OLANZAPINE ALTER 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OLANZAPINE ALTER 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olanzapine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.5,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine adémontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique aulong cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères.

L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez lespatients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitementpar l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mgpar jour.

Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule priseen monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La doseinitiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités parl’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention desrécidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode(maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doitêtre poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique del’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peutêtre adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mgpar jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initialerecommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriéeet ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heuresminimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, laprise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient dediminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine.

Populations particulières

Personnes âgées

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée defaçon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour cespatients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh declasse A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avecprécaution.

Fumeurs

La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pasd’adaptation chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme del’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une surveillance cliniqueest recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peutêtre envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexeféminin, sujet âgé, non-fumeur) peut justifier une réduction de la doseinitiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faiteavec précaution chez ces patients.

(Voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgésde moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données surla sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalieslipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées avec une ampleur plusélevée dans les études à court terme chez les patients adolescentscom­parativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8,5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. Patients présentant un risque connu deglaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patientpeut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doiventêtre étroitement surveillés pendant cette période.

L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démenceaccompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement estdéconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité etd’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlésversus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patientsâgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troublespsycho­tiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dansle groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dansle groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L’incidence plusélevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dosemoyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cettepopulation de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, unesédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire(telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisationcon­comitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à uneaugmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de cesfacteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans legroupe olanzapine (comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidentsvas­culaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains àissue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois foisplus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportésdans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe depatients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous lespatients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événementvasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âgesupérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont étéidentifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirablesvas­culaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité del’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.

L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteintsde psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Aucours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienneet des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plusfréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’étaitpas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques.Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étudeavec la posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien (agonistedopa­minergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au mêmedosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine étaitde 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à unmaximum de 15 mg/jour.

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellemen­tmortel associé aux traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés commeSyndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sousolanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigiditémusculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabiliténeuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle,tachy­cardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouterdes signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) etinsuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou dessymptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y comprisl’olanzapine doivent être arrêtés.

Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète,associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pourcertains cas, ont été rapportés de manière peu fréquente (voir rubrique4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être unfacteur prédisposant a été rapportée. Une surveillance clinique appropriéeest souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur lesantipsycho­tiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement parolanzapine, 12 semaines après l’instauration du traitement puis tous lesans. Les patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluantOLANZAPINE ALTER, doivent être surveillés afin de détecter les signes etsymptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie etfaiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs derisque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement poursurveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit êtresurveillé régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et12 semaines après l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les3 mois.

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités parl’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8).Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façonappropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant destroubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvantfavoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique despatients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant OLANZAPINEALTER, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandationsen vigueur sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement,12 se­maines après l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les5 ans.

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro,l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours desessais cliniques par voie orale. Cependant, l’expérience clinique del’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée,la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patientsprésentant des symptômes d’hypertrophie prostatique, d’iléus paralytiqueou de tout autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALATet ASAT) ont été fréquemment observées, notamment en début de traitement.La prudence s’impose chez les patients présentant une élévation des ALATet/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômesévocateurs d’une atteinte hépatique, chez les patients atteints d’uneinsuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par desmédicaments potentiellement hépatotoxiques et un suivi doit être instauré.Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteinteshépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement parolanzapine doit être arrêté.

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou deneutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevantdes médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayantdes antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité­médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'ellesoit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou unechimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou desyndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemmentrap­portées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et duvalproate (voir rubrique 4.8).

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété,nausées ou vomissements ont été rarement rapportés (≥ 0,01 %, <0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquementsig­nificatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chezles patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté demanière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités parolanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant auxévènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lorsde la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalleQTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndromede QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophiecar­diaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manièrepeu fréquente avec l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %). Il n’a pas étéétabli de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et letraitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentantsouvent des facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risquepotentiel d’atteintes thrombo- emboliques veineuses (telle l’immobilisati­onprolongée) doit être identifié et des mesures préventives misesen œuvre.

Compte tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système NerveuxCentral, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicamentsà action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste dela dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistesdirects et indirects de la dopamine.

L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ontdes antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditionssus­ceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. Des cas de convulsions ont étérapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine.Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsionssoit des facteurs de risque de convulsions.

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, lasurvenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plusfaible dans le groupe olanzapine. Cependant, le risque de survenue dedyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la réductionposo­logique voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés dèsl'apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuventproviso­irement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujetsâgés lors des essais cliniques. Il est recommandé de mesurer périodiquementla pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subited’origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avecl’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque demort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avecl’olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients neprenant pas d’antipsychotiques.

