OCTREOTIDE KABI 50 microgrammes/1 mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OCTREOTIDE KABI 50 microgrammes/1 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Octréotide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50 mi­crogrammes

Sous forme d'acétate d'octréotide

Pour un flacon de 1 mL de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore à légèrement brunâtre.

pH de la solution : 3,9 à 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contrôle des symptômes et diminution des taux circulants d'hormone decroissance (GH) et d’IGF-1 chez les patients acromégales mal contrôlésaprès chirurgie ou radiothérapie. OCTREOTIDE KABI est également indiqué chezles patients acromégales dont l'état de santé ne permet pas une interventionou qui la refusent, et pendant la période transitoire précédant la complèteefficacité de la radiothérapie

Soulagement des symptômes associés aux tumeursgastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles (tumeurs GEP), par exemple lestumeurs carcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde (voirrubrique 5.1).

OCTREOTIDE KABI n'est pas un médicament anticancéreux et n’est pas untraitement curatif pour ces patients.

Prévention des complications de la chirurgie pancréatique.

Traitement en urgence, et prévention de la récidive de l’hémorragie desvarices gastro-œsophagiennes chez les patients cirrhotiques. OCTREOTIDE KABIdoit être utilisé en association avec une thérapie spécifique telle que lasclérothérapie endoscopique.

Traitement des adénomes thyréotropes :

• lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ouradiothé­rapie ;

• chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical ;

• chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de laradiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Dose initiale de 0,05 à 0,1 mg toutes les 8 ou 12 heures, en injectionsous-cutanée (s.c). L’ajustement posologique doit être fondé sur le dosagemensuel des taux de GH et IGF-1 (objectif : GH < 2,5 ng/mL ;IGF-1 normale), les symptômes cliniques et la tolérance. Chez la plupart despatients, la posologie journalière optimale est de 0,3 mg. La dose maximale de1,5 mg par jour ne devrait pas être dépassée. Chez les patients traités parune dose stable d'octréotide, un dosage du taux de GH doit être réalisé tousles 6 mois.

Si aucune réduction satisfaisante du taux de GH et aucune amélioration dessymptômes cliniques n'ont été obtenues dans les 3 mois qui suivent le débutdu traitement par octréotide, le traitement doit être interrompu.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Dose initiale de 0,05 mg, 1 à 2 fois par jour, en injection sous-cutanée(s.c.). En fonction de la réponse clinique, de l'effet sur les taux d'hormonesproduites par les tumeurs (dans le cas de tumeurs carcinoïdes, sur l'excrétionurinaire d'acide 5-hydroxyindola­cétique), et de la tolérance, la posologiepeut être augmentée progressivement jusqu'à 0,1 à 0,2 mg, trois fois parjour. Dans des circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées peuvents'avérer nécessaires. Les doses d'entretien doivent être ajustées au caspar cas.

Pour le traitement des tumeurs carcinoïdes, en l'absence de bénéficeclinique après une semaine de traitement avec la dose maximale toléréed’octré­otide, le traitement ne devrait pas être poursuivi.

Dose de 0,1 mg, 3 fois par jour, en injection sous-cutanée, pendant7 jours consécutifs, avec administration de la dose initiale le jour del’intervention, au minimum 1 heure avant la laparotomie.

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

25 microgrammes/he­ure pendant 5 jours, en perfusion intraveineuse (i.v.)continue. OCTREOTIDE KABI peut être dilué dans une solution physiologique­saline.

Chez les patients cirrhotiques présentant une hémorragie des varicesgastro-œsophagiennes, l’octréotide a été bien toléré avec uneadministration par perfusion i.v. continue à des doses allant jusqu'à50 microgrammes/heure pendant 5 jours.

Adénomes thyréotropes

Une posologie de 100 microgrammes, trois fois par jour par injection souscutanée (s.c.), est efficace dans la plupart des cas. La dose peut êtreadaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Auminimum 5 jours de traitement sont nécessaires pour juger del'efficacité.

Utilisation chez les personnes âgées

Il n’existe aucune preuve de diminution de la tolérance ou de nécessitéd’ajuster la posologie chez les patients âgés traités avec del’octréotide.

