OCTREOTIDE HOSPIRA 500 microgrammes/1 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OCTREOTIDE HOSPIRA 500 microgrammes/1 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Octréotide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............500 μg

Sous forme d'acétate d'octréotide

Pour 1 ml.

Excipient à effet notoire : sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contrôle des symptômes et diminution des taux circulants d'hormone decroissance (GH) et d’IGF-1 chez les patients acromégales mal contrôlésaprès chirurgie ou radiothérapie. OCTREOTIDE HOSPIRA est également indiquéchez les patients acromégales dont l'état de santé ne permet pas uneintervention ou qui la refusent, et pendant la période transitoire précédantla complète efficacité de la radiothérapie.

Soulagement des symptômes associés aux tumeurs endocrinesgastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple les tumeurscarcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde (voirrubrique 5.1).

OCTREOTIDE HOSPIRA n'est pas un médicament anticancéreux et n’est pas untraitement curatif pour ces patients.

Prévention des complications de la chirurgie pancréatique.

Traitement en urgence, et prévention de la récidive de l’hémorragie desvarices gastro-œsophagiennes chez les patients cirrhotiques. OCTREOTIDE HOSPIRAdoit être utilisé en association avec une thérapie spécifique telle que lasclérothérapie endoscopique.

Traitement des adénomes thyréotropes :

· lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ouradiothérapie,

· chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical,

· chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de laradiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Acromégalie

Dose initiale de 0,05 à 0,1 mg toutes les 8 à 12 heures, en injectionsous-cutanée (S.C.). L'ajustement posologique doit être fondé sur le dosagemensuel des taux de GH et IGF-1 (objectif : GH < 2,5 ng/ml ;IGF-1 normale), les symptômes cliniques et la tolérance. La posologiejourna­lière optimale est de 0,3 mg chez la plupart des patients. La dosemaximale de 1,5 mg par jour ne devrait pas être dépassée. Chez les patientstraités par une dose stable d’OCTREOTIDE HOSPIRA, un dosage du taux de GHdoit être réalisé tous les 6 mois.

Si aucune réduction satisfaisante du taux de GH et aucune amélioration dessymptômes cliniques n'ont été obtenues dans les 3 mois qui suivent le débutdu traitement par OCTREOTIDE HOSPIRA, celui-ci devrait être interrompu.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Dose initiale de 0,05 mg, 1 à 2 fois par jour, en injection sous-cutanée(S.C.). En fonction de la réponse clinique, de l'effet sur les taux d'hormonesproduites par les tumeurs (dans le cas de tumeurs carcinoïdes, sur l'excrétionurinaire d'acide 5-hydroxyindola­cétique), et de la tolérance, la posologiepeut être augmentée progressivement jusqu'à 0,1 à 0,2 mg, trois fois parjour. Dans des circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées peuvents'avérer nécessaires. Les doses d'entretien doivent être ajustées au caspar cas.

Pour le traitement des tumeurs carcinoïdes, en l'absence de bénéficeclinique après une semaine de traitement avec la dose maximale toléréed’OCTREOTIDE HOSPIRA, le traitement ne devrait pas être poursuivi.

Complications après une chirurgie pancréatique

Dose de 0,1 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours, en injectionsous-cutanée, avec administration de la dose initiale le jour de l'interventionau minimum 1 heure avant la laparotomie.

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

25 microgrammes/he­ure pendant 5 jours, en perfusion intraveineuse (I.V.)continue. OCTREOTIDE HOSPIRA peut être dilué dans une solution de NaCl à0,9 %.

Chez les patients cirrhotiques présentant une hémorragie des varicesgastro-œsophagiennes, OCTREOTIDE HOSPIRA a été bien toléré avec uneadministration par perfusion I.V. continue à des doses allant jusqu'à50 microgrammes/heure pendant 5 jours.

Adénomes thyréotropes

Une posologie de 0,1 mg, 3 fois par jour par injection sous cutanée(S.C.), est efficace dans la plupart des cas. La dose peut être adaptée enfonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Au minimum5 jours de traitement sont nécessaires pour juger de l'efficacité.

