OFLOXACINE SUN 200 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OFLOXACINE SUN 200 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ofloxacine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...200 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

OFLOXACINE SUN 200 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué dans letraitement des infections bactériennes suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).Une attention particulière doit être portée aux informations disponibles surla résistance bactérienne à l’ofloxacine avant d'initier le traitement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

Chez l’adulte

· Pyélonéphrite aigüe et infections compliquées des voies urinaires.

· Prostatite d’origine bactérienne, orchi-épididymite.

· Pathologie inflammatoire pelvienne, en association à d’autresantibi­otiques.

Pour les infections mentionnées ci-dessous, l’ofloxacine doit êtreutilisé uniquement lorsque les antibiotiques habituellement recommandés pourle traitement de ces infections, sont jugés inappropriés) :

· Cystite aigüe non compliquée.

· Urétrite.

· Infections ostéoarticulaires.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

· Sinusite aigue d’origine bactérienne.

· Exacerbation aiguë de broncho-pneumopathie chronique obstructive, ycompris bronchite chronique.

· Pneumonie communautaire.

Situations particulières

Inhalation d’anthrax (charbon) : prophylaxie après exposition ettraitement curatif

Au cours du traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa et àStaphylococcus aureus, l'émergence de mutants résistants a été décrite etpeut justifier l'association d'un autre antibiotique. Une surveillancemi­crobiologique à la recherche d'une telle résistance doit être envisagée enparticulier en cas de suspicion d'échec.

L'emploi d'ofloxacine dans les infections graves, notamment bactériémiquesà Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter, est déconseillé.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Chez le sujet aux fonctions rénales normales

400 mg/jour en deux prises (soit 1 comprimé matin et soir).

· Pour le traitement de la suppuration bronchique, la posologie est de400 mg/jour en une seule prise.

· Cette posologie peut être augmentée jusqu'à 600 mg ou 800 mg/jourchez des malades de poids élevé et/ou en cas d'infections sévères notammentchez l'immunodéprimé ou en cas d'infection d'origine nosocomiale dues àgermes à Gram négatif multirésistants tels que Pseudomonas, Acinetobacter etSerratia. Pour ces derniers germes ainsi que pour Staphylococcus aureus,l'asso­ciation à un autre antibiotique adapté au germe causal estrecommandée.

Pour les prostatites d’origine bactérienne, une durée de traitement pluslongue peut être considérée après un réexamen attentif du patient.

L’ofloxacine par voie orale peut également être utilisé en relais d'untraitement intraveineux initial d’ofloxacine chez les patients ayant montréune amélioration de leur état.

Situations particulières

Maladie du charbon : prophylaxie après exposition et traitement curatif despersonnes symptomatiques pouvant recevoir un traitement per os, soit d'emblée,soit en relais d'un traitement parentéral : 800 mg/jour en deux prises.

La durée de traitement est de 8 semaines lorsque l'exposition au charbonest avérée.

Chez le sujet âgé

L’âge en lui-même n’impose pas une adaptation posologique del’ofloxacine. Cependant, il convient d'adapter la posologie au degré del'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 : Allongement del’intervalle QT).

Chez le sujet insuffisant rénal

Il convient d'adapter la posologie au degré de l'insuffisance rénale enespaçant les doses :

· Insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatininesupé­rieure à 20 ml/min) : une prise de 200 mg toutes les 24 heures.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ouégale à 20 ml/min) : une prise de 200 mg toutes les 48 heures ou une prisede 100 mg toutes les 24 heures.

Il est conseillé de procéder à un contrôle des taux sériques du principeactif chez les insuffisants rénaux et les hémodialysés.

Chez le sujet insuffisant hépatique (par exemple, cirrhose avec ascite)

Il est recommandé de ne pas dépasser la dose maximale journalière de400 mg d’ofloxacine en raison d’une possible diminution del’excrétion.

Population pédiatrique

Dans les cas exceptionnels du traitement des infections sévères (voirrubriques 4.3 et 4.4), le schéma posologique utilisable est le suivant :10 à 15 mg/kg/jour en deux prises quotidiennes, sans dépasser 400 mg/jouren deux prises.

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler avec un grand verre d’eau pendant ou endehors des repas.