Utilisation chez les enfants

L'expérience de l'utilisation de l’octréotide chez l'enfant estlimitée.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique, la demi-vie dumédicament peut être augmentée, nécessitant une adaptation de la dosed’entretien.

L'insuffisance rénale n’a pas modifié l'aire sous la courbe (ASC) àl’octréotide administré en injection sous-cutanée. Aucun ajustement de laposologie d’OCTREOTIDE KABI n'est donc nécessaire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients dece médicament mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume,entraînant des complications sévères (par exemple une altération du champvisuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. Encas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques­devraient être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l'hormone decroissance (GH) et de la normalisation des taux d'IGF-1 chez les patientesacro­mégales sont susceptibles de restaurer la fertilité. Il est doncconseillé aux femmes en âge de procréer, d’utiliser un moyen decontraception adéquat durant le traitement par l'octréotide (voirrubrique 4.6).

Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patientstraités au long cours par octréotide.

Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours dutraitement par octréotide.

Des cas fréquents de bradycardies ont été rapportés. Une adaptationposo­logique de médicaments tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurscal­ciques ou ceux agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.5).

Effets sur la vésicule biliaire

L'octréotide inhibe la sécrétion de cholécystokinine, ce qui entraîneune diminution de la contractilité vésiculaire et un risque accru de formationde boue et de calculs biliaires. L’incidence de la formation de calculsbiliaires sous traitement au long cours par l’octréotide est estimée àenviron 15 à 30 %. La prévalence dans la population générale est environde 5 à 20 %. Il est cependant recommandé d’effectuer une échographie dela vésicule biliaire avant l’initiation du traitement par OCTREOTIDE KABIpuis tous les 6 à 12 mois pendant le traitement. La présence de calculs chezles patients traités par OCTREOTIDE KABI est généralement asymptomatique ;les calculs symptomatiques doivent être traités soit par dissolution par desacides biliaires, soit par chirurgie.

Au cours du traitement des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques,de rares cas d’échappement soudain au contrôle symptomatique par OCTREOTIDEKABI peuvent se produire, avec une réapparition rapide de symptômes sévères.Si le traitement est arrêté, les symptômes peuvent s’aggraver ouréapparaître.

OCTREOTIDE KABI peut altérer la glycorégulation en raison de son actioninhibitrice sur les sécrétions de GH, de glucagon et d’insuline. Latolérance au glucose post-prandial peut être perturbée, et dans certains cas,une hyperglycémie persistante peut être induite par une administration­chronique. Des cas d'hypoglycémie ont aussi été rapportés.

Chez les patients ayant un insulinome, l'octréotide peut augmenterl'in­tensité et la durée de l'hypoglycémie. Ceci s'explique par le fait quel'octréotide inhibe de manière relativement plus importante la sécrétion deGH et du glucagon que celle de l'insuline, et que la durée de son actioninhibitrice est plus courte sur l'insuline. Ces patients doivent êtreétroitement surveillés en début de traitement avec OCTREOTIDE KABI ainsiqu’à chaque modification de posologie. L’administration plus fréquente dedoses plus faibles peut réduire les fortes variations de glycémieobservées.

L’administration d’OCTREOTIDE KABI peut réduire les besoins en insulinechez le diabétique de type 1. Chez les patients non diabétiques et lespatients présentant un diabète de type 2 avec des réserves d'insulinepar­tiellement intactes, l'administration d'octréotide KABI pourrait augmenterla glycémie post-prandiale. Ainsi, il est recommandé de suivre régulièrementla glycémie et le traitement antidiabétique.

Varices œsophagiennes

Puisque après des épisodes hémorragiques de varices œsophagiennes, ilexiste un risque plus élevé d’apparition de diabète insulino-dépendant oude modification des besoins en insuline chez les patients qui présentaient undiabète préexistant, une surveillance adaptée de l’équilibre glycémiqueest indispensable.

