OCTREOTIDE TEVA LP 20 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OCTREOTIDE TEVA LP 20 mg, poudre et solvant pour suspension injectable àlibération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Octréotide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......20 mg

sous forme d’acétate d’octréotide

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Poudre : poudre blanche à blanc cassé, exempte de particulesétran­gères.

Solvant : solution limpide, incolore, pratiquement exempte de particules.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’acromégalie chez les patients pour lesquels la chirurgieest inadaptée ou inefficace, ou pendant la période transitoire précédant lacomplète efficacité de la radiothérapie (voir rubrique 4.2).

Traitement des patients avec des symptômes associés aux tumeurs endocrinesgastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple les tumeurscarcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde (voirrubrique 5.1).

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées del’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sitesprimitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.

Traitement des adénomes thyréotropes :

· lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ouradiothé­rapie ;

· chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical ;

· chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de laradiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Acromégalie

Il est recommandé de débuter le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP à laposologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Chez les patientssous traitement par octréotide par voie sous-cutanée (s.c.), le traitementavec OCTREOTIDE TEVA LP peut être initié le lendemain de la dernièreadminis­tration d’octréotide s.c. L'ajustement de la dose sera basé sur lestaux sériques de l’hormone de croissance (GH) et de l’insulin-like growthfactor IGF-1, encore appelée Somatomédine C, ainsi que sur les symptômescliniques.

Si après 3 mois de traitement, les symptômes cliniques et les tauxhormonaux (GH ; IGF-1) ne sont pas complètement contrôlés (concentration deGH toujours > 2,5 microgram­mes/L), la dose d’OCTREOTIDE TEVA LP peutêtre augmentée à 30 mg administrée toutes les 4 semaines. Si trois moisplus tard, les concentrations de GH, IGF-1 et/ou les symptômes cliniques sontinsuffisamment contrôlés par l'administration de 30 mg d’OCTREOTIDE TEVALP, la dose pourra être augmentée à 40 mg toutes les 4 semaines.

Chez les patients dont le taux de GH se maintient, toujours, au-dessous de1 microgramme/L, dont le taux d’IGF-1 est normalisé et chez qui lesprincipaux signes/symptômes réversibles de l'acromégalie ont disparu après3 mois de traitement à la dose de 20 mg, il est possible de réduire la doseà 10 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP toutes les 4 semaines. Néanmoins, chez cespatients qui reçoivent de faibles doses d’OCTREOTIDE TEVA LP, unesurveillance stricte des valeurs sériques de GH et d’IGF-1 et dessignes/symptômes cliniques est recommandée.

Pour les patients qui sont traités par une dose stable d’OCTREOTIDE TEVALP, un dosage des taux de GH et d'IGF-1 doit être réalisé tous les6 mois.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Traitement des patients présentant des symptômes associés aux tumeursneuroen­docrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles

Il est recommandé de débuter le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP à laposologie de 20 mg toutes les 4 semaines. Chez les patients sous traitementpar octréotide par voie sous-cutanée (s.c.), l’administrati­ond’octréotide (s.c.) doit être poursuivie, à la même posologie efficace queprécédemment, pendant les 2 semaines qui suivent la première injectiond’OC­TREOTIDE TEVA LP.

Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques sont biencontrôlés après 3 mois de traitement, la posologie peut être réduite à10 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP toutes les 4 semaines.

Chez les patients dont les symptômes ne sont que partiellement contrôlésaprès 3 mois de traitement, la posologie peut être augmentée à 30 mgd’OCTREOTIDE TEVA LP toutes les 4 semaines.

Durant les périodes où les symptômes liés aux tumeurs neuroendocrines­gastro-entéro-pancréatiques pourraient s’aggraver pendant le traitement parOCTREOTIDE TEVA LP, il est recommandé d’administrer simultanémentl’oc­tréotide par voie sous-cutanée à la dose qui était pratiquée avantl’instauration du traitement par OCTREOTIDE TEVA LP Cela peut se produireprinci­palement au cours des 2 premiers mois de traitement jusqu’àl’atteinte des concentrations thérapeutiques efficaces d’octréotide.

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées del’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sitesprimitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.

La dose recommandée d’OCTREOTIDE TEVA LP est de 30 mg toutes les4 semaines (voir rubrique 5.1). Le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP dans lebut de contrôler la tumeur doit être poursuivi en l’absence de progressiontu­morale.