Population âgée

Il n’existe aucune preuve de diminution de la tolérance ou de nécessitéd’ajuster la posologie chez les patients âgés traités avec OCTREOTIDEHOSPIRA.

Population pédiatrique

L'expérience de l'utilisation d’OCTREOTIDE HOSPIRA chez l'enfant estlimitée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique, la demi-vie dumédicament peut être augmentée, nécessitant une adaptation de la dosed’entretien.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) del’octréotide injecté en sous-cutanée. Il n’est donc pas nécessaired'ajuster la dose d’OCTREOTIDE HOSPIRA.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume,entraînant des complications sévères (par exemple une altération du champvisuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. Encas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques­devraient être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l’hormone decroissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF-1 chez les patientesacro­mégales sont susceptibles de restaurer la fertilité. Il est doncconseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser un moyen decontraception adéquat durant un traitement par octréotide (voirrubrique 4.6).

Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patientstraités au long cours par octréotide.

Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours dutraitement par octréotide.

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Une adaptationposo­logique de médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ousubstances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.5).

L'octréotide inhibe la sécrétion de cholécystokinine, ce qui entraîneune diminution de la contractilité vésiculaire et un risque accru de formationde boue et de calculs biliaires. L’incidence de la formation de calculsbiliaires sous traitement au long cours par OCTREOTIDE HOSPIRA est estimée àenviron 15 à 30 %. La prévalence dans la population générale est environde 5 à 20 %. Il est cependant recommandé d’effectuer une échographie dela vésicule biliaire avant l’initiation du traitement par OCTREOTIDE HOSPIRApuis tous les 6 à 12 mois pendant le traitement. La présence de calculs chezles patients traités par OCTREOTIDE HOSPIRA est généralement asymptomatique ;les calculs symptomatiques doivent être traités soit par dissolution par desacides biliaires, soit par chirurgie.

Au cours du traitement des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques,de rares cas d’échappement soudain au contrôle symptomatique par OCTREOTIDEHOSPIRA peuvent se produire, avec réapparition rapide de symptômes sévères.Si le traitement est arrêté, les symptômes peuvent s’aggraver ouréapparaître.

OCTREOTIDE HOSPIRA peut altérer la glycorégulation en raison de son actioninhibitrice sur les sécrétions de GH, glucagon et insuline. La tolérance auglucose post-prandial peut être perturbée, et dans certains cas, unehyperglycémie persistante peut résulter d’une administration chronique. Descas d'hypoglycémie ont également été rapportés (voir rubrique 4.5).

Chez les patients ayant un insulinome, l’octréotide peut augmenterl’in­tensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le faitque l’octréotide inhibe de manière relativement plus importante lasécrétion de GH et du glucagon que celle de l’insuline, et que la durée deson action inhibitrice est plus courte sur l’insuline. Ces patients doiventêtre étroitement surveillés en début de traitement avec OCTREOTIDE HOSPIRAainsi qu’à chaque modification de posologie. L’administration plusfréquente de doses plus faibles peut réduire les fortes variations deglycémie observées (voir rubrique 4.5).

L'administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA peut réduire les besoins en insulinechez le diabétique de type 1. Chez les patients non diabétiques et lespatients présentant un diabète de type 2 avec des réserves d’insulinepar­tiellement intactes, l’administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA pourraitaugmenter la glycémie post-prandiale. Ainsi, il est recommandé de suivrerégulièrement la glycémie et le traitement antidiabétique (voirrubrique 4.5).

Puisqu’après des épisodes hémorragiques de varices œsophagiennes, ilexiste un risque plus élevé d’apparition de diabète insulino-dépendant oude modification des besoins en insuline chez les patients qui présentaient undiabète préexistant, une surveillance adaptée de l’équilibre glycémiqueest indispensable.

