ODRIK 0,5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ODRIK 0,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trandolapril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....0,5 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Post-infarctus du myocarde : prévention secondaire après infarctus dumyocarde, chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche (correspondantà une fraction d'éjection ≤ 35%) avec ou sans signes d'insuffisance­cardiaque, se traduisant par :

o réduction de la mortalité totale,

o réduction de l'évolution vers l'insuffisance sévère ouréfractaire.

Le traitement d'un groupe de 876 patients durant 24 à 50 mois a permisd'éviter le décès de 65 patients (soit 7,4%) (voir étude TRACErubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Le trandolapril, gélules, peut être pris avant, pendant ou après lesrepas, la prise d'aliments ne modifiant pas la biodisponibilité du trandolaprilou de son métabolite actif.

Le trandolapril est administré en une prise quotidienne.

HYPERTENSION ARTERIELLE

En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale(soit en pratique courante) :

La posologie efficace est de 2 mg par jour en une prise unique. En fonctionde la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée, en respectantdes paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à un maximum de 4 mg/24 heures.

Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé afind'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle (voir rubriques4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée pardiurétiques :

· soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire parla suite si nécessaire,

· soit administrer des doses initiales de 0,5 mg de trandolapril et lesajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avantle traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route dutraitement.

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, à fonction rénale normale pourl'âge (voir rubrique 4.4), l'étude de la pharmacocinétique du trandolaprilmontre qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter letraitement à la posologie de 0,5 mg/jour, pour l'ajuster par la suite à laréponse tensionnelle du patient. La créatininémie et la kaliémie serontcontrôlées afin de détecter l'apparition d'une éventuelle insuffisancerénale fonctionnelle (voir rubrique 4.4).

En cas d'insuffisance rénale, la posologie de trandolapril est ajustée audegré de cette insuffisance :

· si la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min, il n'estpas nécessaire de modifier la posologie ;

· si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 ml/min et30 ml/min, la dose initiale est de 0,5 mg/j et la dose maximale ne doit pasexcéder 1 mg/j ;

· si la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la doseinitiale et maximale est de 0,5 mg/j.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique. Les diurétiques à associer dans ce cassont les diurétiques dits de l'anse.

Chez l'hypertendu hémodialysé : le trandolapril est dialysable (voirrubrique 4.4).

En cas d'insuffisance hépatique, une posologie initiale faible doit êtreenvisagée puis adaptée en fonction de la réponse thérapeutique (voirrubriques 4.4 et 5.2).

SUITES D'INFARCTUS DU MYOCARDE

Le traitement sera institué 3 à 7 jours après l'infarctus du myocardedès que les conditions de mise sous traitement seront réunies (stabilitéhémo­dynamique, prise en charge d'une éventuelle ischémie résiduelle).

La dose initiale doit être faible (voir rubrique 4.4) surtout si lespatients présentent une pression artérielle normale ou basse au départ. Letraitement sera initié à la dose de 0,5 mg.

Cette dose sera augmentée le lendemain à 1 mg en prise unique pendant2 jours, puis progressivement jusqu'à un maximum de 4 mg par jour en priseunique. En fonction de la tolérance hémodynamique, par exemple en casd'hypotension symptomatique, cette augmentation posologique peut êtretemporairement suspendue.

La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier, soussurveillance médicale stricte, notamment tensionnelle (voir rubrique 4.4).

En cas d'hypotension, les traitements hypotenseurs administrés conjointement(par exemple : vasodilatateurs y compris les dérivés nitrés, lesdiurétiques…) doivent être réévalués et leur posologie réduite sipossible.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ODRIK chez l‘enfant n’ont pas étéétablies.

Insuffisance cardiaque

Une hypotension symptomatique a été observée après traitement par les IECchez les patients hypertendus ayant également une insuffisance cardiaquecongestive avec ou sans insuffisance rénale. Chez ces patients, le traitementdevra commencer à une dose de 0,5 mg une fois par jour sous surveillancemé­dicale stricte (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· Antécédent d’hypersensibilité au trandolapril, à l'un des excipientsou à un autre inhibiteur de l’enzyme de conversion.

· Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion et/ou angio-oedème héréditaire ouidiopathique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan.ODRIK ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

· L’association d’ODRIK à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension

De rares cas d'hypotension ont été observés chez des patients présentantune hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique peut survenirplus particulièrement chez des patients hypertendus en état de déplétionhydrosodée suite à un traitement diurétique important, un régime hyposodé,une diarrhée, des vomissements ou une hémodialyse. La déplétion hydrosodéedoit être corrigée avant d'administrer un inhibiteur de l'enzyme de conversionet une dose initiale plus faible doit être envisagée. Comme avec toutantihyper­tenseur, une baisse excessive de la pression artérielle peut augmenterle risque d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral chez lespatients présentant une cardiopathie ischémique ou une pathologie vasculairecéré­brale.

Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en positionallongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée parvoie intraveineuse peut être nécessaire.

Sténose aortique ou mitrale / cardiomyopathie hypertrophique

Le trandolapril ne doit pas être utilisé chez les patients avec unesténose aortique ou une obstruction hémodynamique.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure ouégale à 30 ml/min), le traitement est initié par une posologie initialefaible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponsethérape­utique.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lerisque d’hyperkaliémie doit être pris en compte. La pratique médicalenormale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine(voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisancecar­diaque congestive ou une sténose bilatérale des artères rénales ousténose de l'artère sur rein unique ou après transplantation rénale, il y aun risque d'altération de la fonction rénale. Certains patients hypertendussans maladie rénale préexistante apparente peuvent avoir des augmentations del’urée sanguine et de la créatinine sérique lors de l’administrati­onconcomitante de trandolapril et d’un diurétique. Une protéinurie peutapparaître, notamment chez les patients avec une insuffisance rénale ouprenant des doses relativement élevées d’IEC.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hypertension rénovasculaire

Les IEC peuvent être utiles jusqu’à ce qu’un traitement curatif del’hypertension rénovasculaire soit mis en place ou si ce dernier ne peut pasêtre instauré. Le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénaleaugmente chez les patients avec sténose bilatérale des artères rénales ousténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traitée parinhibiteur de l'enzyme de conversion. Les diurétiques peuvent accroitre lerisque. L'altération de la fonction rénale peut survenir même en cas demodification légère de la créatinine sérique et même chez des patients avecune sténose artérielle rénale unilatérale. Chez ces patients, le traitementdoit être initié à l’hôpital sous surveillance médicale étroite avec desposologies faibles, une titration prudente et un suivi de la fonction rénale.Le traitement par diurétique devra être arrêté et la fonction rénale et lepotassium sérique devront être contrôlés lors des premières semaines detraitement.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience concernant l'administration de trandolapril chezdes patients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, letraitement par trandolapril n'est pas recommandé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Le trandolapril étant transformé en métabolite actif dans le foie, cetraitement nécessite des précautions particulières et une surveillanceétroite chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Rarement, des IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique ou une hépatite et qui peut évoluer jusqu'à une nécrosefulminante hépatique et (quelquefois) un décès. Le mécanisme de ce syndromen'est pas compris. Les patients recevant des IEC qui ont développé un ictèreou des élévations importantes des enzymes hépatiques doivent interromprel'IEC et recevoir un suivi médical approprié.

Neutropénie/a­granulocytose

Neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez des patients recevant des IEC. Le risque de neutropénie sembleêtre dépendant du type d’IEC, de la dose et de l’état clinique dupatient. Chez des patients ayant une fonction rénale normale et sans autrefacteur de complication, la neutropénie survient rarement. Le trandolapril serautilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénosevas­culaire, un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ouprocaïnamide, ou une association de ces facteurs de complication,par­ticulièrement si la fonction rénale pré-existante est altérée. Laneutropénie est réversible après l'arrêt de l'IEC. Certains de ces patientsont développé des infections graves qui dans certains cas n'ont pas réponduà un traitement antibiotique intensif. Si le trandolapril est utilisé chez detels patients, un contrôle périodique du nombre de leucocytes est conseilléet les patients doivent être avertis de signaler tout signe d'infection.