Ne pas prendre OFLOXACINE SUN en même temps que des antiacides (voirrubrique 4.5).

Une dose journalière jusqu’à 400 mg d’ofloxacine peut êtreadministrée en 1 prise par jour. Dans ce cas, il est préférabled’ad­ministrer la dose le matin.

Au-delà de 400 mg d’ofloxacine par jour, il est impératif de séparer ladose journalière en 2 prises (à environ 12 heures d’intervalle).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé :

· chez les patients ayant une hypersensibilité à l'ofloxacine, àd’autres quinolones ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1,

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients avec antécédents de tendinopathie liée àl’administration de quinolones,

· chez les enfants ou adolescents en période de croissance* (voirsection 4.4),

· chez les femmes enceintes ou qui allaitent* (voir section 4.6).

*à partir des données observées en expérimentation animale, un risqued’atteinte du cartilage chez des êtres en croissance ne peut pas êtrecomplètemen­t exclu.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de l’ofloxacine doit être évitée chez les patients ayantprésenté des effets indésirables graves lors de l’utilisation antérieurede médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voir rubrique4.8). Le traitement de ces patients par l’ofloxacine devra être instauréuniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et après évaluationappro­fondie du rapport bénéfice/risque (voir également rubrique 4.3).

Risques de résistance

La prévalence des résistances acquises peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale ; un diagnosticmicro­biologique avec isolement du pathogène et preuve de sa sensibilité doitêtre recherché, surtout pour le traitement d’infections sévères ou en casd’insuffisance de réponse au traitement.

Infections dues aux streptocoques et au pneumocoque

Compte tenu du niveau de sensibilité des streptocoques et du pneumocoque àl'ofloxacine, l’ofloxacine n’est pas le traitement de première intentiondes infections dues aux streptocoques et au pneumocoque.

Infections à Escherichia coli

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (agent pathogène leplus fréquemment responsable des infections du tractus urinaire) varie au seinde l’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération laprévalence locale de la résistance de Escherichia coli auxfluoroquino­lones.

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdentsouvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont l'ofloxacine. Enconséquence l’ofloxacine est déconseillée dans le traitement des infectionsà SARM connues ou suspectées à moins que les résultats bactériologiqu­esn’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à l'ofloxacine (et que lesantibiotiques habituellement recommandés dans le traitement des infections àSARM soient jugés inappropriés).

Infections ostéoarticulaires

Pour les infections ostéoarticualires, il faut considérer la nécessitéd’un traitement en association avec d’autres antibiotiques

Infections à Neisseria gonorrhoeae

En raison de la résistance accrue à Neisseria gonorrhoeae, l’ofloxacinene doit pas être utilisée en traitement empirique en cas de suspiciond’in­fection gonococcique (infection uréthrale gonococcique, maladieinflam­matoire pelvienne et orchi-épididymite), sans que le pathogène n’aitété identifié et confirmé comme sensible à l’ofloxacine.

Si aucune amélioration clinique n’est obtenue après 3 jours detraitement, il faut reconsidérer le choix du traitement.

Maladie inflammatoire pelvienne

Pour les maladies inflammatoires pelviennes, l’ofloxacine ne doit êtreenvisagée qu’en association avec une couverture anaérobie.

L’ofloxacine ne doit pas être utilisée chez l’enfant et l’adolescentjusqu'à la fin de la période de croissance en raison d'une toxicitéarticu­laire: arthropathies sévères touchant électivement les grossesarticu­lations (voir rubrique 4.3). Toutefois, exceptionnellement, aprèsdocumentation microbiologique et après en avoir examiné le rapportbénéfice-risque, la prescription d'ofloxacine peut être envisagée chezl'enfant à partir de l’âge de 6 ans (cette barrière d’âge est due à laforme pharmaceutique, considérant que toute prise de comprimé estdéconseillée chez l'enfant âgé de moins de 6 ans car elle peut entraînerune fausse route) et chez l’adolescent, pour le traitement exceptionnel decertaines infections sévères en échec de traitement conventionnel pourlesquelles les résultats des examens bactériologiques peuvent justifierl'uti­lisation d'ofloxacine.