Dans une étude de toxicité de 52 semaines conduite chez le rat,principalement réalisée chez des mâles, des sarcomes ont été observés auniveau du site d'injection S.C., et ceci uniquement pour la dose la plusélevée (environ 8 fois la dose maximale administrée à l’homme basée surla surface corporelle). Chez le chien, aucune lésion hyperplasique ounéoplasique n’a été observée au site d'injection S.C. lors d’une étudede toxicité d’une durée de 52 semaines. Chez les patients traités parOCTREOTIDE HOSPIRA dont certains depuis 15 ans, il n’a jamais été rapportéde formation tumorale au site d’injection. Toutes les informations disponiblesà ce jour indiquent que les résultats observés chez le rat sont spécifiquesà cette espèce et n'ont pas de pertinence pour l'utilisation du médicamentchez l’homme (voir rubrique 5.3).

Chez certains patients, l’octréotide peut diminuer l’absorption deslipides alimentaires.

Chez certains patients traités avec l’octréotide, une diminution du tauxde vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il estrecommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement paroctréotide chez les patients ayant des antécédents de carence envitamine B12.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants,inhi­biteurs calciques ou substances agissant sur l’équilibrehydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés enmême temps qu’OCTREOTIDE HOSPIRA (voir rubrique 4.4).

Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuventêtre nécessaires en cas d'administration concomitante d’OCTREOTIDE HOSPIRA(voir rubrique 4.4).

Il a été montré qu’OCTREOTIDE HOSPIRA retarde l’absorption intestinalede la cimétidine.

L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine augmentela biodisponibilité de cette dernière.

Des données limitées de la littérature, indiquent que les analogues de lasomatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des substancesméta­bolisées par le cytochrome P450, ce qui pourrait être lié àl’inhibition de l’hormone de croissance. Comme on ne peut exclure quel’octréotide puisse avoir cet effet, les médicaments métabolisésprin­cipalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique(e­xemple : quinidine, terfénadine) doivent être utilisés avec prudence.

+ Ciclosporine

Avec la ciclosporine administrée par voie orale : baisse des concentration­ssanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale).

Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentration­splasmatiques et réduction de la posologie après l'arrêt du traitement parl'analogue de la somatostatine (voir rubrique 4.4).

+ Insuline

Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution ou augmentation desbesoins en insuline, par diminution ou augmentation de la sécrétion deglucagon endogène.

Prévenir le patient du risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie, renforcerl'au­tosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie de l'insulinependant le traitement par l'analogue de la somatostatine (voirrubrique 4.4).

+ Pioglitazone

Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution ou augmentationdes besoins en glitazone, par diminution ou augmentation de la sécrétion deglucagon endogène.

Renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologiede la glitazone pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine (voirrubrique 4.4).

+ Répaglinide

Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution ou augmentation desbesoins en répaglidine, par diminution ou augmentation de la sécrétion deglucagon endogène.

Renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie dela répaglidine pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine (voirrubrique 4.4).

+ Sulfamides hypoglycémiants

Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution ou augmentation desbesoins en sulfamide hypoglycémiant, par diminution ou augmentation de lasécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie dusulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par l'analogue de lasomatostatine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’exposition de la femme enceinte à l’octréotide sontlimitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas lesdonnées sur l’issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité desrapports a été reçue après la commercialisation de l’octréotide et plusde la moitié des expositions à l’octréotide pendant la grossesse a étérapportée chez des patientes acromégales. La plupart des patientes avaientété exposées à l’octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse,à une dose comprise entre 100 et 1200 microgram­mes/jour d’OCTREOTIDEHOS­PIRA. Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4 % descas de grossesse dont l’issue est connue sans qu’aucun lien de causalitén’ait été établi avec la prise d’octréotide.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser OCTREOTIDE HOSPIRA aucours de la grossesse (voir rubrique 4.4).

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Desétudes chez l’animal ont montré que l’octréotide est excrété dans lelait maternel. Au cours du traitement par OCTREOTIDE HOSPIRA, les patientes nedoivent pas allaiter.