Hypersensibili­té/Angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traités par uninhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le trandolapril. Il peutsurvenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, letrandolapril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriéedoit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète dessymptômes avant de laisser partir le malade. Lorsque l'œdème se limite à laface et aux lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement,bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager lessymptômes. Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue,sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise enobservation prolongée car un traitement par antihistaminiques etcorticostéroïdes peut s'avérer être insuffisant.

L'angio-œdème associé à un œdème de la glotte et/ou du larynx peutêtre fatal. Des décès ont été très rarement rapportés à la suited'angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patientsdont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles deprésenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont unantécédent de chirurgie des voies aériennes.

Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled'en­traîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, quipeut comporter une injection d'une solution d'adrénaline sous-cutanée au1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), et/ou toutes mesures visant à désobstruer lesvoies aériennes doivent être mis en œuvre.

Il a été rapporté une incidence plus élevée d'angio-œdème chez lespatients noirs traités par IEC que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IECet devront être surveillés. ODRIK est contre-indiqué chez les patients ayantun antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC (voirrubrique 4.3).

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ;dans certains cas il n'y avait pas d'angio-œdème facial au préalable et letaux de C1-esterase était normal. L'angio-œdème a été diagnostiqué lorsd'examens tels que scanner abdominal, échographie ou au cours d'une chirurgieet les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinaldoit être un diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC seprésentant pour douleur abdominale (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de trandolapril. Letraitement par trandolapril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Réactions anaphylactoïdes et autres réactions possibles

Désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes (parfois fatales) peuvent survenir chez despatients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venind’animal.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL

Des réactions anaphylactoïdes (parfois fatales) ont été observées chezdes patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de bassedensité (LDL).

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69) et traitéssimulta­nément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisationd'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classed'antihy­pertenseur.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parinsuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premiermois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement.

L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut êtreenvisagée.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une interventionchi­rurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique. L'interruption­thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veillede l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à duréed'action longue, comme le trandolapril.

En cas d'hypotension, celle-ci pourra être corrigée par un remplissagevo­lémique.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Enfant

L'efficacité et la tolérance du trandolapril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Allaitement

L'administration de trandolapril est déconseillée chez la femme qui allaite(voir rubrique 4.6).

Associations médicamenteuses

Ce médicament est déconseillé en association avec les diurétiquesépar­gneurs de potassium (sauf spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque), lessels de potassium, le lithium, l'estramustine (voir rubrique 4.5).

Général

La diminution de la pression artérielle lors de l’initiation du traitementpar trandolapril peut être excessive chez certains patients sous traitementdiu­rétique, en particulier si ce traitement a été initié récemment.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule(0,07 mg de sodium par gélule), c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance. Toutefois, certaines substances, comme letriméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de cerisque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sontassociés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

Dans une étude contrôlée versus placebo, en groupe parallèle, chez despatients ayant survécu à un infarctus du myocarde aigu avec une dysfonctionsys­tolique ventriculaire gauche résiduelle (étude TRACE – TRAndolaprilcardiac Evaluation), une hyperkaliémie a été rapportée comme évènementindé­sirable respectivement chez 5% (0,2% liés au traitement) et 3% (sansrelation causale) des sujets dans le groupe trandolapril et le groupe placebo.Quatre-vingt sujets (80%) de cette étude ont reçu des diurétiques (voir aussirubrique 4.4).

+ Aliskiren chez le patient diabétique ou insuffisant rénal (DFG<60 mL/min/1,73 m²)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ AINS chez le patient insuffisant cardiaque

Chez les patients avec une insuffisance cardiaque, la prise d’AINS incluantl’acide acétylsalicylique, sauf si celui-ci est utilisé à doses faiblescomme inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, en association avec des IECdoit être évitée.