Adénomes thyréotropes

Le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP doit débuter à la posologie de 20 mgtoutes les 4 semaines pendant 3 mois avant d'envisager une adaptationposo­logique. La dose sera adaptée en fonction de la réponse de la TSH et deshormones thyroïdiennes.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) del’octréotide quand l’octréotide est administré par voie sous-cutanée. Iln’est donc pas nécessaire d'ajuster la dose d’OCTREOTIDE TEVA LP.

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude réalisée avec l’octréotide administré par voiesous-cutanée et par voie intraveineuse, il a été montré que la capacitéd’éli­mination pouvait être réduite chez les patients atteints de cirrhose,mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique. Dans certains cas,un ajustement de la dose pourrait être nécessaire chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique.

Population âgée

Dans une étude réalisée avec l’octréotide administré par voiesous-cutanée, aucun ajustement de la dose n’a été nécessaire chez dessujets âgés de 65 ans et plus. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’adapterla dose d’OCTREOTIDE TEVA LP chez ces patients.

Population pédiatrique

Les données relatives à l'utilisation d’OCTREOTIDE TEVA LP chezl’enfant sont limitées.

OCTREOTIDE TEVA LP doit être exclusivement administrée par injectionintra­musculaire profonde. En cas d'administrations intramusculaires répétées,les injections doivent être effectuées alternativement dans le muscle fessierdroit et gauche (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume,entraînant des complications sévères (par exemple, une altération du champvisuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. Encas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques­devraient être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l’hormone decroissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF-1 chez les patientesacro­mégales sont susceptibles de restaurer la fertilité. Il est doncconseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser un moyen decontraception adéquat durant un traitement par octréotide (voirrubrique 4.6).

Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patientstraités au long cours par octréotide.

Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours dutraitement par octréotide.

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Une adaptationposo­logique de médicaments tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurscal­ciques ou les substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytiquepeut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Des blocs auriculo-ventriculaires (y compris le bloc auriculo-ventriculaire­complet) ont été rapporté chez des patients recevant des doses élevées enperfusion continue (100 microgram­mes/heure) et chez les patients recevantl’octre­otide en bolus intraveineux (50 microgrammes en bolus suivi par50 microgrammes/heure en perfusion continue). La dose maximale de50 microgrammes/heure ne doit pas être dépassée (voir section 4.2). Lespatients qui reçoivent des doses élevées d’octréotide intraveineux doiventêtre maintenus sous surveillance cardiaque appropriée.

La cholélithiase est un événement très fréquent au cours du traitementpar octréotide et peut être associée à une cholécystite et à unedilatation des voies biliaires (voir rubrique 4.8). De plus, aprèscommerci­alisation, des cas de cholangites ont été rapportés comme unecomplication de la cholélithiase chez les patients prenant OCTREOTIDETEVA LP.

Il est recommandé d’effectuer une échographie de la vésicule biliaireavant l’initiation du traitement par injection d’octréotide à libérationprolongée puis tous les 6 mois environ pendant le traitement.

OCTREOTIDE TEVA LP peut altérer la glycorégulation en raison de son actioninhibitrice sur les sécrétions de GH, glucagon et insuline. La tolérance auglucose en post-prandial peut être perturbée. Comme cela a été rapportéavec l’octréotide s.c. dans certains cas, une hyperglycémie persistante peutrésulter d’une administration chronique. Des cas d'hypoglycémie ontégalement été rapportés.

OCTREOTIDE TEVA LP peut interférer avec le métabolisme du glucose etréduire les besoins en insuline chez le diabétique de type 1. Chez lespatients non diabétiques et les patients présentant un diabète de type2 avec des réserves en insuline partiellement intactes, l’administrati­ond’octréotide s.c. pourrait augmenter la glycémie post-prandiale. Ainsi, ilest recommandé de suivre régulièrement la glycémie et le traitementanti­diabétique.

Chez les patients ayant un insulinome, l’octréotide peut augmenterl’in­tensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le faitque l’octréotide inhibe de manière plus importante la sécrétion de la GHet du glucagon que celle de l’insuline, et que la durée de son actioninhibitrice est plus courte sur l’insuline. Ces patients doivent êtreétroitement surveillés.