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Unedescente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâlesdes femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant,l'oc­tréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelletraités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

OCTREOTIDE HOSPIRA n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront êtreincités à la prudence s’ils conduisent des véhicules ou utilisent desmachines s’ils ressentent des sensations vertigineuses, de l'asthénie/de lafatigue ou des céphalées au cours d’un traitement par OCTREOTIDEHOSPIRA.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avecl’octréotide sont des troubles gastro-intestinaux, des troubles du systèmenerveux, des troubles hépato-biliaires, et des troubles nutritionnels et dumétabolisme.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les étudescliniques avec l'octréotide étaient : diarrhées, douleurs abdominales,nau­sées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie etconstipation. D'autres effets indésirables ont été fréquemment rapportéscomme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des bouesbiliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par exemple : diminution de laTSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des sellesmolles, une intolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et unehypoglycémie.

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ci-dessous ont étérapportés lors des études cliniques avec l’octréotide :

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant defréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), incluant les casisolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirablessont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables listés dans le Tableau 2 ont été rapportésspon­tanément et il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquenceou la relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Tableau 2 Effets indésirables issus de la notification spontanée

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuventévoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominalepro­gressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défenseabdominales.

En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroîtprogres­sivement au cours du traitement.

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent être atténués enévitant de réaliser l'injection sous-cutanée au moment des repas,c’est-à-dire en injectant le produit entre deux repas ou avant lecoucher.

Réactions au site d'injection

La douleur, les sensations de piqûre, de picotements ou de brûlure au sited’injection sous-cutanée, avec rougeur et gonflement, durent rarement plus de15 minutes. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solutionatteindre la température ambiante avant l'injection ou en administrant un pluspetit volume à une concentration plus élevée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée,il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours parl’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle parmalabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées engénéral, dans les premières heures ou les premiers jours du traitement parOCTREOTIDE HOSPIRA, et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Parailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont étérapportés chez des patients traités au long cours par OCTREOTIDE HOSPIRA.

Affections cardiaques

Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromes carcinoïdes, desmodifications de l’ECG, telles que : allongement de l’intervalle QT,déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde Rprécoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observées.La relation entre ces événements et le traitement par acétate d’octréotiden’a cependant pas été établie car de nombreux patients présentaient despathologies cardiaques associées (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un nombre limité de cas de surdosages accidentels d’OCTREOTIDE HOSPIRAchez l’adulte et l’enfant a été rapporté. Pour les adultes, la doseallait de 2 400 à 6 000 microgram­mes/jour administrés en perfusioncontinue (100 – 250 microgram­mes/heure) ou sous-cutanée(1 500 mi­crogrammes/3 fois par jour). Les effets indésirables rapportésont été les suivants : arythmie, hypotension, arrêt cardiaque, hypoxiecérébrale, pancréatite, stéatose hépatique, diarrhée, faiblesse,lét­hargie, perte de poids, hépatomégalie et acidose lactique.

Chez l’enfant, la dose allait de 50 à 3 000 microgram­mes/jouradminis­trés en perfusion continue (2,1 – 500 microgram­mes/heure) ou ensous cutanée (50 – 100 microgrammes). Le seul effet indésirable rapportéa été une hyperglycémie modérée.

Aucun effet indésirable inattendu n’a été notifié chez les patientsatteints de cancer recevant OCTREOTIDE HOSPIRA à des doses de 3 000 –30 000 microgram­mes/jour en plusieurs injections par voie sous-cutanée.

La prise en charge du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Somatostatine et analogues, code ATC :H01CB02.

L’octréotide est un octapeptidique de synthèse, dérivant de lasomatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques et dontla durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation­pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que depeptides et de la sérotonine produits par le système endocriniengastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l’octréotide est, par rapport à la somatostatine, uninhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline,avec une plus grande sélectivité pour l’inhibition de la GH et duglucagon.

Chez le sujet sain, il a été constaté qu’OCTREOTIDE HOSPIRAinhibait :

· la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou parl'hypoglycémie induite par l'insuline,

· la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine etd'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libérationd'in­suline et de glucagon provoquée par l'arginine,

· la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GHpréférentie­llement à celle de l'insuline et son administration n'est passuivie d'un rebond de sécrétion hormonale (c’est-à-dire de GH chez lesacromégales).

