et une cinétiquesuper­posables qui ne sont pas modifiées lorsqu’ils sont associés.

PARACETAMOL

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes aprèsingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques.

Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d'unintermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans lesconditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathionréduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et àl'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, laquantité de ce métabolite toxique est augmentée.

L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.

· Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et deses métabolites est retardée.

· Sujet âgé: la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

CODEINE

La codéine est absorbée assez rapidement au niveau intestinal.

· La concentration plasmatique maximale est atteinte en 60 minutes.

· Demi-vie plasmatique de l'ordre de 3 heures (chez l'adulte).

· La codéine et ses sels sont métabolisés au niveau du foie et sontexcrétés par voie urinaire sous forme inactive composée essentiellement dedérivés glycuroconjugués. Ils ont peu d’affinité pour les récepteursopioïdes.

· La codéine et ses sels traversent le placenta et diffusent dans le laitmaternel.

ASPIRINE

L'acide acétylsalicylique est rapidement et presque complètement absorbépar voie orale.

Les pics plasmatiques sont atteints en 25 à 60 minutes.

La biodisponibilité de l'acide acétylsalicylique varie selon les doses:elle est d'environ 60% pour les doses inférieures à 500 mg et 90 % pour lesdoses supérieures à 1 g en raison de la saturation de l'hydrolysehé­patique.

L'acide acétylsalicylique subit une hydrolyse rapide pré systémique etsystémique donnant de l'acide salicylique (métabolite également actif).

L'acide acétylsalicylique et l'acide salicylique diffusent rapidement danstous les tissus. Ils traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dansle lait maternel.

L'acide salicylique est en grande partie lié aux protéines du plasma (à90 %).

La demi-vie plasmatique est de 15 à 20 minutes pour l'acideacétyl­salicylique, de 2 à 4 h pour l'acide salicylique.

L'acide acétylsalicylique est fortement métabolisé au niveau hépatique.Il est excrété principalement par voie urinaire sous forme d'acide salicyliqueet de conjugué glucuronide ainsi que sous forme d'acide salicylurique etd'acide gentésique

5.3. Données de sécurité préclinique

ASPIRINE

Potentiel mutagène et cancérogène.

L'acide acétylsalicylique a fait l'objet de très nombreuses étudesprécliniques effectuées in vitro et in vivo dont l'ensemble des résultats n'arévélé aucune raison de suspecter un effet mutagène.

Les études à long terme effectuées chez le rat et la souris n'ont indiquéaucun effet cancérogène de l'acide acétylsalicylique.

PARACETAMOL

Sans objet.

CODEINE

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide stéarique, Hydroxypropyl­cellulose, Silice colloïdale, Cellulosemicro­cristalline, Amidon de maïs.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l’abri de l’humidité et à une température inférieureà 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE PHARMASTRA

2 C RUE DU MARECHAL DE LATTRE DE TASSIGNY

67460 SOUFFEL­WEYERSHEIM

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 3400932505654 : 30 comprimés sous blister (PVC + Aluminium)

· CIP 3400934046957 : 24 comprimés sous plaquettes (P.V.C / Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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