Réactions bulleuses graves

Des cas de réactions cutanées bulleuses graves telles que syndrome deStevens-Johnson ou syndrome de Lyell ont été rapportées avec l'ofloxacine(voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la nécessité decontacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si desréactions surviennent au niveau de la peau et/ou des muqueuses.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité et d’allergie ont été rapportéesavec les fluoroquinolones après la première administration. Des réactionsanap­hylactiques et anaphylactoïdes peuvent mettre en jeu le pronostic vitalmême dès la première prise. Dans ces cas, l’ofloxacine doit êtreinterrompue et un traitement adapté (par exemple traitement du choc) doit êtremis en place.

Diarrhée associée à des infections à Clostridium difficile

Une diarrhée, particulièrement si elle est sévère, persistante et/ouhémorragique, survenant pendant ou jusqu’à 10 semaines après un traitementpar ofloxacine, peut être le signe d'une colite associée à Clostridiumdif­ficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d'une forme légèrejusqu’à la mise en jeu du pronostic vital du patient ; la forme la plussévère étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic chez les patientsqui développent une diarrhée grave pendant ou après un traitement parofloxacine. Si une DACD est suspectée ou confirmée, l’ofloxacine doit êtreimmédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré sansretard Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués chezles patients qui développent une diarrhée sévère.

Patients prédisposés aux convulsions

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et déclencher descrises convulsives. L'ofloxacine est contre-indiquée chez les patients ayantdes antécédents d'épilepsie (voir rubrique 4.3). Comme avec d’autresquinolones, l’ofloxacine doit être utilisée avec grande prudence chez lespatients prédisposés aux crises convulsives.

Ces patients peuvent présenter des lésions pré-existantes du systèmenerveux central, et recevoir un traitement concomitant par le fenbufène, desanti-inflammatoires non stéroïdiens comparables ou des médicaments abaissantle seuil épileptogène comme la théophylline (voir rubrique 4.5).

En cas de crises convulsives, le traitement par ofloxacine doit êtreinterrompu.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellemen­tirréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par l’ofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Tendinites et ruptures des tendons

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendonest augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solideset ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par l’ofloxacine doit être interrompu et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Lescorticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

Le risque de survenue d'une arthropathie est à surveiller, plusparticulière­ment chez l'enfant.

Concernant plus spécifiquement l'enfant, si des douleurs articulairesap­paraissent au cours du traitement par l'ofloxacine, celui-ci doit êtreinterrompu et l'articulation concernée mise au repos; un avis spécialisé serarequis.

Patients insuffisants rénaux

Du fait de l'excrétion essentiellement rénale de l'ofloxacine, la posologiedoit être adaptée chez les sujets présentant une altération de la fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

Patients avec antécédents de troubles psychotiques

Des réactions psychotiques incluant des idées suicidaires et tentatives desuicides ont été rapportées chez des patients prenant des fluoroquinolo­nesdont l’ofloxacine, parfois seulement après une prise unique (voir rubrique4.8). Dans les situations où un patient développe ces réactions, letraitement par ofloxacine doit être arrêté immédiatement dès les premierssignes ou symptômes de ces réactions et il faut recommander aux patients decontacter leur médecin prescripteur pour avis. Un autre traitementanti­bactérien sans fluoroquinolone doit être envisagé et des mesuresappropriées doivent être instituées.

L’ofloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayantou ayant eu des troubles psychiatriques.

Patients insuffisants hépatiques / avec des altérations graves du foie

L’ofloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique car le traitement peutprovoquer des lésions du foie. Des cas d’hépatites fulminantes pouvantconduire à une insuffisance hépatique (y compris à issue fatale) ont étérapportés avec l’ofloxacine. Les patients doivent être avisés d’arrêterle traitement et de contacter leur médecin si des signes et des symptômes demaladie hépatique apparaissent tels qu’une anorexie, un ictère, unecoloration foncée des urines, un prurit ou un abdomen douloureux à lapalpation (voir rubrique 4.8).

Patients traités par antivitamine K

Compte tenu de l’augmentation éventuelle des résultats de tests decoagulation (Temps de Quick/INR) et/ou des saignements chez des patientstraités par fluoroquinolone dont l’ofloxacine, en association avec destraitements antivitamine K (par exemple la warfarine), les tests de coagulationdoivent être contrôlés lorsque ces médicaments sont administrés de façonconcomitante à l’ofloxacine (voir rubrique 4.5).