Dans cette étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risqueavec des antipsychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Desétudes réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montrédivers événements indésirables, incluant prise de poids, modification desparamètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voirrubriques 4.8 et 5.1).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits quistimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier lesparamètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et lacarbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentration­splasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de laclairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que lesconséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique estrecommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut êtreenvisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2,inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamineentraîne une augmentation moyenne de la Cmax de l’olanzapine de 54 % chezles femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.

L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivementde 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doitêtre envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autreinhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de laposologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par uninhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voieorale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou aprèsl'adminis­tration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides(aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effetsignificatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistesdopa­minergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interactionpar­ticulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études invivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifssuivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques(re­présentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), lathéophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitantede l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessitéd’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitementpar l’olanzapine.

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcoolou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveuxcentral.

L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicamentsan­tiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et dedémence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manièreconcomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femmeenceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informerleur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitementpar l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée,l’olan­zapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si lesbénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactionsindé­sirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troublede l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine aété retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nésà l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de ladose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel estdonc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informationspré­cliniques mentionnées à la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et devertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors del’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % despatients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids,éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de laglycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie,au­gmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme,le­ucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotensionor­thostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoiresa­symptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie,fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée,gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie augmentée, créatinephospho­kinase sanguine augmentée et œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a étéétablie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens delaboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au seinde chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Une prise de poids cliniquement significative a été observée danstoutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Aprèsun traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentationde poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a ététrès fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poidsinitial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieureou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a ététrès fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’uneutilisation prolongée (au moins 48 semaines).

2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestéroltotal, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez lespatients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation destaux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début dutraitement (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥6,2 mmol/l) a été très fréquente.

4 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation destaux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥5,56 – < 7 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/l) a été trèsfréquente.

5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation destaux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement(≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) aété très fréquente.

6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et desdystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celledu groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patientstraités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troublesparkin­soniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités parl’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information­précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux desurvenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapineen­traîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidau­xtardifs.

7 Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété,nausées et vomissements ont été rapportés lors de l’arrêt brutal dutraitement par olanzapine.

8 Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, uneprolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observéechez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux deprolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients,les augmentations étaient généralement légères et sont restéesinférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

9 Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essaiscliniques intégrant l’olanzapine.

10 Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la basede données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

11 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanéedont la fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrantolan­zapine.

12 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanéedont la fréquence est estimée à la limite de l’intervalle de confiance à95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirablescli­niquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérolto­tal/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez lespatients adultes qui ont suivi 9–12 mois de traitement, le tauxd’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 moisenviron.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, letraitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure dedécès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport auplacebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été desévénements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Despneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie,un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ontété fréquemment observés.

Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsonienssou­ffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), uneaggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont ététrès fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec leplacebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisodemaniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante devalproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteurcontributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés devalproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouchesèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors del'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles del'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'associationde l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ouégale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendantla phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au longcours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention desrécidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentationde poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a étérapportée chez 39,9 % des patients.

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgésde moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescentsaux adultes n’ait été réalisée, les données issues des étudesréalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essaischez l’adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec unefréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquementobservés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez lespatients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %)surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patientsadultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et laproportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poidscliniquement significative ont été plus importantes lors d’une expositionprolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition decourte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

13Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial(kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieureou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) etune augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poidsinitial a été fréquente (2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (aumoins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poidssupérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poidssupérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poidssupérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

14Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et desmodifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite audébut du traitement (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥1,467 mmol/l).

15Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeurnormale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestéroltotal à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 –< 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été trèsfréquentes.

16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patientsadoles­cents.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence> 10 %) sont : tachycardie, agitation/agres­sivité, dysarthrie, symptômesextra­pyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de lasédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire,convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisanceres­piratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques(moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Desévolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une doseaussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également étérapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 gd’olanzapi­ne orale.

Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pasrecommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'unsurdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbonactivé). L’administration concomitante de charbon activé réduit labiodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doiventêtre mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement del’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Nepas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomiméti­quecar la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraverl’hypo­tension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour décelerd’éven­tuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoringdoivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psycholeptiques, diazépines, oxazépines,thi­azépines et oxépines, code ATC : N05A H03.

L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque etthymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre derécepteurs.

Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pourcertains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteursséro­toninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6 ; dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5; muscariniques cholinergiques M1-M5 ; α1 adrénergiques et histaminiques H1.Des études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme dessystèmes 5-HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil deliaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro quel'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteursséro­toninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et uneplus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT2, par rapport aux modèlesD2. Il a été démontré par des études électrophysio­logiques quel'olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neuronesdopami­nergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet observé surle système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité.

L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peutindiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à cellesresponsables d'induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenued'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agentsantipsycho­tiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test„d'anxiolyse“.