Une insuffisance pancréatique exocrine (IPE) a été observée chez certainspatients recevant un traitement par l'octréotide pour des tumeursneuroen­docrines gastroentéropan­créatiques. Les symptômes de l’IPE peuventinclure une stéatorrhée, des selles molles, des ballonnements abdominaux etune perte de poids. Un dépistage et un traitement approprié de l’IPEconformément aux directives cliniques doivent être envisagés chez lespatients symptomatiques.

Chez certains patients, l’octréotide peut diminuer l’absorption deslipides alimentaires.

Chez certains patients traités avec l’octréotide, une diminution du tauxde vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il estrecommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement parOCTREOTIDE TEVA LP chez les patients ayant des antécédents de carence envitamine B12.

OCTREOTIDE TEVA LP contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une adaptation posologique de médicaments tels que les bêta-bloquants, lesinhibiteurs calciques ou les substances agissant sur l’équilibrehydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés enmême temps qu’OCTREOTIDE TEVA LP (voir rubrique 4.4).

Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuventêtre nécessaires en cas d'administration concomitante d’OCTREOTIDE TEVA LP(voir rubrique 4.4).

Il a été montré que l’octréotide réduit l’absorption intestinale dela ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.

L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine augmentela biodisponibilité de cette dernière.

Des données limitées de la littérature, indiquent que les analogues de lasomatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des substancesméta­bolisées par le cytochrome P450, ce qui pourrait être lié àl’inhibition de l’hormone de croissance. Comme on ne peut exclure quel’octréotide puisse avoir cet effet, les médicaments métabolisésprin­cipalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex :quinidine, terfénadine) doivent être utilisés avec prudence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’exposition de la femme enceinte à l’octréotide sontlimitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas, lesdonnées sur l’issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité desrapports a été reçue après la commercialisation de l’octréotide et plusde la moitié des expositions à l’octréotide pendant la grossesse a étérapportée chez des patientes acromégales. La plupart des patientes avaientété exposées à l’octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse,à des doses comprises entre 100 et 1 200 microgram­mes/jour d’octréotides.c. ou entre 10 et 40 mg/mois d’injection d’octréotide à libérationpro­longée. Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4 %des cas de grossesse dont l’issue est connue sans qu’aucun lien decausalité n’ait été établi avec la prise d’octréotide.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser OCTREOTIDE TEVA LP aucours de la grossesse (voir rubrique 4.4).

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Desétudes chez l’animal ont montré que l’octréotide est excrété dans lelait maternel. Au cours du traitement par OCTREOTIDE TEVA LP, les patientes nedoivent pas allaiter.

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Unedescente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâlesdes femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant,l'oc­tréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelletraités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

OCTREOTIDE TEVA LP n'a aucune influence ou une influence négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientsdevront être incités à la prudence s’ils conduisent des véhicules ouutilisent des machines s’ils ressentent des sensations vertigineuses, del'asthénie/de la fatigue ou des céphalées au cours d’un traitement parOCTREOTIDE TEVA LP

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avecl’octréotide sont des affections gastro-intestinales, des affections dusystème nerveux, des affections hépatobiliaires, et des troubles dumétabolisme et de la nutrition.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les étudescliniques avec l'octréotide étaient : diarrhées, douleurs abdominales,nau­sées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie etconstipation. D'autres effets indésirables ont été fréquemment rapportéscomme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des bouesbiliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par ex. : diminution de la TSH,diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, uneintolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et unehypoglycémie.

Les effets indésirables listés dans le tableau 1, ci-dessous, ont étérapportés lors des études cliniques avec l’octréotide.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant defréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), incluant les casisolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirablessont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables listés dans le tableau 2 ont été rapportésspon­tanément et il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquenceou la relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Tableau 2 : Effets indésirables issus de la notification spontanée

Vésicule biliaire et réactions associées

Il a été démontré que les analogues de la somatostatine inhibent lacontractilité vésiculaire et diminuent la sécrétion biliaire, ce qui peutentraîner des anomalies vésiculaires ou la formation de boue biliaire (ousludge). Le développement de calculs biliaires a été rapporté chez 15 à30 % des patients traités à long terme par octréotide s.c.. L'incidence dansla population générale (âgée de 40 à 60 ans) est d'environ 5 à 20 %.L'exposition à long terme à l’injection d’octréotide à libérationprolongée de patients atteints d'acromégalie ou de tumeursgastro-entéro-pancréatiques suggère que le traitement par injectiond’oc­tréotide à libération prolongée n'augmente pas l'incidence de laformation de calculs biliaires, comparé au traitement par octréotide s.c.. Lescalculs biliaires sont généralement asymptomatiques. S’ils deviennentsym­ptomatiques, ils doivent être traités soit par une thérapie de dissolutionavec des acides biliaires, soit par chirurgie.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuventévoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominalepro­gressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défenseabdominales.