Myasthénie

Les fluoroquinolones, dont l'ofloxacine, ont une activité de blocageneuromus­culaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patientsprésentant une myasthénie. Au cours du suivi post-commercialisation, deseffets indésirables graves, incluant des décès et le recours à uneassistance respiratoire, ont été associés à la prise de fluoroquinolo­neschez des patients souffrant de myasthénie. L’ofloxacine est déconseilléechez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie.

Prévention de la photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec l'ofloxacine(voir rubrique 4.8). Les patients doivent éviter de s'exposer inutilement àune lumière solaire forte ou à des rayons ultraviolets artificiels (lampes àbronzer, solarium), durant le traitement et dans les 48 heures suivant l'arrêtdu traitement, pour éviter la photosensibili­sation.

Infections secondaires

Comme avec d’autres antibiotiques, l’utilisation d’ofloxacine, enparticulier pendant une période prolongée, peut favoriser la croissance desouches non sensibles. Une évaluation répétée de l’état du patient estessentielle. Si une infection secondaire se développe pendant le traitement,des mesures appropriées doivent être prises.

Une émergence de résistance ou une sélection de souches résistantes estpossible en particulier lors de traitements au long cours et/ou d'infectionsno­socomiales, notamment parmi les staphylocoques et les Pseudomonas.

Allongement de l’intervalle QT

La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, ycompris l’ofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risquesconnus pour allonger l’intervalle QT tels que :

· Un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple,l’hypo­kaliémie, l’hypomagnésémie),

· Un syndrome du QT long congénital,

· Des manifestations cardiaques (telles qu’une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde ou une bradycardie),

· Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont l’ofloxacine,dans ces populations (voir rubrique 4.2, rubrique 4.5, rubrique 4.8 etrubrique 4.9).

Anévrisme, dissection aortique et régurgitation/in­compétence des valvescardiaques

Les études épidémiologiques font état d’un risque accru d’anévrismeet de dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi quede régurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise defluoroquinolones. Des cas d’anévrisme et de dissection aortiques, parfoiscompliqués par une rupture (y compris fatale), et derégurgitati­on/incompéten­ce de l’une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.8).

· Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utiliséesqu'après une évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risquesencourus, et qu’après avoir envisagé d’autres options thérapeutiques encas d’antécédents familiaux confirmés d’anévrisme ou de valvulopathie­cardiaque congénitale , ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissectionaortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e),ou en présence d’autres facteurs de risque ou conditions prédisposant : àla fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à larégurgitati­on/l’incompéten­ce des valves cardiaques (par ex. troubles dutissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome vasculaired'Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertensionar­térielle, polyarthrite rhumatoïde) ou encore

· à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes[maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren)ou encore

· à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par ex.endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre recommandé aux patients de contacter immédiatement un serviced’urgences médicales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un oedème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Dysglycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois hypoglycémie et hyperglycémie ont été rapportés, survenant plusfréquemment chez les personnes âgées, généralement chez des patientsdiabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (parexemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ontété rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite dela glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Le traitement par l’ofloxacine doit être interrompu immédiatement si unpatient signale des troubles de la glycémie et un autre traitementanti­bactérien sans fluoroquinolone doit être envisagé.

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par l’ofloxacine doiventêtre invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement sides symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure,des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent(voir rubrique 4.8).

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

Les patients ayant un déficit enzymatique en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase latent ou diagnostiqué, peuvent être prédisposés à desréactions d’hémolyse s’ils sont traités par quinolones.

Par conséquent, si l'ofloxacine doit être utilisée il convient desurveiller la survenue potentielle d'une hémolyse.

Les patients atteints de troubles héréditaires rares

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Interférence avec les tests de laboratoire

La recherche d'opiacés ou de porphyrines dans les urines peut donner desrésultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer laprésence d’opiacés ou de porphyrines par des méthodes de détection plusspécifiques.

L’activité de l’ofloxacine sur Mycobacterium tuberculosis peut être denature à négative et la recherche de BK en particulier au cours detuberculoses pulmonaire ou ostéoarticulaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Antiacides, sucralfate, cations métalliques

Des antiacides contenant l’aluminium (dont le sucralfate) et les hydroxydesde magnésium, le phosphate d’aluminium, le zinc, le fer, sont responsables dela réduction de l’absorption des comprimés d’ofloxacine.