Dans une étude de toxicité de 52 semaines conduite chez le rat,principalement réalisée chez des mâles, des sarcomes ont été observés auniveau du site d'injection s.c, et ceci uniquement pour la dose la plus élevée(environ 8 fois la dose maximale administrée à l'homme basée sur la surfacecorporelle). Chez le chien, aucune lésion hyperplasique ou néoplasique n’aété observée au site d'injection s.c. lors d’une étude de toxicitéd’une durée de 52 semaines. Chez les patients traités par l’octréotide,dont certains depuis 15 ans, il n’a jamais été rapporté de formationtumorale au site d’injection. Toutes les informations disponibles à ce jourindiquent que les résultats observés chez le rat sont spécifiques à cetteespèce et n'ont pas de pertinence pour l'utilisation du médicament chezl'homme (rubrique 5.3).

Chez certains patients, l'octréotide peut diminuer l'absorption des lipidesalimen­taires.

Chez certains patients traités avec l'octréotide, une diminution du taux devitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il estrecommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement paroctréotide chez les patients ayant des antécédents de carence envitamine B12.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol (23 mg)par mL de solution, c’est à dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants,inhi­biteurs calciques ou substances agissant sur l’équilibrehydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés enmême temps que OCTREOTIDE KABI (voir rubrique 4.4).

Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuventêtre nécessaires en cas d'administration concomitante d’OCTREOTIDE KABI(voir rubrique 4.4).

Il a été montré que l’octréotide réduit l’absorption intestinale dela ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.

L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine augmentela biodisponibilité de cette dernière.

Selon des données limitées de la littérature, les analogues desomatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des substancesméta­bolisées par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourraitêtre lié à l’inhibition de l'hormone de croissance. Comme on ne peutexclure que l'octréotide puisse avoir cet effet, les médicamentsprin­cipalement métabolisés par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique­étroite (par exemple la quinidine, la terfénadine) doivent être utilisésavec prudence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’exposition de la femme enceinte sont limités (moins de300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas, les données surl’issue des grossesses ne sont pas connues.

La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation del’octréotide et plus de 50% des expositions à l’octréotide pendant lagrossesse a été rapportée chez des patientes acromégales. La plupart despatientes avaient été exposées à l’octréotide pendant le premiertrimestre de la grossesse, à une dose comprise entre 100 et1200 microgrammes/jour d’OCTREOTIDE KABI s.c. ou entre 10 et 40 mg/moisd’oc­tréotide LAR. Des anomalies congénitales ont été rapportées dansenviron 4% des cas de grossesse dont l’issue est connue sans qu’aucun liende causalité n’ait été établi avec la prise d’octréotide.

Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser OCTREOTIDE KABI aucours de la grossesse (voir rubrique 4.4).

On ne sait pas si l’octréotide est excrété dans le lait maternel. Desétudes chez l'animal ont montré que l’octréotide est excrété dans le laitmaternel. Au cours du traitement par OCTREOTIDE KABI, les patientes ne doiventpas allaiter.

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Unedescente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâlesdes femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant,l'oc­tréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelletraités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’octréotide n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront êtreincités à la prudence s’ils conduisent des véhicules ou utilisent desmachines s’ils ressentent des sensations vertigineuses, de l'asthénie/de lafatigue ou des céphalées au cours d’un traitement par OCTREOTIDE KABI.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'octréotidesont des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux, destroubles hépatobiliaires et les troubles nutritionnels et du métabolisme.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques avec l'octréotide étaient : diarrhée, douleurs abdominales,nau­sées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie etconstipation. D’autres effets indésirables ont été fréquemment rapportéscomme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des bouesbiliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par exemple : diminution dethyréostimuline (TSH), diminution de la T4 totale et diminution de la T4libre), des selles molles, une intolérance au glucose, des vomissements, uneasthénie, et une hypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1, ci-dessous, ont étérapportés lors des études cliniques avec l'octréotide.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant defréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), incluant les cas isolés.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables listés dans le tableau 2 ont été rapportésspon­tanément et il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence ou larelation de cause à effet avec l'exposition au médicament.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuventévoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominalepro­gressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défenseabdominales.

En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroîtprogres­sivement au cours du traitement.

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent être atténués enévitant de réaliser l'injection sous-cutanée d’OCTREOTIDE KABI au momentdes repas, c’est-à-dire en injectant le produit entre deux repas ou avant lecoucher.