En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroîtprogres­sivement au cours du traitement.

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées aucours de l'expérience post-commercialisation. Lorsque ceux-ci se produisent,ils affectent principalement la peau, rarement la bouche et les voiesrespiratoires. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été signalés.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection, notamment douleur, rougeur, hémorragie,prurit, œdème ou induration, ont été fréquemment rapportées chez lespatients recevant un traitement par injection d’octréotide à libérationpro­longée. Cependant, ces événements n'ont pas nécessité d’intervention­médicale dans la majorité des cas.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée,il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours parl’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle parmalabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées dansles premières heures ou les premiers jours du traitement par octréotide s.c.et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas depancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez despatients traités au long cours par octréotide s.c.

Affections cardiaques

La bradycardie est un effet indésirable fréquent avec les analogues de lasomatostatine. Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromescarci­noïdes, des modifications de l’ECG, telles que : allongement del’intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage,tran­sition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segmentST-T ont été observés. La relation entre ces événements et le traitementpar acétate d’octréotide n’a cependant pas été établie car de nombreuxpatients présentaient des pathologies cardiaques associées (voirrubrique 4.4).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée au cours de l’expériencepost-commercialisation, en particulier pendant le traitement par injectiond’oc­tréotide (i.v.) chez des patients atteints de cirrhose du foie et pendantle traitement par injection d’octréotide à libération prolongée. Lathrombocytopénie est réversible après l'arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un nombre limité de surdosages accidentels avec l’injectiond’oc­tréotide à libération prolongée a été rapporté. La dose allait de100 mg à 163 mg/mois d’injection d’octréotide à libération prolongée.Le seul effet indésirable rapporté a été des bouffées de chaleur.

Des cas de patients atteints de cancer recevant des doses d’injectiond’oc­tréotide à libération prolongée allant jusqu’à 60 mg/mois etjusqu’à 90 mg toutes les 2 semaines ont été rapportés. Ces doses ontété en général bien tolérées. Cependant, les effets indésirables suivantsont été rapportés : mictions fréquentes, fatigue, dépression, anxiété etaltération de la concentration.

Des blocs auriculo-ventriculaires (y compris le bloc auriculo-ventriculaire­complet) sont rapportés chez des patients recevant 100 microgram­mes/heure enperfusion continue et/ou en bolus intraveineux d’octréotide (50 microgrammesde bolus suivi par 50 microgrammes/he­ure en perfusion continue).

La prise en charge du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Somatostatine et analogues, code ATC :H01CB02.

L’octréotide est un octapeptidique de synthèse, dérivant de lasomatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques et dontla durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation­pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que depeptides et de la sérotonine produits par le système endocriniengastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l’octréotide est, par rapport à la somatostatine, uninhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline,avec une plus grande sélectivité pour l’inhibition de la GH et duglucagon.

Chez le sujet sain, il a été constaté que l’octréotide, comme lasomatostatine inhibait :

· la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou parl'hypoglycémie induite par l'insuline ;

· la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine etd'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libérationd'in­suline et de glucagon provoquée par l'arginine ;

· la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GHpréférentie­llement à celle de l'insuline et son administration n'est passuivie d'un rebond de sécrétion hormonale (c-à-d. de GH chez lesacromégales).

Chez les patients acromégales, OCTREOTIDE TEVA LP, une forme galénique del'octréotide permettant l'administration répétée toutes les 4 semaines,permet d'obtenir des concentrations sériques thérapeutiques et stablesd'octréotide entraînant une baisse constante de la GH et une normalisation desconcentrations sériques d'IGF-1, chez la majorité des patients. Chez laplupart des patients, l’injection d’octréotide à libération prolongéeréduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que :céphalées, transpiration, paresthésie, fatigue, douleur ostéo-articulaire etsyndrome du canal carpien. Chez les patients acromégales non traitésauparavant ayant un adénome hypophysaire somatotrope, l’injectiond’oc­tréotide à libération prolongée permet une réduction du volumetumoral supérieure à 20 % pour une proportion significative de patients(50 %).