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités partrandolapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de trandolapril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du trandolapril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur del'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g parprise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (=500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : Insuffisance rénale aiguë chezle malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaireà une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs,réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller lafonction rénale en début de traitement.

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices dueaux antiinflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralementré­versibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Décrit pour le captopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques sembleexcepti­onnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pourconséquence une réduction des besoins en insuline). Renforcerl'au­tosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses d'IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg enéquivalent énalapril ou lisinopril.

Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV(NYHA) avec fraction d'éjection < 35% et préalablement traitée parl'association inhibiteur de l'enzyme de conversion + diurétique de l'anse :risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Sels d'or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction nitritoïdeà l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à typede flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Alcool

L’alcool augmente le risque d’hypotension.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Allopurinol, procaïnamide, agents immunosuppresseurs ou cytostatiques,cor­ticoïdes

Augmentation du risque de leucopénie en cas d’association à un IEC.

+ Antiacides

Les antiacides peuvent réduire la biodisponibilité des IEC.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs desIEC. Les patients doivent être surveillés.

+ Anesthésiques par inhalation

Majoration de l’effet hypotenseur de certains anesthésiques parinhalation.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été trouvée entre letrandolaprilate et la cimétidine.

Aucune interaction clinique n’a été observée chez les patients ayant uneinsuffisance ventriculaire gauche après infarctus du myocarde lors del’administration concomitante de trandolapril avec des médicamentsthrom­botiques, l’aspirine, les bétabloquants, les antagonistes calciques, lesdérivés nitrés, les anticoagulants ou la digoxine.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes à haut débit et traités simultanément par unIEC. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs de cette classe, cetteassociation doit être évitée lors de la prescription d’IEC chez lespatients dialysés.

Population particulière

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dutrandolapril au cours de l’allaitement, le trandolapril est déconseillé. Ilest préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil desécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez lenouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Compte tenu des propriétés pharmacologiques du trandolapril, aucun effetparticulier n’est attendu. Cependant, chez certaines personnes, lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent modifier l’aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines, notamment en début detraitement, lors d’un changement de traitement pour le trandolapril ou lors dela consommation d’alcool. Par conséquent, il est déconseillé de conduire oud’utiliser des machines dans les premières heures suivant la première priseou après une augmentation de doses.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables présentés dans le tableau ci-dessous ontété rapportés au cours des études cliniques ou au cours de la surveillancepost-commercialisation.

La convention suivante est utilisée pour les fréquences : Très fréquents: ≥1/10, fréquents : ≥1/100 et <1/10, peu fréquents : ≥1/1000 et<1/100, rare : ≥1/10 000 et <1/1000, très rares :<1/10 000. Quand la fréquence n’a pas pu être estimée d’après lesdonnées disponibles, elle est classée comme « Fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles) »

*Effets indésirables de classe des IEC

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes :

Les symptômes d’un surdosage sont une hypotension sévère, un choc, unestupeur, une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisancerénale. Après un surdosage, le patient doit être étroitement surveillé, depréférence dans une unité de soins intensifs. Les électrolytes et lacréatinine sériques devront être mesurés fréquemment. Les mesuresthérape­utiques dépendent de la sévérité des symptômes. Si l’ingestionest récente, les mesures à prendre visent à éliminer le trandolapril (parexemple vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants et desulfate de sodium).

Si une hypotension symptomatique se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et un traitement par une perfusionIV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyend'expansion volémique devra être instauré le plus rapidement possible. Untraitement par l'angiotensine II doit être envisagé. Une bradycardie ou degraves réactions vaso-vagales doivent être traitées avec de l'atropine. Unethérapie par un stimulateur cardiaque doit être envisagée. On ne sait pas sile trandolaprilate peut être éliminé de l'organisme par hémodialyse.

Traitement :

Il n’y a pas d’antidote spécifique à un surdosage en trandolapril.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR DE L’ENZYME DE CONVERSION(IEC) NON ASSOCIE, code ATC : C09AA10.