Réactions au site d'injection

La douleur, les sensations de piqûre, de picotements ou de brûlure au sited’injection sous-cutanée, avec rougeur et gonflement, durent rarement plus de15 minutes. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solutionatteindre la température ambiante avant l'injection ou en administrant un pluspetit volume à une concentration plus élevée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée,il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours parl’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle parmalabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées engénéral, dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par del’octréotide s.c., et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Parailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont étérapportés chez des patients traités au long cours par del’octréotide s.c.

Affections cardiaques

Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromes carcinoïdes, desmodifications de l’ECG, telles que : allongement de l’intervalle QT,déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde Rprécoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observés.La relation entre ces événements et le traitement par acétate d’octréotiden’a cependant pas été établie car de nombreux patients présentaient despathologies cardiaques associées (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un nombre limité de cas de surdosages accidentels d'octréotide chezl'adulte et chez l'enfant ont été rapportés.

Pour les adultes, la dose allait de 2400 à 6000 microgram­mes/jouradminis­tré en perfusion continue (100 – 250 microgram­mes/heure) ou ensous-cutanée (1500 microgram­mes/3 fois par jour). Les effets indésirablesrap­portés ont été les suivants : arythmie, hypotension, arrêt cardiaque,hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatose hépatique, diarrhée, faiblesse,lét­hargie, perte de poids, hépatomégalie et acidose lactique.

Chez l'enfant, la dose allait de 50 à 3000 microgram­mes/jour administréen perfusion continue (2,1 – 500 microgram­mes/heure) ou en sous-cutanée(50 – 100 microgrammes). Le seul effet indésirable rapporté a été unehyperglycémie modérée.

Aucun effet indésirable inattendu n'a été rapporté chez des patientsatteints de cancer recevant des doses d'octréotide de 3000 à30 000 m­icrogrammes/jour en plusieurs injections par voiesous-cutanée).

Le traitement du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Somatostatine et analogues, Code ATC :H01CB02.

L'octréotide est un octapeptide de synthèse, dérivant de la somatostatine­naturelle, possédant les mêmes propriétés pharmacologiques et dont la duréed'action est nettement prolongée.

Il inhibe l’augmentation pathologique de l'hormone de croissance (GH),ainsi que de peptides et de la sérotonine produits par le système endocrinegastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l'octréotide est un inhibiteur plus puissant de lasécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, par rapport à la somatostatine,avec une plus grande sélectivité pour l'inhibition de la GH et duglucagon.

Chez le sujet sain, il a été montré que l'octréotide inhibait :

· la libération de GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou parl'hypoglycémie induite par l'insuline ;

· la libération postprandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine, etd'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libérationd'in­suline et de glucagon provoquée par l'arginine ;

· la libération d’hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GHpréférentie­llement à celle de l'insuline et son administration n'est passuivie d'un rebond de sécrétion hormale (c’est-à-dire, de GH chez lesacromégales).

Chez les patients acromégales, l'octréotide diminue les taux plasmatiquesde GH et d'IGF-1. Une réduction de GH de 50% ou plus se produit chez près de90% des patients, et une diminution des taux plasmatiques de GH à des dosesinférieures à 5 ng/mL peut être obtenue dans environ la moitié des cas.Chez la plupart des patients, l'octréotide réduit significativement lessymptômes cliniques de la maladie, tels que les céphalées, gonflement de lapeau et des tissus mous, hyperhidrose, arthralgie et paresthésie. Chez lespatients présentant un adénome hypophysaire volumineux, l'octréotide peutentraîner une diminution de la masse tumorale.

Chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocriniengastro-entéro-pancréatique, l’octréotide, en raison de ses divers effetsendocriniens, modifie de nombreux paramètres cliniques. Une améliorationcli­nique et un bénéfice sur les symptômes sont observés chez des patientsqui présentent des symptômes dus à leurs tumeurs persistant malgré destraitements

antérieurs, notamment chirurgie, embolisation de l’artère hépatique, etdiverses chimiothérapies telles que la streptozocine et le 5-fluorouracile.