Chez certains patients présentant un adénome hypophysaire somatotrope,l’in­jection d’octréotide à libération prolongée peut entraîner unediminution du volume tumoral (avant l'intervention chirurgicale). Toutefois,l'in­tervention chirurgicale ne doit pas être retardée.

Chez les patients atteints de tumeurs endocrinesgastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, OCTREOTIDE TEVA LP assure uncontrôle continu des symptômes liés à l’affection sous-jacente. Les effetsde l’octréotide dans les différents types de tumeursgastro-entéro-pancréatiques sont les suivants :

L’administration d’octréotide peut entraîner une amélioration dessymptômes, notamment des « flushs » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas,cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonine etde l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction depeptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administrati­ond’octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère quicaractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façonimportante la qualité de vie des patients. Cela s’accompagne d’uneamélioration des troubles électrolytiques associés (notamment del’hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apportshydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certainspatients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale aété ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale,notamment de métastases hépatiques, a pu être observée. L'amélioration­clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique deVIP, qui peut même se normaliser.

L'administration d’octréotide entraîne dans la plupart des cas uneamélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractériseces tumeurs. L’octréotide a souvent un effet sur le diabète léger, mais ceteffet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraînerune diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux.L’octréotide permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise depoids. Bien que l'administration d’octréotide provoque souvent une baisseimmédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralementpas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration dessymptômes se maintienne.

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes desrécepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acidegastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi unsymptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par lesinhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2.OCTREOTIDE TEVA LP peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acidegastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesureoù elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

L'administration d’octréotide entraîne une chute de l'insulineimmu­noréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables,l’oc­tréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémienormale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignesinopérables ou malignes, le contrôle de la glycémie peut être améliorémême en l’absence d’une réduction concomitante et durable des tauxcirculants d'insuline.

Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo (PROMID) a démontré que l’injection d’octréotide à libérationprolongée inhibe la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeursneuroen­docrines avancées de l’intestin moyen. 85 patients ont étérandomisés entre une administration d’injection d’octréotide àlibération prolongée 30 mg toutes les 4 semaines (n = 42) ou de placebo (n =43) pendant 18 mois ou jusqu’à progression de la tumeur ou décès.

Les principaux critères d’inclusion étaient : naïf de traitementmédical, confirmation histologique, tumeur localisée inopérable oumétastatique bien différenciée, tumeurs/carcinomes neuroendocrines­fonctionnels ou non, tumeurs primitives de l’intestin moyen ou d’origineinconnue présumées provenir de l’intestin moyen après exclusion d’uneorigine pancréatique, thoracique ou autre.

Le critère principal d’évaluation était le temps jusqu’à progressionde la tumeur ou décès lié à la tumeur (TTP : Time To Progression).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les patientsrando­misés), 26 et 41 cas de progression de la tumeur ou décès lié à latumeur ont été rapportés dans les groupes injection d’octréotide àlibération prolongée et placebo, respectivement (HR = 0,32 ; IC à 95 %,0,19 à 0,55 ; p = 0,000015).

Dans la population en intention de traiter « conservatrice » (ITTc), danslaquelle, 3 patients ont été censurés à la date de la randomisation, 26 et40 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont étérapportés dans les groupes injection d’octréotide à libération prolongéeet placebo, respectivement (HR = 0,34 ; IC à 95 %, 0,20 à 0,59 ; p =0,000072 ; fig. 1). Le temps médian jusqu’à progression de la tumeur étaitde 14,3 mois (IC à 95 %, 11,0 à 28,8 mois) dans le groupe injectiond’oc­tréotide à libération prolongée et 6,0 mois (IC à 95 %, 3,7 à9,4 mois) dans le groupe placebo.

Dans la population per protocole (PP), dans laquelle des patientsadditi­onnels ont été censurés à la fin du traitement, 19 et 38 cas deprogression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dansles groupes injection d’octréotide à libération prolongée et placebo,respec­tivement (HR = 0,24 ; IC à 95 %, 0,13 à 0,45 ; p = 0,0000036).

Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier du TTP, comparant l’injectiond’oc­tréotide à libération prolongée à un placebo (population ITTconservatrice)

Tableau 3 : Temps jusqu’à progression (TTP) — Résultats selon lapopulation analysée

L’efficacité du traitement est similaire chez les patients atteints detumeurs neuroendocrines fonctionnelles (HR = 0,23 ; IC à 95 %, 0,09 à 0,57)ou non fonctionnelles (HR = 0,25 ; IC à 95 %, 0,10 à 0,59).

Après 6 mois de traitement, une stabilisation de la maladie est observéechez 67 % des patients du groupe injection d’octréotide à libérationprolongée contre 37 % dans le groupe placebo.

Du fait du bénéfice clinique significatif de l’injection d’octréotideà libération prolongée au moment de l’analyse intermédiaire planifiée, lerecrutement dans l’étude a été arrêté.

La tolérance de l’injection d’octréotide à libération prolongée danscette étude était en accord avec son profil de tolérance connu.

Il a été montré qu'une injection intramusculaire d’octréotide àlibération prolongée toutes les 4 semaines permet de réguler les tauxd'hormones thyroïdiennes élevés, de normaliser le taux de TSH et d'améliorerles signes et symptômes cliniques d'hyperthyroïdie chez les patientsprésentant des adénomes thyréotropes. Un effet statistiquement significatifpar rapport aux données initiales a été atteint après 28 jours dutraitement par injection d’octréotide à libération prolongée et lesbénéfices du traitement ont perduré jusqu'à 6 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une injection intramusculaire unique d’octréotide à libérationpro­longée, la concentration sérique en octréotide atteint un pic initialtransitoire dans l’heure qui suit l'administration, suivie par une diminutionpro­gressive jusqu’à parvenir dans les 24 heures à un taux bas, nondétectable d’octréotide. Après ce pic initial le premier jour, laconcentration en octréotide se maintient à des taux infra-thérapeutiques chezla majorité des patients pendant les 7 jours suivants. Par la suite, laconcentration d’octréotide s'élève à nouveau, atteint un plateau vers le14e jour et se maintient relativement constante au cours des 3 à 4 semainessui­vantes. Le niveau du pic au jour 1 est plus bas que les niveaux atteintslors de la phase de plateau et pas plus de 0,5 % de la quantité totale demédicament n’est libéré au cours du jour 1. Aux environs du 42e jour, laconcentration d'octréotide diminue lentement, parallèlement à la dégradationfinale de la matrice de polymère de cette forme galénique.

Chez les acromégales, les concentrations plateau d’équilibre après desdoses uniques de 10 mg, 20 mg et 30 mg d’injection d’octréotide àlibération prolongée s’élèvent respectivement à 358 ng/L, 926 ng/L et1 710 ng/L. À l’état d’équilibre, les concentrations sériquesd'octré­otide obtenues après 3 injections à 4 semaines d’intervalle, sont1,6 à 1,8 fois plus élevées et atteignent 1 557 ng/L et 2 384 ng/Lres­pectivement après des injections répétées de 20 mg et 30 mgd’octréotide à libération prolongée.

Chez les patients porteurs de tumeurs carcinoïdes, les taux sériques moyens(et médians) d’octréotide à l’état d’équilibre après injectionsrépétées de 10 mg, 20 mg et 30 mg d’octréotide à libérationprolongée à 4 semaines d’intervalle augmentent égalementpropor­tionnellement à la dose et atteignent respectivement 1 231 (894) ng/L,2 620 (2 270) ng/L et 3 928 (3 010) ng/L.

Sur une période incluant jusqu'à 28 injections mensuelles d’octréotideà libération prolongée, l’octréotide ne s’est pas accumulé au-delà dece qui était attendu à partir du chevauchement des courbes de libération.

Le profil pharmacocinétique de l’octréotide après injectiond’oc­tréotide à libération prolongée reflète le profil de libération àpartir de la matrice en polymère et sa biodégradation. Une foisl’octréotide libéré dans la circulation systémique, sa distribution sefait selon ses propriétés pharmacocinétiques connues, décrites lors del’administration sous-cutanée. Le volume de distribution de l'octréotide àl'état d'équilibre est de 0,27 L/kg, la clairance corporelle totale est de160 mL/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65 %. Laquantité d'octréotide liée aux hématies est négligeable.