Chez les patients acromégales, OCTREOTIDE HOSPIRA diminue les tauxplasmatiques de GH et d’IGF-1. Une réduction de GH de 50 % ou plus seproduit chez près de 90 % des patients, et une diminution des tauxplasmatiques de GH à des doses inférieures à 5 ng/mL peut être obtenue dansenviron la moitié des cas. Chez la plupart des patients, OCTREOTIDE HOSPIRAréduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que :céphalées, gonflement de la peau et des tissus mous, hyperhidrose, arthralgieet paresthésie. Chez les patients présentant un adénome hypophysairevo­lumineux, OCTREOTIDE HOSPIRA peut entraîner une diminution de la massetumorale.

Chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocriniengastro-entéro-pancréatique, OCTREOTIDE HOSPIRA, en raison de ses divers effetsendocriniens, modifie de nombreux paramètres cliniques. Une améliorationcli­nique et un bénéfice sur les symptômes sont observés chez des patientsqui présentent des symptômes dus à leurs tumeurs persistant malgré destraitements antérieurs, notamment chirurgie, embolisation de l'artèrehépatique et diverses chimiothérapies telles que la streptozocine et le5-fluoro-uracile.

Tumeurs carcinoïdes

L’administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA peut entraîner une améliorationdes symptômes, notamment des « flush » et de la diarrhée. Dans de nombreuxcas, cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonineet de l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction depeptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administrati­ond’OCTREOTIDE HOSPIRA permet un soulagement de la diarrhée sécrétoiresévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer defaçon importante la qualité de vie des patients. Cela s’accompagne d’uneamélioration des troubles électrolytiques associés (notamment del’hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apportshydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certainspatients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale aété ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale,notamment de métastases hépatiques, a pu être observée. L'amélioration­clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique deVIP, qui peut même se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA entraîne dans la plupart des cas uneamélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractériseces tumeurs. OCTREOTIDE HOSPIRA a souvent un effet sur le diabète léger, maiscet effet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pourentraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux.OCTREOTIDE HOSPIRA permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prisede poids. Bien que l'administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA provoque souvent unebaisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintientgéné­ralement pas au cours d'une administration prolongée, bien quel'amélioration des symptômes se maintienne.

Gastrinomes/syn­drome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes desrécepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acidegastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi unsymptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par lesinhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2.OCTREOTIDE HOSPIRA peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acidegastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesureoù elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

Insulinomes

L'administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA entraîne une chute de l'insulineimmu­noréactive circulante, mais cette baisse peut être de brève durée (2 henviron). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, OCTREOTIDE HOSPIRApeut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avantl'interven­tion. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables oumalignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même enl’absence d’une réduction concomitante et durable des taux circulantsd'in­suline.

Complications après une chirurgie pancréatique

Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l'administrati­onpéri- et postopératoire d’OCTREOTIDE HOSPIRA réduit l'incidence descomplications postopératoires typiques (par exemple : fistule pancréatique,abcès et septicémie consécutive, pancréatite aiguë postopératoire).

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

Chez les patients présentant des hémorragies des varicesgastro-œsophagiennes dues à une cirrhose, OCTREOTIDE HOSPIRA administrécon­jointement à un traitement spécifique (par exemple : sclérothérapie) estassocié à un meilleur contrôle des saignements et de leurs récidivesprécoces, à des besoins réduits en transfusion et à une amélioration de lasurvie à 5 jours. Bien que le mode d’action précis d’OCTREOTIDE HOSPIRAne soit pas complètement élucidé, il est supposé qu’OCTREOTIDE HOSPIRAréduit le débit sanguin splanchnique par inhibition des hormones vaso-actives(par exemple : VIP, glucagon).

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Les effets du traitement par OCTREOTIDE HOSPIRA ont été prospectivemen­tobservés chez 21 patients et mis en commun avec des séries de 37 caspubliés. Parmi 42 patients dont les données biochimiques sont évaluables, ily avait 81 % des patients (n = 34) avec des résultats satisfaisants(ré­duction d'au moins 50 % de la TSH et réduction substantielle des hormonesthyroïdi­ennes), tandis que 67% (n = 28) avait des taux de TSH et d’hormonesthy­roïdiennes qui s’étaient normalisés. Chez ces patients, la réponse aété maintenue pendant toute la durée du traitement (jusqu'à 61 mois,moyenne 15,7 mois).