Les effets de l'octréotide dans les différents types de tumeurs sont lessuivants :

L’administration d'octréotide peut entraîner une amélioration dessymptômes, notamment des « flush » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas,cela s’accompagne d'une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et del'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indolacétique.

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction depeptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administrati­ond’octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère quicaractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façonimportante la qualité de vie des patients. Cela s'accompagne d'uneamélioration des troubles électrolytiques associés (notamment del'hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiquespar voies entérale et parentérale. Chez certains patients, l’examen partomodensito­métrie suggère que l’évolution tumorale a été ralentie oustoppée, ou même une réduction de la masse tumorale, notamment de métastaseshépa­tiques, a pu être observée. L'amélioration clinique s’accompagnegé­néralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même senormaliser.

L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas uneamélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractériseces tumeurs. L’octréotide a souvent un effet sur le diabète léger, mais ceteffet n’est pas prononcé et n’est généralement pas suffisant pourentraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux.Chez les patients atteints de cette pathologie, l'octréotide permet uneamélioration des diarrhées, ainsi qu’une prise de poids. Bien quel'administration d'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du tauxplasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralement pas au cours d'uneadministration prolongée, bien que l’amélioration des symptômes semaintienne.

Gastrinomes/syn­drome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes desrécepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acidegastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi unsymptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par lesinhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2.L’octréotide peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acidegastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesureoù elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

Insulinomes

L'administration d’octréotide entraîne une chute de l'insulineimmu­noréactive circulante, mais cette baisse peut être de brève durée (2 henv.). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l’octréotide peutcontribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avantl'interven­tion. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables oumalignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même enl’absence d’une réduction concomitante et durable des taux circulantsd'in­suline.

Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l’administrati­onpéri- et post-opératoire d’octréotide réduit l’incidence descomplications post-opératoires typiques (par ex. fistule pancréatique, abcèset septicémie consécutive, pancréatite aigüe post-opératoire).

Hémorragie des varices gastro-oesophagiennes

Chez les patients présentant des hémorragies des varicesgastro-oesophagiennes dues à une cirrhose, l’octréotide administrécon­jointement à un traitement spécifique (par ex. : sclérothérapie) estassocié à un meilleur contrôle des saignements et de leurs récidivesprécoces, à des besoins réduits en transfusion et à une amélioration de lasurvie à 5 jours. Bien que le mode d’action précis de l’octréotide nesoit pas complètement élucidé, il est supposé que l’octréotide réduit ledébit sanguin splanchnique par inhibition des hormones vaso-actives (par ex.VIP, glucagon).

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Les effets du traitement par octréotide ont été prospectivement observéschez 21 patients et mis en commun avec des séries de 37 cas publiés. Parmi42 patients dont les données biochimiques sont évaluables, il y avait 81% despatients (n = 34) avec des résultats satisfaisants (réduction d'au moins 50 %de la TSH et réduction substantielle des hormones thyroïdiennes), tandis que67 % ( n = 28 ) avait des taux de TSH et d’hormones thyroïdiennes quis’étaient normalisés. Chez ces patients, la réponse a été maintenuependant toute la durée du traitement (jusqu'à 61 mois, moyenne15,7 mois).

En ce qui concerne les symptômes cliniques, une nette amélioration a étéobservée chez 19 patients sur 32 souffrant d'hyperthyroïdie clinique. Uneréduction du volume de la tumeur supérieure à 20 % a été observée dans11 cas (41%) avec une diminution supérieure à 50% dans 4 cas (15%). Laréduction la plus précoce a été rapportée après 14 jours detraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration s.c, l'octréotide est rapidement et complètementab­sorbé. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 30 minutesenviron.

Le volume de distribution est d'environ 0,27 L/kg de poids corporel et laclairance corporelle totale est de 160 mL/min. La liaison aux protéinesplas­matiques est approximativement de 65%. La quantité d'octréotide liée auxcellules sanguines est négligeable.

La demi-vie d'élimination après administration sous-cutanée est de100 minutes.