Les données pharmacocinétiques issues des prélèvements sanguins limitésréalisés chez des patients pédiatriques présentant une obésité d'originehypot­halamique, âgés de 7 à 17 ans et traités par injectiond’oc­tréotide à libération prolongée 40 mg une fois par mois, ont montrédes concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'octréotide de1 395 ng/L après la première injection et de 2 973 ng/L à l'étatd'équilibre. Une variabilité interindividuelle importante a étéobservée.

Les concentrations résiduelles d'octréotide à l'état d'équilibren'é­taient pas corrélées avec l'âge et l'IMC, mais étaient modérémentcorrélées avec le poids corporel (52,3–133 kg) et les différences entrehommes et femmes étaient significatives, avec des valeurs plus élevées de17 % environ chez les femmes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aiguë et répétée, de génotoxicité, decancérogénèse et de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études sur la reproduction menées chez l'animal n'ont mis en évidenceaucun effet tératogène, embryo/fœtotoxique ou délétère sur la reproductionaprès administration de l'octréotide aux parents à des doses allant jusqu'à1 mg/kg/jour. Un léger ralentissement de la croissance physiologique a éténoté dans la descendance du rat, mais ce ralentissement était transitoire etimputable à l'inhibition de la GH due à une activité pharmacodynami­queexcessive (voir rubrique 4.6).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez le rat jeune. Lors desétudes de développement pré- et post-natal, un retard de croissance et dematuration a été observé chez les sujets de la génération F1 aprèsadministration d'octréotide à la mère pendant toute la durée de la grossesseet de la période de lactation. Une descente tardive des testicules a étéobservée chez les descendants mâles de la génération F1, mais aucun effetdélétère n’a été observé sur la fertilité des mâles de la générationF1 touchés. Ainsi, les effets mentionnés ci-dessus étaient temporaires etconsidérés comme consécutifs à l'inhibition de la GH.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre (en flacon) :

Poly (DL-lactide-co-glycolide), mannitol (E421)

Solvant (en seringue préremplie) :

Carmellose sodique, mannitol (E421), poloxamère, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Le produit ne doit pas être conservé après reconstitution (il doit êtreutilisé immédiatement).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pascongeler.

OCTREOTIDE TEVA LP peut être conservé à une température ne dépassant pas25 °C le jour de l’injection.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les conditionnements unitaires contiennent un flacon en verre, fermé par unbouchon en caoutchouc (caoutchouc chlorobutyle) scellé par une capsuled’aluminium avec joint d’étanchéité orange, contenant la poudre poursuspension injectable et une seringue préremplie en verre incolore avec unbouchon à l’avant et un autre côté piston (caoutchouc bromobutyle) avec2 mL de solvant, conditionnés ensemble dans une barquette scellée avec unadaptateur pour flacon et une aiguille d'injection sécurisée.

Des conditionnements unitaires et triples sont disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

POUR INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE SEULEMENT

Les instructions ci-dessous doivent être suivies avec attention afin degarantir la bonne reconstitution d’OCTREOTIDE TEVA LP avant son administratio­nintramuscula­ire profonde.

Il y a 3 étapes critiques lors de la reconstitution de la suspensiond’OC­TREOTIDE TEVA LP. Ne pas les respecter peut empêcher la bonneadministration du produit.

· Le kit d'injection doit être à température ambiante. Sortir le kitd'injection du réfrigérateur et le laisser à température ambiante pendantau-moins 30 minutes avant la reconstitution, mais sans dépasser24 heures.

· Après avoir ajouté le solvant dans le flacon, laisser reposer ce dernierpendant 5 minutes pour laisser la poudre s’humidifier totalement.

· Après humidification, secouer modérément le flacon à l’horizontale­pendant 30 secondes minimum jusqu'à la formation d'une suspension homogène.La suspension d’OCTREOTIDE TEVA LP doit être préparée immédiatement avantl'adminis­tration.

OCTREOTIDE TEVA LP doit être administrée exclusivement par un personnel desanté entraîné.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 805 1 8 : Poudre en flacon (verre) et 2 mL de solvant enseringue préremplie (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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