L’ofloxacine doit être administrée dans un délai approximativement de2 heures des antiacides.

Théophylline, fenbufène ou anti-inflammatoires non stéroïdienscom­parables

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été retrouvée entrel’ofloxacine et la théophylline au cours d’une étude clinique. Cependantune diminution prononcée du seuil épileptogène peut survenir lorsque lesquinolones sont administrées simultanément à la théophylline, desanti-inflammatoires non stéroïdiens ou à d’autres médicaments abaissant leseuil épileptogène.

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

Comme avec d’autres fluoroquinolones, l’ofloxacine doit être utiliséeavec prudence chez des patients recevant des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voirrubrique 4.4).

Antivitamine K

Une augmentation des tests de la coagulation (PT / INR) et / ou dessaignements pouvant être sévères, ont été rapportés chez les patientstraités par ofloxacine en association avec les AVK (par exemple warfarine).

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par la fluoroquinolone et aprèsson arrêt (voir rubrique 4.4).

Glibenclamide

L’ofloxacine peut provoquer une légère augmentation des concentration­ssériques de glibenclamide si celui-ci est administré de façon concomitante.Il est par conséquent recommandé que les patients traités simultanément parl’ofloxacine fassent l’objet d’une surveillance particulièremen­tétroite.

Probénécide, cimétidine, furosémide ou méthotrexate

Le probénécide diminue la clairance totale de l'ofloxacine de 24%, etaugmente l'aire sous la courbe de 16%. Le mécanisme proposé est unecompétition ou une inhibition du transport actif au niveau de l'excrétiontu­bulaire rénale. Il faut être prudent lorsque l'ofloxacine estco-administrée avec des médicaments qui affectent la sécrétion tubulairerénale comme le probénécide, la cimétidine, le furosémide et leméthotrexate, en particulier en cas de traitement à forte dose.

Strontium

Diminution de l’absorption digestive du strontium.

Prendre le strontium à distance des fluoroquinolones (plus de 2 heures, sipossible).

Associations à prendre en compte

Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse(ex­ceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant unecorticothérapie prolongée.

Mycophénolate mofétil

Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ untiers, avec risque potentiel de baisse d’efficacité.

Problème particulier du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sur la base de données limitées chez l’Homme, l’utilisation desfluoroquinolones au cours du premier trimestre de la grossesse n’a pas étéassociée à une augmentation des risques de malformations majeures oud’autres effets indésirables sur l’issue de la grossesse. Les études chezl’animal ont montré des lésions du cartilage articulaire chez les animauximmatures, mais pas d’effet tératogène. Par conséquent, l’ofloxacine nedoit pas être utilisée au cours de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Des atteintes articulaires ont été décrites chez des enfants traités pardes quinolones, mais à ce jour, aucun cas d'arthropathie secondaire à uneexposition in utero n'est rapporté.

L’ofloxacine est excrétée dans le lait maternel en petites quantités.A cause du risque d’arthropathie et d’autres toxicités graves chezl’enfant allaité, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitementavec l’ofloxacine (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des réactions (par exemple sensations vertigineuses/ver­tiges, somnolence,troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer età réagir, et par conséquent constituent un risque dans les situations où cescapacités sont d’une importance particulière (par exemple conduire unvéhicule ou utiliser une machine).

4.8. Effets indésirables

L’information ci-dessous est basée sur les données provenant des essaiscliniques et sur la longue expérience acquise après la mise sur lemarché.

voir rubrique 4.4.

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

1 De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

Chez l'enfant: arthropathies (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'analyse du recueil des cas de surdosage chez l'homme montre que le plussouvent il s'agit de patients âgés et que la cause de surdosage est dans 1/3des cas, l'absence d'adaptation de la dose à la fonction rénale.

Les signes les plus fréquents observés suite à un surdosage d’ofloxacinesont des symptômes du système nerveux central, tels qu’une confusion, dessensations vertigineuses, des troubles de la conscience et des crisesconvulsives, des allongements de l'intervalle QT ainsi que des réactionsgastro-intestinales telles que des nausées et des érosions de la muqueusegastrique.