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez levolontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine aentraîné une occupation des récepteurs 5-HT2A supérieure à celle desrécepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigrap­hied’émission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis enévidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patientsrépondant à l’olanzapine que chez les patients répondant à d’autresantip­sychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chezdes patients répondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur troisréalisées versus produits de référence utilisant l’olanzapine par voieorale chez 2 900 patients schizophrènes présentant à la fois unesymptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à uneamélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plusimportante que celles observées sous placebo ou sous-produits deréférence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ouapparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensités variables(score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6),une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement étaitl’évolution de la symptomatologie dépressive avant – après traitement amis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001)dans le groupe de traitement olanzapine orale (- 6,0) que dans le groupe detraitement halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre detroubles bipolaires, l'olanzapine orale a montré une efficacité supérieure àcelle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômesmaniaques sur 3 semaines. L'olanzapine orale a également montré desrésultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportionde patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou levalproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapineorale (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celleobservée chez les patients traités par le lithium ou le valproate enmonothérapie.

Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans letrouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluantl’effi­cacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menéechez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après untraitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupeolanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critèreprincipal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour lescritères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidivedépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine parrapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 moisde l’olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez despatients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque, après untraitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée.L’olanzapine s’est montrée statistiquement non-inférieure au lithium surle taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine 30,0 %,lithium 38,3 % ; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant unépisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associantl’olan­zapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupeassociant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) neprésentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport augroupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans ledélai de survenue d’une récidive syndromique.

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme dans laschizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires detype I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine aété utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ontpris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes.L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, detriglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’ya pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur lasécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur lasécurité d’emploi à long terme sont principalement limitées à desdonnées non-contrôlées en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, lesconcentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence d’aliments.La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administrati­onintraveineu­se n’a pas été déterminée.

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques estd’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et àl’α1-glycoprotéine a­cide.

L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation.Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pasla barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologiquein vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les étudesanimales.

L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère,l’olanzapine.

Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminalede l’olanzapine chez les sujets sains varie selon l’âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune,la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée(51,8 ver­sus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs18,2 l­/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé estcomparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patientsschi­zophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par journ’ont pas été associées à un profil d’effets indésirablespar­ticulier.

Chez la femme, par rapport à l'homme, la demi-vie d'élimination moyenne estlégèrement prolongée (36,7 vs 32,3 h) et la clairance est réduite(18,9 vs 27,3 l/h).

Cependant, l'olanzapine (5 – 20 mg) a montré un profil de sécuritécomparable chez la femme (n = 467) et chez l'homme (n = 869).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de lacréatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vied’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs25,0 l­/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études dubilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapinemarquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines,princi­palement sous forme de métabolites.

Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, lademi-vie d'élimination moyenne est prolongée (39,3 h) et la clairance(18,0 l/h) est réduite de la même façon que chez les sujets sains(respecti­vement 48,8 h et 14,1 l/h).

Chez les non-fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vied’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance estréduite (18.6 vs 27.7 l/heure).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujetsâgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chezles non-fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe oudu tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible parrapport à la variabilité globale interindividuelle.

L’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et lademi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globaleinterin­dividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’amontré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre lestrois populations.

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinéti­quesde l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans desétudes cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine étaitapproxima­tivement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différencesdé­mographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poidscorporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez lesadolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de lamoyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sontcaractéris­tiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma,tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prisede poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris)et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allantjusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont étéles suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de lafréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe,des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné uneprostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris, etjusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été unedépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubleshémato­logiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépressiondu SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Leseffets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la ratecomprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus, desmodifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glandemammaire.

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, ycompris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulantschez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chezle rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis enévidence. Une neutropénie réversible, une thrombopénie périphérique ou uneanémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j(l’­exposition totale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plusélevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chienscytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ouprolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu uneffet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ontété affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chezl'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les ratsayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme).Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard dudéveloppement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité despetits ont été observés.

L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lorsd’une série complète de tests standards, tels que tests de mutationbacté­rienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

D'après les résultats des études chez la souris et le rat, il a étéconclu que l'olanzapine n'est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium,car­boxymethylami­don sodique type A.

Pelliculage : macrogol 6000, Sepifilm LP-761 blanc[hydro­xypropylmethyl­cellulose, cellulose microcristalline, acide stéarique,dioxyde de titane (E171)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 ou 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES ALTER

3, AVENUE DE LA BALTIQUE

ZA DE COURTABOEUF

91140 VILLEBON-SUR-YVETTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 747–2 ou 34009 391 747 2 3 : 28 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (polyamide/Alu­minium/PVC).

· 391 748–9 ou 34009 391 748 9 1 : 56 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (polyamide/Alu­minium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

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