Après administration IV, l'élimination est biphasique avec des demi-vies de10 et 90 minutes. La majeure partie du peptide est éliminé dans les selles ;approximativement 32% du produit est excrété sous forme inchangée dans lesurines.

Populations de patients particulières

L'insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) àl'octréotide administré par voie sous-cutanée.

L'élimination peut être diminuée chez les patients atteints de cirrhose dufoie mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aigüe et répétée, de génotoxicité, decancérogénèse et de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Les études sur la reproduction menées chez l'animal n'ont mis en évidenceaucun effet tératogène, embryo/foetotoxique ou délétère sur la reproductionaprès administration de l'octréotide aux parents à des doses allant jusqu'à1 mg/kg/jour. Un léger ralentissement de la croissance physiologique a éténoté dans la descendance du rat, mais ce ralentissement était transitoire etimputable à l'inhibition de la GH due à une activité pharmacodynami­queexcessive (voir rubrique 4.6).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez le rat jeune. Lors desétudes de développement pré- et post-natal, un retard de croissance et dematuration a été observé chez les sujets de la génération F1 aprèsadministration d'octréotide à la mère pendant toute la durée de la grossesseet la période de lactation. Une descente tardive des testicules a étéobservée pour les descendants mâles de la génération F1, mais aucun effetdélétère n’a été observé sur la fertilité des mâles de la générationF1 touchés. Ainsi, les effets mentionnés ci-dessus ont été temporaires etconsidérés comme consécutifs à l'inhibition de la GH.

Cancérogénicité / toxicité chronique

Chez les rats recevant de l'acétate d'octréotide, à des doses quotidiennesallant jusqu'à 1,25 mg/kg de poids corporel, des fibrosarcomes ont étéobservés au site d'injection sous-cutané après 52, 104 et 113/116 semaines,prin­cipalement chez les mâles. Des tumeurs locales sont également apparueschez les rats témoins, mais le développement de ces tumeurs a été attribuéà une fibroplasie anormale produits par des effets irritants soutenus aux sitesd'injection, majorées par le véhicule acide lactique/mannitol. Cette réactiontissulaire non spécifique semble être particulière aux rats. Aucune lésionnéoplasique n'a été observée chez les souris recevant des injectionssous-cutanées quotidiennes d'octréotide à des doses allant jusqu’à2 mg/kg pendant 98 semaines, ou chez les chiens traités quotidiennement pardes doses sous-cutanées de ce médicament pendant 52 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide (S)-lactique, bicarbonate de sodium (pour l’ajustement du pH),mannitol, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

L’acétate d’octréotide n’est pas stable dans les solutions denutrition parentérale totale.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert :

2 ans.

Le produit doit être utilisé immédiatement après l’ouverture duflacon.

Solution diluée :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 24 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage d’origine, à l'abri de lalumière.

Pour un usage quotidien, les flacons peuvent être conservés à 25°Cpendant au maximum deux semaines.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 mL de solution injectable en flacon de 2 mL en verre incolore de type I,fermé par un bouchon en chlorobutyle scellé par un film en fluorocarbone etune capsule en aluminium de type flip-off.

Boite de 1, 5 ou 30 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Après ouverture du flacon, le produit doit être utilisé immédiatement.Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Avant utilisation, la solution doit être inspectée visuellement à larecherche d’une décoloration ou de particules visibles.

Afin de diminuer la gêne locale, laisser la solution atteindre latempérature ambiante avant l'injection. Eviter de pratiquer plusieursinjections dans un intervalle de temps court et au même site d'injection.

Par voie sous-cutanée, OCTREOTIDE KABI doit être utilisé non dilué.

Il est recommandé de préférentiellement utiliser des solutionsphysi­ologiques salines par rapport à du glucose ; OCTREOTIDE KABI pouvantperturber l’homéostasie du glucose.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

fresenius kabi france

5 place du marivel

92316 sèvres cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 279 568–2 ou 34009 279 568 2 9 : 1 mL en flacon (verre). Boitede 1.

· 279 569–9 ou 34009 279 569 9 7 : 1 mL en flacon (verre). Boitede 5.

· 279 570–7 ou 34009 279 570 7 9 : 1 mL en flacon (verre). Boitede 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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