En ce qui concerne les symptômes cliniques, une nette amélioration a étéobservée chez 19 patients sur 32 souffrant d'hyperthyroïdie clinique. Uneréduction du volume de la tumeur supérieure à 20 % a été observée dans11 cas (41 %) avec une diminution supérieure à 50 % dans 4 cas (15 %). Laréduction la plus précoce a été rapportée après 14 jours detraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection sous-cutanée, l'octréotide est rapidement et complètementab­sorbé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints dans les30 minutes.

Le volume de distribution est d'environ 0,27 L/kg et la clairance corporelletotale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordrede 65 %. La quantité d’OCTREOTIDE HOSPIRA liée aux hématies estnégligeable.

La demi-vie d'élimination après administration sous-cutanée est de100 minutes. Après administration intraveineuse, l'élimination est biphasiqueavec des demi-vies de 10 et 90 minutes. La majeure partie du peptideadministré est éliminée dans les selles ; approximativement 32 % du produitsont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

L'insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) àl'octréotide administré par voie sous-cutanée.

L'élimination peut être diminuée chez les patients atteints de cirrhosehépatique, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aiguë et répétée, de génotoxicité, decancérogénèse et de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Les études sur la reproduction menées chez l'animal n'ont mis en évidenceaucun effet tératogène, embryo/fœtotoxique ou délétère sur la reproductionaprès administration de l'octréotide aux parents à des doses allant jusqu'à1 mg/kg/jour. Un léger ralentissement de la croissance physiologique a éténoté dans la descendance du rat, mais ce ralentissement était transitoire etimputable à l'inhibition de la GH due à une activité pharmacodynami­queexcessive (voir rubrique 4.6).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez le rat jeune. Lors desétudes de développement pré- et post-natal, un retard de croissance et dematuration a été observé chez les sujets de la génération F1 aprèsadministration d'octréotide à la mère pendant toute la durée de la grossesseet la période de lactation. Une descente tardive des testicules a étéobservée pour les descendants mâles de la génération F1, mais aucun effetdélétère n’a été observé sur la fertilité des mâles de la générationF1 touchés. Ainsi, les effets mentionnés ci-dessus ont été temporaires etconsidérés comme consécutifs à l'inhibition de la GH.

Cancérogénicité / toxicité chronique

Chez les rats recevant de l'acétate d'octréotide, à des doses quotidiennesallant jusqu'à 1,25 mg/kg de poids corporel, des fibrosarcomes ont étéobservés au site d'injection sous-cutané après 52, 104 et 113/116 semaines,prin­cipalement chez les mâles. Des tumeurs locales sont également apparueschez les rats témoins, mais le développement de ces tumeurs a été attribuéà une fibroplasie anormale produits par des effets irritants soutenus aux sitesd'injection, majorées par le véhicule acide lactique/mannitol. Cette réactiontissulaire non spécifique semble être particulière aux rats.

Aucune lésion néoplasique n'a été observée chez les souris recevant desinjections sous-cutanées quotidiennes d'octréotide à des doses allantjusqu’à 2 mg/kg pendant 98 semaines ou chez les chiens traitésquotidi­ennement par des doses sous-cutanées de ce médicament pendant52 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : à conserver à une température comprise entre 2 °C et8 °C et à l'abri de la lumière.

Après dilution dans le chlorure de sodium 0,9 %, la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 7 jours à 25 °C ou entre 2 °Cet 8 °C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àtempérature de 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5, 6, 10 ou 30.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 394 490–2 ou 34009 394 490 2 9 : 1 ml en flacon (verre type I).Boîte de 5.

· 394 491–9 ou 34009 394 491 9 7 : 1 ml en flacon (verre type I).Boîte de 6.

· 394 492–5 ou 34009 394 492 5 8 : 1 ml en flacon (verre type I).Boîte de 10.

· 394 493–1 ou 34009 394 493 1 9 : 1 ml en flacon (verre type I).Boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière 1 an.

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