Des effets sur le SNC, incluant état confusionnel, convulsions,ha­llucinations, et tremblements ont été rapportés depuis la commercialisationdu médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être misen place.

Des antiacides peuvent être utilisés pour protéger la muqueusegastrique.

Il est utile de connaître la fonction rénale (créatininémie) pour jugerdes possibilités d'élimination du produit. Il est recommandé d'éviter unsurmenage musculo-tendineux pendant les jours suivants et de reprendre ensuiteprogres­sivement l'activité physique habituelle. Une fraction de l'ofloxacinepeut être éliminée du corps par hémodialyse. La dialyse péritonéale et ladialyse péritonéale continue ambulatoire ne sont pas efficaces pour éliminerl'oflo­xacine. Il n’existe pas d’antidote spécifique n. Un suiviélectrocar­diographique (ECG) doit être effectué en raison de lapossibilité d’allongement de l’intervalle QT.

Une surveillance clinique neurologique doit être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : fluoroquinolone, code ATC : J01MA01.

L'ofloxacine est un antibiotique de synthèse appartenant à la famille desquinolones, du groupe des fluoroquinolones.

Son activité est fortement bactéricide par inhibition de l'ADN-gyrasebactérienne empêchant la synthèse de l'ADN chromosomique bactérien.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sontprésentées ci-dessous.

Les fluoroquinolones ont une activité bactéricide concentration-dépendanteavec un effet post-antibiotique modéré. Pour cette classe d’antibiotiques,le rapport entre l’aire sous la courbe (AUC), et la concentration minimaleinhibitrice (CMI) ou le rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax)et la CMI est prédictif du succès clinique.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la localisationgé­ographique et de la période pour certaines espèces. Il est utile dedisposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtoutpour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

La résistance à l’ofloxacine s’acquiert par étapes successives parmutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADNgyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels quedes mécanismes membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et desmécanismes d’efflux peuvent également affecter la sensibilité àl’ofloxacine.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité àl’ofloxacine :

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez le sujet aux fonctions rénales normales

Après administration orale d'ofloxacine chez le sujet à jeun, l'absorptionest importante et rapide, le pic sérique apparaissant au bout d'une heure enmoyenne.

La concentration sérique maximale, après une prise unique de 200 mg estcomprise entre 2,5 et 3 µg/ml en moyenne.

La demi‑vie sérique d'élimination est de 6 à 7 heures. Cetteélimination est linéaire. Le volume de distribution apparent est de120 litres. Après administrations répétées, la concentration sérique n'estpas notablement augmentée (facteur multiplicatif de l'ordre de 1,5).Lesconcen­trations d’ofloxacine dans l’urine et au site de l’infectionurinaire dépassent de 5 à 100 fois celles mesurées dans le sérum. Le tauxde liaison aux protéines plasmatiques est faible, environ 10 %. Le volumeapparent de distribution est élevé: environ 1,5 l/kg.

L'ofloxacine présente une forte affinité tissulaire, les taux dans lestissus étant supérieurs aux concentrations sériques notamment au niveau duparenchyme pulmonaire, des glandes salivaires, de la muqueuse oropharyngée, dela peau, du muscle, de l'os, de la prostate, des ganglions, des tissus de lasphère gynécologique, ainsi que dans la salive et le mucus bronchique.

La biotransformation est très faible (moins de 5 % de métabolitesre­trouvés dans les urines).

Elimination

L'excrétion est essentiellement rénale (80 % de la dose administrée sontretrouvés dans les urines sous forme inchangée).

Chez le sujet âgé

Après une prise unique de 200 mg ou 400 mg, la demi-vie est allongée sansmodification importante de la concentration sérique maximale.

Chez le sujet insuffisant rénal

La demi-vie est allongée et les clairances totale et rénale sont diminuéesen fonction du degré de l'atteinte rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, amidon de maïs,carboxymét­hylamidon sodique (type A), hydroxypropyl­cellulose, stéarate demagnésium, polysorbate 80, silice colloïdale anhydre, talc.

Pelliculage : OPADRY OY-S-58910 blanc (hypromellose (E464), dioxyde detitane (E171), macrogol 400, talc).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11/15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 746 9 0 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 376 746 9 0 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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