Mécanisme de l'action pharmacologique

Le trandolapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du trandolapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le trandolapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, letrandolaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Le trandolapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure et se maintient au moins pendant 24 heures, sans modification durythme circadien de la pression artérielle.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 3 semaines à 1 mois de traitement, et se maintient sanséchappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ouapparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre lerisque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Caractéristiques dans le post-infarctus (étude TRACE)

Chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et présentant unedysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 35%), en présence ounon de symptômes d'insuffisance cardiaque, le trandolapril :

· réduit la mortalité totale,

· réduit la mortalité cardio-vasculaire,

· réduit la mortalité par mort subite,

· réduit l'évolution vers l'insuffisance cardiaque sévère ouréfractaire.

Les effets bénéfiques du trandolapril ont été observés quel que soitl'âge, le sexe, la localisation et la gravité de l'infarctus, ainsi qu'en casde traitement associé avec les thrombolytiques, l'aspirine, les β bloquants,les inhibiteurs calciques, les dérivés nitrés, les anticoagulants, lesdiurétiques ou la digoxine.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le trandolapril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente 40 à 60% de la dose administrée etn'est pas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en trandolaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. La biodisponibilité absolue dutrandolaprilate après une dose de trandolapril est d’environ 13 %. Laquantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prised'aliments. Le pic de concentrations plasmatiques du trandolaprilate est atteinten 3 à 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 80%.

Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme deconversion. La majeure partie du trandolaprilate circulant est par ailleursfixée à l'albumine de façon non saturable.

Chez le volontaire sain, le trandolapril disparaît rapidement du plasma avecune demi-vie moyenne de moins d’une heure.

Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre pour le trandolaprilate est atteint en 4 jours en moyennechez l'hypertendu ou chez l'insuffisant cardiaque. La demi-vie effectived'ac­cumulation du trandolaprilate est comprise entre 15 et 23 heures.

Après administration orale de produit marqué chez l'homme, 33% de laradioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.

Environ 9–14% de la dose de trandolapril administrée est excrétée sousforme de trandolaprilate dans les urines. Une quantité négligeable detrandolapril est excrétée sous forme inchangée dans les urines(<0,5%).

La clairance rénale du trandolaprilate varie de 0,15 à 4 litres parheure, en fonction de la dose.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Groupe de patients spécifiques :

Patient âgé : la pharmacocinétique du trandolapril a été étudiée chezles patients âgés (>65 ans) ayant une créatinine plasmatique ≤150 µmol/l. La concentration plasmatique du trandolapril est augmentée chezles patients hypertendus âgés mais la concentration du trandolaprilate etl'inhibition de l'activité de l'enzyme de conversion sont similaires chez lespatients hypertendus âgés et jeunes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale : Chez les patients ayant une clairance de lacréatinine inférieure à 30 ml/min et chez les patients hémodialysés, lesconcentrations plasmatiques de trandolaprilate sont environ 2 fois plusélevées et la clairance rénale est réduite d'environ 85% par rapport auxsujets à fonction rénale normale.

Un ajustement posologique est recommandé chez ces patients (voir rubrique4.2 et 4­.4).

Insuffisance hépatique : Après administration orale chez des patientsprésentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentration­splasmatiques de trandolapril et de trandolaprilate étaient respectivement9 fois et 2 fois plus élevées par rapport aux sujets à fonction hépatiquenormale.

L'inhibition de l'activité de l'enzyme de conversion n'était pas affectée(voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité sur la reproduction ont montré des effets sur ledéveloppement rénal de la descendance avec une augmentation de l’incidencedes dilatations des bassinets du rein ; cela a été observé à des doses de10 mg/kg/jour et plus, chez le rat mais ces changements n’affectent pas ledéveloppement normal de la descendance. Le trandolapril n’est pas mutagène,ni carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, povidone, fumarate de stéaryle sodique.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane,érythrosine, oxyde de fer jaune, laurilsulfate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

84 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

90 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 334 731 3 6 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 337 611 9 6 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 462 2 7 : 84 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 463 9 5 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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